JP2003535050A - 肥大を伴う心筋疾患の治療における徐脈剤の使用及び新規医薬組成物 - Google Patents
肥大を伴う心筋疾患の治療における徐脈剤の使用及び新規医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、Ca++チャネルブロッカー、ベータ受容体ブロッカー又はifチャネルブロッカー等の徐脈性物質、好ましくはifチャネルブロッカーの新規の使用に関する。前記物質は、肥大を伴う心筋疾患の退行を誘導するために、特に人や家庭で飼われている動物における突発性肥大性心筋症（HCM）を治療するために、必要により心臓作用性物質と組み合わせて使用してもよい。
Description
【０００１】
高心拍数は徐脈性物質、特にジルチアゼム及びベラパミル等のCa++チャネルブ
ロッカー又はアテノロール、ビソプロロール、カルベジロール（carvedolol）、
メトプロロール又はプロプラノロール（propanolol）等のベータ受容体ブロッカ
ー及びザテブラジン[1-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズア
ゼピン-2-オン-3-イル)-3-[N-メチル-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)
-プロパン]（EP-B-0 065 229参照）、3-[(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エ
チル)-ピペリジン-3-イル)-メチル]-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H
-3-ベンズアゼピン-2-オン（EP-B-0 224 794参照）及びその鏡像異性体、シロブ
ラジン（cilobradine）[(+)-3-[(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ピ
ペリジン-3-(S)-イル)-メチル]-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-
ベンズアゼピン-2-オン)又はアリニジン[2-(N-アリル-2,6-ジクロロアニリノ)-2
-イミダゾリジン]、米国特許第3,708,485号も参照]等のifチャネルブロッカーで
治療してもよいが、ザテブラジンは心不全の治療における有利な活性を有するこ
とも知られている（EP-B-0 471 388参照）。
ロッカー又はアテノロール、ビソプロロール、カルベジロール（carvedolol）、
メトプロロール又はプロプラノロール（propanolol）等のベータ受容体ブロッカ
ー及びザテブラジン[1-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンズア
ゼピン-2-オン-3-イル)-3-[N-メチル-N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)
-プロパン]（EP-B-0 065 229参照）、3-[(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エ
チル)-ピペリジン-3-イル)-メチル]-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H
-3-ベンズアゼピン-2-オン（EP-B-0 224 794参照）及びその鏡像異性体、シロブ
ラジン（cilobradine）[(+)-3-[(N-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル)-ピ
ペリジン-3-(S)-イル)-メチル]-(7,8-ジメトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-
ベンズアゼピン-2-オン)又はアリニジン[2-(N-アリル-2,6-ジクロロアニリノ)-2
-イミダゾリジン]、米国特許第3,708,485号も参照]等のifチャネルブロッカーで
治療してもよいが、ザテブラジンは心不全の治療における有利な活性を有するこ
とも知られている（EP-B-0 471 388参照）。
【０００２】
さらに、徐脈性物質、特に上記化合物（ザテブラジン、シロブラジン又はアリ
ニジン等のifチャネルブロッカー、特にシロブラジンが好ましい）は、肥大を伴
う心筋疾患の症状において、特に心筋閉塞後の心筋の残りの肥大、虚血性心筋症
