BG107103A - Приложение на брадикардични средства за лечение на заболявания на миокарда, съпроводени с хипертрофия и нови комбинации от лекарствени средства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до приложение на брадикардични субстанции като блокери на Са++-каналите, блокери на бета-рецептори или блокери на if-каналите, като блокерите на if-каналите се предпочитат, в дадени случаи в комбинация с кардиоактивна субстанция за индикация на регресия на заболявания на миокарда, съпроводени с хипертрофия, по-специално за лечение на идеопатични хипертрофични кардиомиопатии (НСМ) при хора и животни.

Description

Настоящото изобретение се отнася за приложение на брадикардици (забавящи сърдечния ритъм субстанции) при лечението на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия и нови комбинации от лекарствени средства.

** Предшестващо състояние на техниката

За лечение на повишена сърдечна честота могат да се използват брадикардични субстанции, по-специално блокери на Са⁺⁺ каналите като дилтиазем и верапамил или блокери на бета-рецепторите като А-тенолол, бизопролол, карведолол, метопролол или пропанолол и блокери на if-каналите като цатебрадин [1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)]-3-[1М-метил-1\1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-пропан] (виж ΕΡ-ΒΌ 065 229, 3-[N-(2-(3,4диметокси-фенил)-етил)-пиперидин-3-ил)-метил]-(7,8С диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он) (виж ЕРВ-0 224 794) и неговия енантиомер цилобрадин [(+)-3-[(N-(2(3,4-диметокси-фенил)-етил)-пиперидин-3-(5)-ил)-метил]-[7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он] или алинидин [2-(1Ч-алил-2,6-дихлор-анилино)-2-имидазолидин), виж също US-патент № 3,708,485], при което за цатебрадина е известно също, че има благоприятно действие при лечение на сърдечна недостатъчност (виж ЕР-В-0 471 388).

По-нататък е известно, че брадикардичните субстанции, по-специално посочените по-горе съединения, при което се предпочитат блокерите на if-каналите като цатебрадин, цилобрадин или алинидин, по-специално цилобрадин, могат да повлияят при токсични или ятрогенни влияния положително симптоматиката на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия, в частност при лечението на идеопатични хипертрофични кардиомиопатии (НСМ) като хипертрофия на миокарда след сърдечен инфаркт, исхемична кардиомиопатия, хипертрофия на миокарда при сърдечни пороци и миокардит.

Изненадващо бе установено, че брадикардични субстанции, при което се предпочитат блокерите на if-каналите като цатебрадин, цилобрадин или алинидин, по-специално цилобрадин, повлияват благоприятно не само клиничната симптоматика на една хипертрофична кардиомиопатия, но даже индуцират също регресия на тези тежки сърдечни заболявания.

Техническа същност на изобретението

С това предмет на настоящото изобретение е новото приложение на брадикардични субстанции, по-специално посочените по-горе съединения, при което се предпочитат блокерите на if-каналите като цатебрадин, цилобрадин или алинидин, по-специално цилобрадин, за индуциране на регресия на миокардни заболявания съпроводени с хипертрофия, в частност за лечение на идеопатични хипертрофични кардиомиопатии (НСМ) при хора и животни.

За постигане на действието съгласно изобретението по целесъобразност за лечение на повишена сърдечна честота се прилага известното от литературата дозиране на отделните брадикардични субстанции. Например единичната доза за цилобрадин е 0.1 до 0.5 mg/kg на os, за предпочитане 0.2 до

0.4 mg/kg, 1 до 3 x дневно, за цатебрадин е 0.2 до 1 mg/kg, 2 х дневно, както и за алинидин 0.5 до 5 mg/kg, 2 х дневно.

Новото приложение на брадикардични субстанции съгласно изобретението бе изпробвано с примера на блокера на if-каналите цилобрадин както следва:

Една котка с тежка, хипертрофична кардиомиопатия (сърдечна честота 200 удара/минути), ЕКГ с ST-пикове като показател на миокардна исхемия, повишена активност на креатинин-киназа в плазмата и ултразвуковата картина, масивно уплътнение на вентрикулната стена при намаляване на обема на вентрикула и на изтласкваната фракция, след третиране с блокера на if-каналите цилобрадин (2 х дневно 0.3 mg/kg на os) показа значително подобрение на клиничната симптоматика (намаляване на болката, ЕКГ-нормализиране, възстановяване на нормалната физиологична активност).

