ES2266216T3 - Uso de sustancias bradicardicas en el tratamiento de enfermedades del miocardio acompañadas de hipertrofia y nuevas combinaciones de medicamentos. - Google Patents
Uso de sustancias bradicardicas en el tratamiento de enfermedades del miocardio acompañadas de hipertrofia y nuevas combinaciones de medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de zatebradina, cilobradina o alinidina y, eventualmente, de un compuesto cardioactivo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia.
Description
Uso de sustancias bradicárdicas en el
tratamiento de enfermedades del miocardio acompañadas de hipertrofia
y nuevas combinaciones de medicamentos.
Para el tratamiento de una elevada frecuencia
cardíaca se pueden utilizar sustancia bradicárdicas, en particular
bloqueantes de los canales de Ca^{++}, tales como diltiazem y
verapamilo o bloqueantes de los receptores beta, tales como
atenolol, bisoprolol, carvedolol, metoprolol o propanolol y
bloqueantes de los canales de i_{f}, tales como zatebradina
[1-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)propano]
(véase el documento EP-B-0 065
229),
3-[(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidín-3-il)-metil]-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona
(véase el documento EP-B-0 224 794)
y su enantiómero cilobradina
[(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidín-3-(S)-il)-metil]-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona]
o alinidina
[2-(N-alil-2,6-dicloro-anilino)-2-imidazolidina),
véase también la patente de EE.U. nº 3.708.485], siendo también
conocido de la zatebradina, que tiene un efecto favorable en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca (véase el documento
EP-B-0 471 388).
También se sabe que las sustancias
bradicárdicas, en particular los compuestos antes citados,
prefiriéndose los bloqueantes de los canales de i_{f}, tales como
zatebradina, cilobradina o alinidina, pero en particular
cilobradina, pueden influir de manera positiva en la sintomatología
de las enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia,
en particular para el tratamiento de cardiomiopatías hipertróficas
idiopáticas (HCM), tales como hipertrofia del miocardio residual
después de infarto de miocardio, cardiomiopatías isquémicas,
hipertrofia del miocardio en enfermedades de las válvulas cardíacas
y miocarditis en causas tóxicas o yatrogénicas.
Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente,
que zatebradina, cilobradina o alínidina, pero se prefiere en
particular cilobradina, no solamente influyen de manera favorable en
una cardiomiopatía hipertrófica, sino que inducen incluso una
regresión de estas graves enfermedades cardíacas.
Por ello, el objeto de la presente invención es
el nuevo uso de zatebradina, cilobradina o alinidina, pero en
particular cilobradina, para la inducción de la regresión de
enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia, en
particular para el tratamiento de cardiomiopatías hipertróficas
idiopáticas (HCM) en el ser humano y en los animales
domésticos.
Para conseguir el efecto según la invención, se
utiliza convenientemente la dosificación conocida para el
tratamiento de la elevada frecuencia cardíaca de las diferentes
sustancias bradicárdicas. Por ejemplo la dosis sencilla de
cilobradina es de 0,1 a 0,5 mg/kg por vía oral, preferiblemente 0,2
a 0,4 mg/kg,
1 a 3 veces diariamente,
de zatebradina es de 0,2 a 1 mg/kg 2 veces
diariamente, y
de alinidina es de 0,5 a 5 mg/kg 2 veces
diariamente.
El nuevo uso según la invención de las
sustancias bradicárdicas se ensayó como sigue, tomando como ejemplo
el bloqueante de los canales de i_{f} cilobradina:
Un gato con cardiomiopatía hipertrófica grave
(frecuencia cardíaca, aproximadamente 220 latidos/minuto), ECG con
acentuaciones ST como signo de isquemia miocárdica, elevada
actividad de creatinina-quinasa en el plasma y en
la imagen de diagnóstico con ultrasonidos, engrosamiento masivo de
la pared ventricular con reducción del volumen ventricular y de la
fracción de expulsión, mostraba, después del tratamiento con el
bloqueante de los canales de i_{f} cilobradina (2 veces
diariamente 0,3 mg/kg por vía oral) una clara mejoría de la
sintomatología clínica (disminución del dolor, normalización de ECG,
recuperación del cuadro de actividad normal fisiológico).