、弁欠陥における心筋の肥大及び毒性又は医原性の影響下での心筋炎等の突発性
肥大性心筋症（HCM）の治療のために薬効を有し得ることが知られている。 驚いたことに、徐脈性物質（ザテブラジン、シロブラジン又はアリニジン等の
ifチャネルブロッカー、特にシロブラジンが好ましい）は、肥大性心筋症の臨床
症状で薬効を有するだけでなく、これらの重度の心臓疾患の退行さえも誘導する
ことがわかった。
ニジン等のifチャネルブロッカー、特にシロブラジンが好ましい）は、肥大を伴
う心筋疾患の症状において、特に心筋閉塞後の心筋の残りの肥大、虚血性心筋症
、弁欠陥における心筋の肥大及び毒性又は医原性の影響下での心筋炎等の突発性
肥大性心筋症（HCM）の治療のために薬効を有し得ることが知られている。 驚いたことに、徐脈性物質（ザテブラジン、シロブラジン又はアリニジン等の
ifチャネルブロッカー、特にシロブラジンが好ましい）は、肥大性心筋症の臨床
症状で薬効を有するだけでなく、これらの重度の心臓疾患の退行さえも誘導する
ことがわかった。
【０００３】
従って、本発明は、肥大を伴う心筋疾患の退行を誘導する徐脈性物質、特に上
記化合物（ザテブラジン、シロブラジン又はアリニジン等のifチャネルブロッカ
ー、特にシロブラジンが好ましい）の新しい使用、特に人及び家庭で飼われてい
るペットの突発性肥大性心筋症（HCM）の治療のための使用に関する。 本発明の効果を得るために、個々の徐脈性物質について高心拍数の治療のため
の文献で知られる服用量を使用することが好適である。例えば、一回の服用量は
、シロブラジンについては、経口で0.1〜0.5mg/kgであり、好ましくは0.2〜0.4m
g/kgであり、一日1〜3回服用し、 ザテブラジンについては、0.2〜1mg/kgであり、一日2回服用し、 アリニジンについては、0.2〜5mg/kgであり、一日2回服用する。
記化合物（ザテブラジン、シロブラジン又はアリニジン等のifチャネルブロッカ
ー、特にシロブラジンが好ましい）の新しい使用、特に人及び家庭で飼われてい
るペットの突発性肥大性心筋症（HCM）の治療のための使用に関する。 本発明の効果を得るために、個々の徐脈性物質について高心拍数の治療のため
の文献で知られる服用量を使用することが好適である。例えば、一回の服用量は
、シロブラジンについては、経口で0.1〜0.5mg/kgであり、好ましくは0.2〜0.4m
g/kgであり、一日1〜3回服用し、 ザテブラジンについては、0.2〜1mg/kgであり、一日2回服用し、 アリニジンについては、0.2〜5mg/kgであり、一日2回服用する。
【０００４】
本発明の徐脈性物質の新しい使用は、ifチャネルブロッカー、一例としてシロ
ブラジンによって、以下の方法を用いて研究された。 重篤な肥大性心筋症（心拍数が約200回／分）や、心筋虚血の徴候としてST亢
進を有する心電図、血漿及び超音波映像において増加するクレアチニンキナーゼ
活性、心室の容積及び駆出率の減少による心室壁の過度の圧縮を有するネコは、
ifチャネルブロッカー、シロブラジン（経口で0.3mg/kg、1日2回）による治療後
の臨床症状において明らかな改善を示した（痛みの除去、正常な心電図、正常な
生理学的活性パターンへの復帰）。
ブラジンによって、以下の方法を用いて研究された。 重篤な肥大性心筋症（心拍数が約200回／分）や、心筋虚血の徴候としてST亢
進を有する心電図、血漿及び超音波映像において増加するクレアチニンキナーゼ
活性、心室の容積及び駆出率の減少による心室壁の過度の圧縮を有するネコは、
ifチャネルブロッカー、シロブラジン（経口で0.3mg/kg、1日2回）による治療後
の臨床症状において明らかな改善を示した（痛みの除去、正常な心電図、正常な
生理学的活性パターンへの復帰）。
【０００５】
驚いたことに、治療の1年後及び約2年後の追跡調査は、心筋肥大の退行を示す
と同時に症状の改善が維持された。 ネコにおける肥大性心筋症は、人の相当する疾患のモデルとして役に立つ（Ki
ttlesonら、Circulation 91, 3172-3180 (1999)）。 このように、ifチャネルブロッカー、シロブラジンによる治療は、症状の改善
だけでなく、疾患の退行をももたらす。 また、本発明は、少なくとも1つの徐脈性物質、特に上記化合物の1つ、好まし
くはifチャネルブロッカーと、少なくとも1つの心臓作用性物質、例えば メチルジゴキシン又はジギトキシン等のカルジオグリコシド（cardioglycoside