При изследвания след една година и след са. две години продължителност на лечението изненадващо бе установена регресия на миокардната хипертрофия при по-нататъшно запазено подобрение на симптоматиката.

Хипертрофичната кардиомиопатия при котката важи като модел за съответното забуляване на човека (Kittleson et al., Circulation 91, 3172-3180, 1999).

Така лечението с блокера на if-каналите цилобрадин води освен до подобряване на симптоматиката и до регресия на заболяването.

Друг предмет на настоящото изобретение са комбинациите от лекарствени средства, съдържащи най-малко една брадикардична субстанция, по-специално едно от посочените по-горе съединения, при което се предпочита блокер на if-каналите, и най-малко една кардиоактивна субстанция като един сърдечен гликозид например метилдигоксин или дигитоксин, един вазодилататор например нитроглицерин, един АСЕ-инхибитор например каптоприл или еналаприл, един ангиотензин-П-антагонист например лозартан или телмизартан, които са подходящи също за лечение на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия, в частност за лечение на идиопатични хипертрофични кардиомиопатии (НСМ), когато чрез комбинация с една брадикардична субстанция може да се предотврати повишаването на сърдечната честота.

За постигане на действието съгласно изобретението по целесъобразност за лечение на повишена сърдечна честота се прилагат известното от литературата дозиране за отделните брадикардични субстанции както и известното от литературата дозиране на използваното кардиоактивно съединение.

За целта брадикардичните субстанции или самостоятелно или в комбинация с други кардиоактивни съединения, с един или повече обичайни инертни носители и/или разредители например с царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, w поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилов алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнини субстанции като твърди мазнини или тяхните подходящи смеси, се обработват в обичайни галенични формулировки като таблетки, дражета, капсули, прах, суспенсии, разтвори, спрейове или свещички.

Така например комбинацията състояща се от цилобрадин и едно кардиоактивно съединение се състои по целесъобразност от 0.1 до 0.5 mg/kg, за предпочитане 0.2 до 0.4 mg/kg цилобрадин на os плюс

0.01 до 1 mg метилдигоксин, 1 до 2 х дневно,

0.01 до 1 mg дигоксин, 1 х дневно,

0.1 до 2 mg нитроглицерин, 2 до 3 х дневно, до 100 mg каптоприл, 1 до 2 х дневно, до 20 mg еналаприл, 1 х дневно, до 200 mg лозартан, 2 х дневно, или до 80 mg телмизартан, 1 х дневно.

Тъй като комбинационните партньори за блокерите на ir каналите допълнително въздействат върху независима биологическа система и блокерите на if-каналите потискат рефлекторни повишение на сърдечната честота, които могат да се появят във връзка с горните комбинационни партньори, то те показват синергетичен начин на действие.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери трябва да разяснят по-отблизо изобретението без да го ограничават:

Пример 1

Капсули с 1.25 mg цилобрадин

Състав:

капсула съдържа:

лактозен монохидрат 82.75 mg царевично нишесте 55.30 mg

Метод на получаване:

Активното вещество, лактозният монохидрат и царевичното нишесте се смесват и се насипват в капсули с големина 4.

Пример 2

Капсули с 10 mg цилобрадин

Състав:

капсула съдържа:

лактозен монохидрат	77.6 mg
царевично нишесте	51.7 mg

Метод на получаване

Активното вещество, лактозният монохидрат и царевичното нишесте се смесват и насипват в капсули с големина 4.

Пример 3

Таблетки с 7.5 mg цилобрадин

Състав:

таблетка съдържа:

активно вещество	7.5 mg
царевично нишесте	59.5 mg
млечна захар	48.0 mg
поливинилпиролидон	4.0 mg
магнезиев стеарат	1.0 ma 120.0 mg

Метод на получаване

Активното вещество, царевичното нишесте, млечната захар и поливинилпиролидонът се смесват и навлажняват с вода. Влажната смес се прекарва под натиск през сито с големина на дупките 1.5 мм и се изсушава при 45 °C. Сухият гранулат се раздробява през сито с големина на дупките 1.0 мм и се смесва с магнезиевия стеарат. Готовата смес се пресова до таблетки с таблетираща преса с поансон с 7 мм диаметър, който е снабден с резка.