En investigaciones posteriores después de un año
y después de aproximadamente 2 años de duración del tratamiento, se
observó sorprendentemente, una regresión de la hipertrofia del
miocardio con una mejora conservada de la sintomatología.
La cardiomiopatía hipertrófica del gato sirve
como modelo para la correspondiente enfermedad del ser humano
(Kittleson et al., Circulation 91,
3172-3180 (1999)).
El tratamiento con el bloqueante de canales de
i_{f} cilobradina conduce, por consiguiente, además de una mejora
de la sintomatología, a una regresión de la enfermedad.
Otro objeto de la presente invención son
combinaciones de medicamentos que contienen al menos una sustancia
bradicárdica, en particular un compuesto de los anteriormente
citados, prefiriéndose un bloqueante de canales de i_{f}, y al
menos una sustancia cardioefectora, tal como
un glucósido cardíaco, p. ej. metildigoxina o
digitoxina,
un vasodilatador, p. ej. nitroglicerina,
un inhibidor de ACE, p. ej. captopril o
enalapril,
un antagonista de
angiotensina-II, p. ej. losartán o telmisartán,
los cuales son también apropiados para el
tratamiento de enfermedades de miocardio relacionadas con la
hipertrofia, en particular para el tratamiento de cardiomiopatías
hipertróficas idiopáticas (HCM), pudiéndose impedir una elevación
de la frecuencia cardíaca mediante una combinación con una sustancia
bradicárdica.
Para conseguir el efecto de la invención se
utilizan convenientemente las dosificaciones conocidas en la
bibliografía para el tratamiento de la elevada frecuencia cardíaca
de las diferentes sustancias bradicárdicas, así como las
dosificaciones conocidas en la bibliografía del compuesto
cardioactivo utilizado.
Para ello, las sustancias bradicárdicas o bien
solas o bien en combinación con otros compuestos cardioactivos con
uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes normales, p. ej. con
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina,
estearato magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido
tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbitol,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias grasas, tales como grasa dura o
sus mezclas apropiadas, se incorporan en preparaciones galénicas
usuales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos,
suspensiones, soluciones, pulverizaciones o supositorios.
De esta manera, por ejemplo la combinación
formada por cilobradina y un compuesto cardioefector contiene,
convenientemente de 0,1 a 0,5 mg/kg, preferiblemente 0,2 a 0,4 mg/kg
de cilobradina por vía oral
más 0,01 a 1 mg de metildigoxina, 1 a 2 veces
diariamente,
0,01 a 1 mg de digoxina, 1 vez diariamente,
0,1 a 2 mg de nitroglicerina, 2 a 3 veces
diariamente,
10 a 100 mg de captopril, 1 a 2 veces
diariamente,
2 a 20 mg de enalapril, 1 vez diariamente,
10 a 200 mg de losartán, 2 veces diariamente,
o
20 a 80 mg de telmisartán, 1 vez
diariamente.
Puesto que los participantes en la combinación
para el bloqueante de canales de i_{f} atacan dirige además a
sistemas biológicos independientes y los bloqueantes de canales de
i_{f} inhiben elevaciones de frecuencia cardíaca reflejas, las
cuales pueden aparecer en relación con los anteriores participantes
en la combinación, éstos muestran una manera sinérgica de
acción.
Los siguientes ejemplos deben ilustrar más
detalladamente la invención, sin limitar ésta:
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
| 1 cápsula contiene: | ||
| lactosa monohidrato | 82,75 mg | |
| almidón de maíz | 55,3 mg |
Se mezclan el principio activo, la lactosa
monohidrato y el almidón de maíz y se envasan en cápsulas de tamaño
4.