）、 ニトログリセリン等の血管拡張薬、 カプトプリル又はエナラプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害薬、 ロサルタン又はテルミサルタン（telmisartan）等のアンギオテンシン-II拮抗薬
（また、それらを徐脈性物質と組み合わせて心拍数の上昇が抑えられる場合には
、肥大を伴う心筋疾患を治療するのに、特に突発性肥大性心筋症（HCM）の治療
に好適である）を含む薬剤の組み合わせに関する。
と同時に症状の改善が維持された。 ネコにおける肥大性心筋症は、人の相当する疾患のモデルとして役に立つ（Ki
ttlesonら、Circulation 91, 3172-3180 (1999)）。 このように、ifチャネルブロッカー、シロブラジンによる治療は、症状の改善
だけでなく、疾患の退行をももたらす。 また、本発明は、少なくとも1つの徐脈性物質、特に上記化合物の1つ、好まし
くはifチャネルブロッカーと、少なくとも1つの心臓作用性物質、例えば メチルジゴキシン又はジギトキシン等のカルジオグリコシド（cardioglycoside
）、 ニトログリセリン等の血管拡張薬、 カプトプリル又はエナラプリル等のアンギオテンシン変換酵素阻害薬、 ロサルタン又はテルミサルタン（telmisartan）等のアンギオテンシン-II拮抗薬
（また、それらを徐脈性物質と組み合わせて心拍数の上昇が抑えられる場合には
、肥大を伴う心筋疾患を治療するのに、特に突発性肥大性心筋症（HCM）の治療
に好適である）を含む薬剤の組み合わせに関する。
【０００６】
本発明の効果を達成するために、高心拍数の治療のために個々の徐脈性物質に
ついて文献から分かる服用量及び使用される心臓作用性化合物について文献から
分かる服用量を使用することは都合がよい。 この目的の為に、徐脈性物質は、それら自身で、又はその他の心臓作用性化合
物と組み合わせて、1つ以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばトウ
モロコシのデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノ
ール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は
固い脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と共に製剤化して、単
純錠剤又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のよ
うな通常のガレヌス（Galenic）製剤を生成する。
ついて文献から分かる服用量及び使用される心臓作用性化合物について文献から
分かる服用量を使用することは都合がよい。 この目的の為に、徐脈性物質は、それら自身で、又はその他の心臓作用性化合
物と組み合わせて、1つ以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えばトウ
モロコシのデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノ
ール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は
固い脂肪のような脂肪質の物質又はそれらの好適な混合物と共に製剤化して、単
純錠剤又は被覆錠剤、カプセル、散剤、懸濁液、溶液、スプレー剤又は坐剤のよ
うな通常のガレヌス（Galenic）製剤を生成する。
【０００７】
例えば、このようなシロブラジン及び心臓作用性化合物からなる組み合わせは
、通常、経口で0.1〜0.5mg/kg、好ましくは0.2〜0.4mg/kgのシロブラジンを含み
、 さらに、0.01〜1mgのメチルジゴキシンを一日1〜2回、 0.01〜1mgのジゴキシンを一日1回、 0.1〜2mgのニトログリセリンを一日2〜3回、 10〜100mgのカプトプリルを一日1〜2回、 2〜20mgのエナラプリルを一日1回、 10〜200mgのロサルタンを一日2回、又は 20〜80mgのテルミサルタンを一日1回服用する。 さらに、混合薬中のifチャネルブロッカーのパートナーは、独立した生物学的
システムで作用し、ifチャネルブロッカーは、上記混合薬のパートナーと関係し
て生じるかもしれない心拍数の反動的な増加を阻害するので、これらは相乗作用
活性を有する。
、通常、経口で0.1〜0.5mg/kg、好ましくは0.2〜0.4mg/kgのシロブラジンを含み
