MXPA02009935A

MXPA02009935A - Uso de sustancias bradicardicas para el tratamiento de enfermedades del miocardio asociadas con hipertrofia y nuevas combinaciones de medicamentos.

Info

Publication number: MXPA02009935A
Application number: MXPA02009935A
Authority: MX
Inventors: Brian Guth
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-04-13
Filing date: 2001-04-07
Publication date: 2003-02-12
Also published as: EA200201053A1; EP1276476A2; DE50110262D1; EP1666042A2; AU2001270484B2; EP1276476B1; CA2575059A1; NZ521934A; MEP45908A; CN1245963C; HUP0300917A2; EP1666042A3; US20040014795A1; US7208508B2; EA006977B1; ES2266216T3; CZ300549B6; BR0109996A; PL215235B1; HU228387B1

Abstract

La presente invencion se refiere al nuevo uso de sustancias bradicardicas, tales como un bloqueante de canales de Ca++, bloqueantes de receptores beta o bloqueantes de canales de if, prefiriendose los bloqueantes de canales de if, eventualmente en combinacion con una sustancia cardioactiva para la induccion de la regresion de enfermedades de miocardio relacionadas con la. hipertrofia, en particular para el tratamiento de cardiomiopatias idiopaticas hipertroficas (HCM) en el ser humano y en animales domesticos.

Description

USO DE SUSTANCIAS BRADICARDICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL MIOCARDIO ASOCIADAS CON HIPERTROFIA Y NUEVAS COMBINACIONES DE MEDICAMENTOS Para el tratamiento de una elevada frecuencia cardiaca se pueden utilizar sustancia bradicárdicas, en particular bloqueantes de los canales de Ca", tales como diltiaze y verapa ilo o bloqueantes de los receptores beta, tales como atenolol, bisoprolol, carvedolol, metoprolol o propanolol y bloqueantes de los canales de if tales co o zatebradina [ 1 - ( 7 , 8 -dime toxi- 1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (2- ( 3, 4-dimetoxi-f enil) -etil) -propan] (véase el documento EP-B-0 065 229) , 3- [ ( N- ( 2 - ( 3 , 4 -dime toxi- fenil) -etil) -piperidin-3-il) -metil] - (7, 8-dimetoxi- 1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona (véase el documento EP-B-0 224 794) y su enantiómero cilobradina [ (+) -3- [ (N- (2- (3, 4 -dime toxi - feni 1 ) - etil) -piperidin-3- (S) -il) -metil] - (7, 8 -dime toxi - 1, 3, 4, 5-tetra idro-2H-3-benzazepin-2-ona] o alinidina [2- (N-alil-2, 6-dicloro- anilino ) -2- i idazolidin) , véase también la patente de Estados Unidos No. 3.708.485] , siendo también conocido de la zatebradina, que tiene un efecto favorable en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (véase el documento EP-B-0 471 388) . También se sabe que las sustancias bradicárdicas , en particular los compuestos antes citados, prefiriéndose los bloqueantes de los canales de if, tales como zatebradina, cilobradina o alinidina, pero en particular cilobradina, pueden influir de manera positiva en la sintomatología de las enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia, en particular para el tratamiento de cardiomiopat ias hipertróficas idiopáticas (HCM), tales como hipertrofia del miocardio residual después de infarto de miocardio, cardiomiopatias isquémicas, hipertrofia del miocardio en enfermedades de las válvulas cardiacas y miocarditis en causas tóxicas o yatrogénicas . Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que sustancias bradicárdicas, prefiriéndose los bloqueantes de canales de if, tales como zatebradina, cilobradina o alinidina, pero se prefiere en particular cilobradina, no solamente influyen de manera favorable en una cardiomiopatía hipertrófica, sino que inducen incluso una regresión de estas graves enfermedades cardiacas. Por ello, el objeto de la presente invención es el nuevo uso de sustancias bradicárdicas, en particular de los compuestos anteriormente citados, prefiriéndose los bloqueantes de canales if, tales como zatebradina, cilobradina o alinidina, pero se prefiere en particular cilobradina, para la inducción de la regresión de enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia, en particular para el tratamiento de cardiomiopatias hipertróficas idiopáticas (HCM) en el ser humano y en los animales domésticos. Para conseguir el efecto según la invención, se utiliza convenientemente la dosificación conocida para el tratamiento de la elevada frecuencia cardiaca de las diferentes sustancias bradicárdicas. Por ejemplo la dosis sencilla de cilobradina es de 0.1 a 0.5 mg/kg por vía oral, pre eriblemente 0.2 a 0.4 mg/kg, 1 a 3 veces diariamente, de zatebradina es de 0.2 a 1 mg/kg 2 veces diariamente, y de alinidina es de 0.5 a 5 mg/kg 2 veces diariamente. El nuevo uso según la invención de las sustancias bradicárdicas se ensayó como sigue, tomando como ejemplo el bloqueante de los canales de if cilobradina: Un gato con cardiomiopatía hipertrófica grave (frecuencia cardiaca, aproximadamente 200 latidos/minuto), ECG con acentuaciones ST como signo de isquemia miocárdica, elevada actividad de creatinina- quinas a en el plasma y en la imagen de diagnóstico con ultrasonidos, engrosamiento masivo de la pared ventricular con reducción del volumen ventricular y de la fracción de expulsión, mostraba, después del tratamiento con el bloqueante de los canales de if cilobradina (2 veces diariamente 0.3 mg/kg por vía oral) una clara mejoría de la sintomatología clínica (disminución del dolor, normalización de ECG, recuperación del cuadro de actividad normal fisiológico) . En investigaciones posteriores después de un año y después de aproximadamente 2 años de duración del tratamiento, se observó sorprendentemente, una regresión de la hipertrofia del miocardio con una mejora conservada de la sintomatología. La cardiomiopatía hipertrófica del gato sirve como modelo para la correspondiente enfermedad del ser humano (Kittieson et al. , Circulation 91 , 3172-3180 (1999) ) . El tratamiento con el bloqueante de canales de if cilobradina, conduce por consiguiente, además de una mejora de la sintomatología, a una regresión de la enfermedad.