Composición:
| 1 cápsula contiene: | ||
| lactosa monohidrato | 77,6 mg | |
| almidón de maíz | 51,7 mg |
Se mezclan el principio activo, la lactosa
monohidrato y el almidón de maíz y se envasan en cápsulas de tamaño
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
| 1 comprimido contiene: | ||
| sustancia activa | 7,5 mg | |
| almidón de maíz | 59,5 mg | |
| lactosa | 48,0 mg | |
| polivinilpirrolidona | 4,0 mg | |
| estearato magnésico | 1,0 mg | |
| \overline{120,0 \ mg} |
Se mezclan el principio activo, el almidón de
maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen con
agua. La mezcla húmeda se hace pasarpor compresión a través de un
tamiz con un ancho de malla de 1,5 mm y se seca a 45ºC. El
granulado seco se bate a través de un tamiz de 1,0 mm de ancho de
malla y se mezcla con estearato magnésico. La mezcla preparada se
comprime con una prensa para comprimidos con troqueles de 7 mm de
diámetro, que llevan una hendidura parcial, para obtener
comprimidos.
Peso del comprimido: 120 mg
\vskip1.000000\baselineskip
| 1 núcleo de gragea contiene: | ||
| sustancia activa | 5,0 mg | |
| almidón de maíz | 41,5 mg | |
| lactosa | 30,0 mg | |
| polivinilpirrolidona | 3,0 mg | |
| estearato magnésico | 0,5 mg | |
| \overline{80,0 \ mg} |
Se mezclan bien el principio activo, el almidón
de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen con
agua. La masa húmeda se hace pasar por compresión a través de un
tamiz con ancho de malla de 1 mm, se seca a 45ºC y, a continuación,
el granulado se bate a través del mismo tamiz. Después de añadir por
mezcladura el estearato magnésico, se comprimen con una máquina de
compresión los núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6
mm. Los núcleos de grageas, así preparados, se recubren de manera
conocida con una capa, que se compone principalmente de azúcar y
talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
Peso de la gragea: 130 mg
| 1 ampolla contiene: | ||
| sustancia activa | 5,0 mg | |
| sorbita | 50,0 mg | |
| agua para inyecciones hasta | 2,0 mg |
En un recipiente apropiado se disuelve el
principio activo en agua para inyecciones y se isotoniza la solución
con sorbita.
Después de la filtración a través de un filtro
de membrana, se envasa la solución en atmósfera de N_{2} en
ampollas limpias y esterilizadas y se tienen en el autoclave 20
minutos con paso de vapor de agua.
| 1 supositorio contiene: | ||
| sustancia activa | 0,010 g | |
| grasa dura (p. ej. Witepsol H 19 y W 45) | 1,690 g | |
| \overline{1,700 \ g} |
Se funde la grasa dura. Se dispersa a 38ºC el
principio activo molido de manera homogénea en la masa fundida. Se
enfría a 35ºC y se vierte en moldes de supositorios débilmente
enfriados.
| 100 ml de solución contienen: | ||
| sustancia activa | 0, 2 g | |
| hidroxietilcelulosa | 0,15 g | |
| ácido tartárico | 0,1 g | |
| solución de sorbitol con 70% de sustancia seca | 30,0 g | |
| glicerina | 10,0 g | |
| ácido benzoico | 0,15 g | |
| agua destilada hasta | 100 m |
Se calienta agua destilada hasta 70ºC. Se
disuelven en ella con agitación hidroxietilcelulosa, ácido benzoico
y ácido tartárico. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden
con agitación la glicerina y la solución de sorbitol. Se añade a
temperatura ambiente el principio activo y se agita hasta la total
disolución. A continuación, se desgasifica con agitación para
quitar el aire del elixir.
Claims (5)
1. Uso de zatebradina, cilobradina o alinidina
y, eventualmente, de un compuesto cardioactivo, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de miocardio
relacionadas con la hipertrofia.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza zatebradina.
3. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza cilobradina.
4. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza alonidina.
5. Uso según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque como otro compuesto cardioactivo se
utiliza un glucósido cardíaco, un vasodilatador, un inhibidor de ACE
o un antagonista de angiotensina II.
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