、 さらに、0.01〜1mgのメチルジゴキシンを一日1〜2回、 0.01〜1mgのジゴキシンを一日1回、 0.1〜2mgのニトログリセリンを一日2〜3回、 10〜100mgのカプトプリルを一日1〜2回、 2〜20mgのエナラプリルを一日1回、 10〜200mgのロサルタンを一日2回、又は 20〜80mgのテルミサルタンを一日1回服用する。 さらに、混合薬中のifチャネルブロッカーのパートナーは、独立した生物学的
システムで作用し、ifチャネルブロッカーは、上記混合薬のパートナーと関係し
て生じるかもしれない心拍数の反動的な増加を阻害するので、これらは相乗作用
活性を有する。
【０００８】
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明を制限するものでは
ない。実施例１ 1.25mgのシロブラジンを含むカプセル 組成： １カプセルは以下を含む。 ラクトース一水和物 82.75mg トウモロコシのデンプン 55.3mg調製方法 活性物質、ラクトース一水和物とトウモロコシのデンプンを混合し、サイズ４
のカプセルに詰めた。
ない。実施例１ 1.25mgのシロブラジンを含むカプセル 組成： １カプセルは以下を含む。 ラクトース一水和物 82.75mg トウモロコシのデンプン 55.3mg調製方法 活性物質、ラクトース一水和物とトウモロコシのデンプンを混合し、サイズ４
のカプセルに詰めた。
【０００９】実施例２ 10mgのシロブラジンを含むカプセル
組成：
1カプセルは以下を含む。
ラクトース一水和物 77.6mg
トウモロコシのデンプン 51.7mg調製方法
活性物質、ラクトース一水和物とトウモロコシのデンプンを混合し、サイズ４
のカプセルに詰めた。
のカプセルに詰めた。
【００１０】実施例３ 7.5mgのシロブラジンを含む錠剤
組成：
1錠剤は以下を含む。
活性物質 7.5mg
トウモロコシのデンプン 59.5mg
ラクトース 48.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
120.0mg調製方法
活性物質、トウモロコシのデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを
混合し、水で湿らせた。湿った混合物を1.5mmメッシュのふるいに通して45℃で
乾燥させた。乾燥させた顆粒を1.0mmメッシュのふるいに通してステアリン酸マ
グネシウムと混合した。でき上がった混合物を、分割用刻み目を与える直径7mm
のパンチを有する錠剤プレスで圧縮して錠剤を形成した。 錠剤の質量：120mg
混合し、水で湿らせた。湿った混合物を1.5mmメッシュのふるいに通して45℃で
乾燥させた。乾燥させた顆粒を1.0mmメッシュのふるいに通してステアリン酸マ
グネシウムと混合した。でき上がった混合物を、分割用刻み目を与える直径7mm
のパンチを有する錠剤プレスで圧縮して錠剤を形成した。 錠剤の質量：120mg
【００１１】実施例４ 5mgのシロブラジンを含む被覆錠剤
1錠剤コアは以下を含む。
活性物質 5.0mg
トウモロコシのデンプン 41.5mg
ラクトース 30.0mg
ポリビニルピロリドン 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80.0mg調製方法
活性物質、トウモロコシのデンプン、ラクトース及びポリビニルピロリドンを
十分に混合して、水で湿らせた。湿った塊を1.0mmメッシュのふるいに通して、4
5℃で乾燥させ、次いでその顆粒を同じふるいに通した。ステアリン酸マグネシ
ウムと混合した後、6mmの直径の凸状錠剤コアを錠剤成形装置で圧縮した。こう
して作成された錠剤コアを、公知の方法で、砂糖及びタルクから本質的になる被
覆物で被覆した。でき上がった被覆錠剤をワックスで磨いた。 被覆錠剤の質量：130mg
十分に混合して、水で湿らせた。湿った塊を1.0mmメッシュのふるいに通して、4
5℃で乾燥させ、次いでその顆粒を同じふるいに通した。ステアリン酸マグネシ
ウムと混合した後、6mmの直径の凸状錠剤コアを錠剤成形装置で圧縮した。こう
して作成された錠剤コアを、公知の方法で、砂糖及びタルクから本質的になる被
覆物で被覆した。でき上がった被覆錠剤をワックスで磨いた。 被覆錠剤の質量：130mg
【００１２】実施例５ 5mgのシロブラジンを含むアンプル
1アンプルは以下を含む。
活性物質 5.0mg
ソルビトール 50.0mg
注射用蒸留水 ad 2.0mg調製方法
好適な混合容器で、活性物質を注射用蒸留水に溶解し、得られた溶液をソルビ
トールで等張性にした。 ダイヤフラムフィルターを通して濾過した後、その溶液をN2下で、浄化及び殺