Otro objeto de la presente invención son combinaciones de medicamentos que contienen al menos una sustancia bradicárdica, en particular un compuesto de los anteriormente citados, prefiriéndose un bloqueante de canales de if y al menos una sustancia cardioefectora , tal como un glucósido cardiaco, por ejemplo me t ildigoxina o digitoxina, un vasodilatador, por ejemplo nitroglicerina, un inhibidor de ACE, por ejemplo captopril o enalapr il , un antagonista de angiotensina- 11 , por ejemplo losartán o telmisartán, los cuales son también apropiados para el tratamiento de enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia, en particular para el tratamiento de cardiomiopatí as hipertróficas idiopáticas (HCM), pudiéndose impedir una elevación de la frecuencia cardiaca mediante una combinación con una sustancia br dicárdica. Para conseguir el efecto de la invención se utilizan convenientemente las dosificaciones conocidas en la bibliografía para el tratamiento de la elevada frecuencia cardiaca de las diferentes sustancias bradicárdicas, así como las dosificaciones conocidas en la bibliografía del compuesto cardioactivo utilizado. Para ello, las sustancias bradicárdicas o bien sol - o bien en combinación con otros compuestos cardioac t ivos con uno o varios excipientes y/o diluyentes inertes normales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcris alina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido^ tartárico, agua, agua/etanol, agua/ gl icer ina , agua/ sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol , alcohol estearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, tales como grasa dura o sus mezclas apropiadas, se incorporan en preparaciones galénicas usuales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspen iones , soluciones, pulverizaciones o supositorios . De esta manera, por ejemplo la combinación formada por cilobradina y un compuesto cardioefec tor contiene, convenientemente de 0.1 a 0.5 mg/kg, preferiblemente 0.2 a 0.4 mg/kg de cilobradina por vía oral más 0.01 a 1 mg de metildigoxina, 1 a 2 veces diariamente, 0.01 a 1 mg de digoxina, 1 vez diariamente, 0.1 a 2 mg de nitroglicerina, 2 a 3 veces diariamente , 10 a 100 mg de captopril, 1 a 2 veces diariamente , 2 a 20 mg de enalapril, 1 vez diariamente, 10 a 200 mg de losartan, veces diariamente, o 20 a 80 mg de telmisartáa, ve z diariamente . Puesto que los participantes en la combinación para el bloqueante de canales de if atacan y se dirigen además a sistemas biológicos independientes y los bloqueantes de canales de if inhiben elevaciones de frecuencia cardiaca reflejas, las cuales pueden aparecer en relación con los anteriores participantes en la combinación, éstos muestran una manera sinérgica de acción. Los siguientes ejemplos deben ilustrar más detalladamente la invención, sin limitar ésta: Ejemplo 1 Cápsulas con 1.25 mg de cilobradina Composición: 1 cápsula contiene: lactosa monohidrato 82.75 mg almidón de maíz 55.3 mg Procedimiento de preparación Se mezclan el principio activo, la lactosa monohidrato y el almidón de maíz y se envasan en cápsulas de tamaño 4.

E emplo 2 Cápsulas con 10 mg de cilobradina Compos i ció : 1 cápsula contiene: lactosa monohidrato 77.6 mg almidón de maíz 51.7 mg Procedimiento de Preparación Se mezclan el principio activo, la lactosa monohidrato y el almidón de maíz y se envasan en cápsulas de tamaño 4.

