CN101190890A - 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5－[(2R)－[2－[2－[2－(2，2，2－三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]－2－甲氧基苯磺酰胺，含该化合物的组合物及其制备方法，该化合物具有强的肾上腺α1－受体拮抗作用，并对尿道平滑肌有高效选择性。

Description

5-[(2R)-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺

技术领域

本发明涉及5-[(2R)-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，其药学上可以接受的盐及其制备方法和含有该化合物的药物组合物以及其用于制备抗前列腺肥大药物的的用途。

背景技术

前列腺肥大是中老年人的常见病，其主要临床症状为排尿困难，目前多用肾上腺α₁受体拮抗剂来缓解其症状，如哌唑嗪(美国专利US3511836)、特拉唑嗪(美国专利US4026894)、多沙唑嗪(美国专利US4188390)、阿夫唑嗪(美国专利US4315007)、坦洛新(美国专利US4703063)等，这些药物通过选择性地抑制肾上腺α₁受体，抑制尿道平滑肌的收缩，使尿液能顺利排出，但这些药物具有体位性低血压等副作用，病人须小心应用。

因此，为了治疗排尿困难，需要发现选择性抑制尿道平滑肌收缩，对血管收缩作用较弱的化合物。本发明化合物对抑制尿道平滑肌收缩有较高的选择性，可用于治疗排尿困难，而体位性低血压又较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的肾上腺α₁受体拮抗剂化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备本发明式(I)新化合物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有治疗有效剂量的式(I)化合物的药物组合物。

本发明的目的还在于提供本发明式(I)化合物及含有该化合物的药物组合物在制备抗前列腺肥大药物中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明涉及以下技术方案：

根据本发明所记载的内容，本发明特别涉及式(I)所代表的化合物药学上可接受的盐。

本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，其包括：

将式II化合物与式III化合物反应，得到本发明所述的化合物。

本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的上述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

本发明化合物可以用于制备抗前列腺肥大药物。

由此可见，本发明涉及式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及具有极好抗前列腺肥大特性的含有这些化合物的药物组合物。

已知某些α₁受体拮抗剂对尿道平滑肌收缩具有很好的抑制作用，用于治疗前列腺肥大。本发明人发现某一特定的化合物式I具有比已有药物更强的药理作用和更好的选择性，由此完成了本发明。

式(I)化合物可以由式II与式III化合物反应制得。

典型的是，本发明的药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。

本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。

本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明的组合物能用于治疗前列腺肥大。

本发明的化合物或者药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用化合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求。通常对体重约75公斤患者，所给药的日剂量为0.5μg/kg体重至40μg/kg体重，优选2μg/kg体重至10μg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验的给药方案。

由本发明制备的式(I)表示的化合物对尿道平滑肌收缩具有很强的抑制作用和很好的选择性

具体实施方式

下例实施例将更详细说明本发明，并非理解为是对本发明的限制。

实施例1

制备5-[(2R)-[2-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺(式I化合物)及其盐酸盐

将(R)-(-)-5(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(按欧洲专利Ep 257787方法制备)(24.4g，0.1mol)、2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基-2-溴乙基醚(按美国专利US 5,387,603方法制备)(15g，0.05mol)、异丙醇300ml，回流16小时，冷至30℃，过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯300ml、水100ml，振荡，分取乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯100ml提取，合并，水100ml洗，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得式I化合物16g，收率69％。

将上述化合物16g溶于150ml无水乙醇中，滴加HCl-乙醇至pH2，搅拌0.5小时，过滤，乙醇洗，烘干得白色固体(式I化合物盐酸盐)16g，收率93％。

¹HNMR(d₆-DMSO)δ1.17(3H，d)，2.73(1H，d.d)，3.31(1H，d.d)，3.44(2H，m)，3.52(1H，m)，3.90(3H，s)，4.37(2H，t)，4.72(2H，q)，7.00～7.19(5H，m)，7.46(1H，d.d)，7.64(1H，d)，9.35(2H，br.s)

实施例2

                     化合物1片剂的制备

化合物1              0.1g

淀粉                          100g

淀粉浆(8％)                   适量

硬脂酸镁                      0.4g

将实施例1得到的化合物1、淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软件，用14目尼龙筛制粒，70-80℃干燥，加硬脂酸镁，经10-12目铁丝筛整粒，混匀，用12mm冲模压片。

实施例3

                      化合物1颗粒剂的制备

化合物1               0.1g

可溶淀粉              80g

糖粉                  20g

香精                  适量

将化合物1溶于水，加入淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用14-16目筛制粒，60℃以下干燥，包装。

实施例4

                      化合物1胶囊剂的制备

化合物1               0.1g

微晶纤维素            40g

乳糖                  60g

羟甲基淀粉钠          4g

淀粉浆                适量

硬脂酸镁              1g

微粉硅胶              1g

化合物1，微晶纤维素，乳糖，羟甲基淀粉钠分别过筛，并混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。

实施例5

                      化合物1口服液的制备

化合物1                  0.1g

糖精                     0.5g

香精                     0.1g

注射用水                 1000ml

将化合物1、糖精、香精分别溶于注射用水后，混和，稀释至1000ml，分装，即得。

实施例6

                         化合物1粉针剂的制备

化合物1                  0.1g

右旋糖酐                 40g

将化合物1加适量注射用水溶解，右旋糖酐40g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，轧盖，即可。

试验例1

式I化合物对不同离体平滑肌标本α₁一受体的拮抗作用及拮抗的选择性。

实验方法：取禁食24小时大鼠，击头致昏，迅速剪开腹腔，分别取出尿道，主动脉和输精管，用仪器分别记录收缩曲线，加入不同浓度和体积的去甲肾上腺素，作去甲肾上腺素累积曲线，立即冲洗至恢复到基线水平，加入不同浓度的受试药物，5～8分钟后再重复加入去甲肾上腺素，得到不同拮抗剂浓度下去甲肾上腺素平均收缩反应曲线，计算得到不同受试样品浓度下去甲肾上腺素对尿道、主动脉、输精管收缩的pD₂，用受试样品浓度与pD₂进行回归求得样品对去甲肾上腺素引起收缩反应的拮抗作用的pA₂值。

试验结果：化合物I盐酸盐和盐酸坦洛新对去甲肾上腺素引起的不同组织平滑肌标本收缩抑制作用的pA₂值见表1。根据pA₂值计算得到样品对去甲肾上腺素引起尿道与主动脉、尿道与输精管平滑肌收缩抑制作用的强度比见表2。

表1  化合物I盐酸盐和盐酸坦洛新抑制去甲肾上腺素引起的不同组织平滑肌标本收缩强度的pA₂值

表2  化合物I盐酸盐和盐酸坦洛新抑制去甲肾上腺素引起的不同组织平滑肌标本收缩强度的比较

Claims (6)

1.式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，包括将式II化合物与式III化合物反应。

3.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

4.根据权利要求1所述的化合物用于制备抗前列腺肥大药物中的用途。

5.根据权利要求3所述的药物组合物用于制备抗前列腺肥大药物中的用途。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于采用的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊、口服液或。