菌したアンプルに移し、水蒸気流で20分間加圧滅菌した。
トールで等張性にした。 ダイヤフラムフィルターを通して濾過した後、その溶液をN2下で、浄化及び殺
菌したアンプルに移し、水蒸気流で20分間加圧滅菌した。
【００１３】実施例６ 10mgのシロブラジンを含む坐剤
1坐剤は以下を含む。
活性物質 0.010g
固い脂肪（例えばWitepsol H 19及びW 45） 1.690g
1.700g調製方法
固い脂肪を融解した。38℃で、粉砕した活性物質をその融解生成物に均一に分
散した。これを35℃に冷却して、わずかに冷やした坐剤の型に注いだ。
散した。これを35℃に冷却して、わずかに冷やした坐剤の型に注いだ。
【００１４】実施例７ 10mgのシロブラジンを含む点滴剤
100mlの溶液は以下を含む。
活性物質 0.2g
ヒドロキシエチルセルロース 0.15g
酒石酸 0.1g
ソルビトール溶液、70％の乾燥物質 30.0g
グリセロール 10.0g
安息香酸 0.15g
蒸留水 ad 100ml調製方法
蒸留水を70℃に加熱した。ヒドロキシエチルセルロース、安息香酸及び酒石酸
を攪拌しながらその中に溶解した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、グリセロ
ール及びソルビトール溶液を攪拌しながら加えた。周囲温度で、活性物質を加え
て、得られた混合物を攪拌し、活性物質を完全に溶解した。次いで、攪拌しなが
ら脱気して、シロップ剤から空気を取り除いた。
を攪拌しながらその中に溶解した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、グリセロ
ール及びソルビトール溶液を攪拌しながら加えた。周囲温度で、活性物質を加え
て、得られた混合物を攪拌し、活性物質を完全に溶解した。次いで、攪拌しなが
ら脱気して、シロップ剤から空気を取り除いた。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06
43/00 １２１ 43/00 １２１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 グート ブリアン
ドイツ連邦共和国 88447 ヴァルトハウ
ゼン キルシェンスタイゲ 12
(72)発明者 ザイドラー ランドルフ
ドイツ連邦共和国 88441 ミッテルビベ
ラッハ ブーシャウエル シュトラーセ
５／１
Ｆターム(参考） 4C084 AA16 MA02 MA17 MA31 MA35
MA37 MA52 MA66 NA05 ZA362
ZC752
4C086 AA01 BC32 BC38 GA07 MA01
MA02 MA04 MA17 MA31 MA35
MA37 MA52 MA66 NA05 ZA36
ZC75
Claims (8)
- 【請求項１】 徐脈性物質を含み、必要により心臓作用性化合物を含んでい
てもよい、肥大を伴う心筋疾患の治療のための医薬組成物。 - 【請求項２】 Ca++チャネルブロッカー、ベータ受容体ブロッカー又はifチ
ャネルブロッカーを徐脈性物質として使用する請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 ifチャネルブロッカーを徐脈性物質として使用する請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ザテブラジン、シロブラジン又はアリニジンをifチャネルブ
ロッカーとして使用する請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 シロブラジンをifチャネルブロッカーとして使用する請求項
３記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 さらに心臓作用性化合物としてカルジオグリコシド、血管拡
張剤、ACE阻害剤又はアンジオテンシン-IIアンタゴニストを含む請求項１〜５の
いずれか一項記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 肥大を伴う心筋疾患の治療のための請求項１〜６のいずれか
一項記載で定義される活性物質の使用。 - 【請求項８】 肥大を伴う心筋疾患の治療に適している医薬組成物を調製す
るための請求項１〜６のいずれか一項で定義される活性物質の使用。
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