Ejemplo 3 Comprimidos con 7.5 mg de cilobradina Composición : 1 comprimido contiene sustancia activa 7.5 mg almidón de maíz 59.5 mg lactosa 48.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 120.0 mg Procedimiento de preparación Se mezclan el principio activo, el almidón de maíz, la lactosa y la polivinilpirrolidona y se humedecen con agua. La mezcla húmeda se hace pasar por compresión a través de un tamiz con un ancho de malla de 1.5 mm y se seca a 45°C. El granulado seco se bate a través de un tamiz de 1.0 mm de ancho de malla y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla preparada se comprime con una prensa para comprimidos con troqueles de 7 mm de diámetro, que llevan una hendidura parcial, para obtener comprimidos. Peso del comprimido: 120 mg E emplo 4 Grageas con 5 mg de silobradina 1 núcleo de gragea contiene: sustancia activa 5.0 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30.0 mg polivinilpirrolidona 3.0 mg estearato de magnesio 0.5 mg 80.0 mg Procedimiento de preparación Se mezclan bien el principio activo, el almidón de maíz, la lactosa y la-poli vinilpirrolidona y se humedecen con agua. La masa húmeda se hace pasar par compresión a través de un .tamiz con ancho de malla de 1 mm, se seca a 45°C y, a continuación, el granulado se bate a través del mismo tamiz. Después de añadir par mezcladura el estearato de magnesio, se comprimen con una máquina de compresión los núcleos de grageas abombados con un diámetro de 6 mm . Los núcleos de grageas, así preparados, se recubren de manera conocida con una capa, que se compone principalmente de azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera. Peso de la gragea: 130 mg Ejemplo 5 Ampollas de 5 mg de cilobradina 1 ampolla contiene: sustancia activa 5.0 mg sorbi ta 50.0 mg agua para inyecciones hasta 2.0 mg Procedimiento de preparación En un recipiente apropiado se disuelve el principio activo en agua para inyecciones y se isotoniza la solución con sorbita. Después de la filtración a través de un* filtro de membrana, se envasa la solución en atmósfera de N¿ en ampollas limpias y esterilizadas y se tienen en autoclave 20 minutos con paso de vapor de agua .

Ejemplo 6 Supositorios de 10 mg de cilobradina 1 supositorio contiene: sustancia activa 0.010 g grasa dura (por ejemplo Witepsol H 19 y W 45) 1.690 g 1.700 g Procedimiento de preparación Se funde la grasa dura. Se dispersa a 38°C el principio activo molido de manera homogénea en la masa fundida. Se enfría a 35°C y se vierte en moldes de supositorios débilmente enfriados.

Ejemplo 7 Solución de gotas con 10 mg de cilobradina 100 ml de solución contienen sustancia activa 0.2 g hidroxietilcelulosa 0.15 g ácido tartárico 0.1 g solución de sorbitol con 70 % de sustancia seca 30.0 g glicerina . 10.0 g ác i do benzo i co 0.15 g agua de s t i l ada ha s t a 100 ml Procedimiento de preparación Se calienta agua destilada hasta 70°C. Se disuelven en ella con agitación hidroxietilcelulosa, ácido benzoico y ácido tartárico. Se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden con agitación la glicerina y la solución de sorbitol. Se añade a temperatura ambiente el principio activo y se agita hasta el total de disolución. A continuación, se desgasifica con agitación para quitar el aire del elixir.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia, que contienen una sustancia bradicárdica y, eventualmente, un compuesto cardioactivo .
2. Medicamentos según la reivindicación 1, caracterizados porque como sustancia bradicárdica se utiliza un bloqueante de canales de Ca**, bloqueante de receptores beta o bloqueante de canales de if.
3. Medicamentos según la reivindicación 1, caracterizado porque como sustancia bradicárdica se utiliza un bloqueante de canales de if.
4. Medicamentos según la reivindicación 3, caracterizados porque como bloqueante de canales de i se utiliza zatebradina, cilobradina o alinidina.
5. Medicamentos según la reivindicación 3, caracterizados porque como bloqueante de canales de if se utiliza cilobradina.
6. Medicamentos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque éstos contienen, como otro compuesto cardioactivo, un glucósido cardiaco, un vasodilatador, un inhibidor de ACE o un antagonista de angiotensina II.
7. Uso de los principios activos citados en las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de enfermedades de miocardio que están relacionadas con la hipertrofia.
8. Uso de los principios activos citados en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento, que es apropiado para el tratamiento de enfermedades de miocardio relacionadas con la hipertrofia .