Тегло на таблетката: 120 mg
Пример 4
Дражета с 5 mg цилобрадин
1 драже съдържа:
активно вещество	5.0 mg
царевично нишесте	41.5 mg
млечна захар	30.0 mg
поливинилпиролидон	3.0 mg
магнезиев стеарат	0.5 ma
	80.0 mg

Метод на получаване

Активното вещество, царевичното нишесте, млечната захар и поливинилпиролидонът се смесват добре и се навлажняват с вода. Влажната маса се прекарва под натиск през сито с големина на дупките 1.0 мм, изсушава се при са. 45 °C и на края гранулатът се прекарва отново през същото сито. След смесване с магнезиевия стеарат с таблетираща машина се пресоват изпъкнали дражета с диаметър 6 мм. Така получените ядра на дражета по известен начин се обвиват със слой, който по същество се състои от захар и талк. Готовите дражета се полират с восък.

Тегло на дражето: 130 mg

Пример 5

Ампули с 5 mg цилобрадин ампула съдържа:

активно вещество сорбит вода за инжекционни цели ad

5.0 mg

50.0 mg

2.0 mg

Метод на получаване

Активното вещество се разтваря във вода за инжекционни цели в подходящ съд и със сорбит се изготвя изотоничен разтвор. След филтруване през мембранен филтър в азотна среда разтворът се налива в чисти и стерилизирани ампули и се автоклавира 20 мин в поток от водна пара.

Пример 6

Супозитории с 10 mg цилобрадин супозитории съдържа:

активно вещество 0.010 g твърда мазнина (напр. Витерзол Н19 и W45) 1.690 q

1.700 g

Метод на получаване

Твърдата мазнина се стопява. Смляното активно вещество се диспергира хомогенно в стопилката при 38 °C. Охлажда се до 35 °C и се излива в предварително леко охладени форми за супозитории.

Пример 7

Капков разтвор с 10 mg цилобрадин

100 ml разтвор съдържат:

активно вещество	0.20 g
хидроксиетилцелулоза	0.15 g
винена киселина сорбитов разтвор 70% суха субстанция	0.10 g 30.00 g
глицерин бензоена киселина	10.00 g 0.15 g
дестилирана вода ad	100 ml

Метод на получаване

Дестилираната вода се загрява до 70 °C. В нея при разбъркване се разтварят хидроксиетилцелулозата, бензоената киселина и винената киселина. Охлажда се до стайна температура и при разбъркване се прибавят глицерина и сорбитовия разтвор. При стайна температура се прибавя активното вещество и се разбърква до пълното му разтваряне. На края за изтегляне на въздуха от сока се вакуумира при разбъркване.

Патентни претенции

Claims (8)

1. Лекарствени средства за лечение на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия съдържащи една брадикардична субстанция и в дадени случаи едно кардиоактивно съединение.

2. Лекарствени средства съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че като брадикардична субстанция се използва един блокер на Са⁺⁺-каналите, един блокер на бета-рецептори или един блокер на if-каналите.

3. Лекарствени средства съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че като брадикардична субстанция се използва един блокер на if-каналите.

4. Лекарствени средства съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че като блокери на if-каналите се използват цатебрадин, цилобрадин или алинидин.

5. Лекарствени средства съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че като блокер на if-каналите се използва цилобрадин.

6. Лекарствени средства съгласно претенциите 1 до 5, характеризиращи се с това, че като допълнително кардиоактивно съединение съдържат един сърдечен гликозид, един вазодилататор, един АСЕ-инхибитор или един ангиотензин-И-антагонист.

7. Приложение на посочените в претенциите 1 до 6 активни вещества за лечение на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия.

8. Приложение на посочените в претенциите 1 до 6 активни вещества за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на заболявания на миокарда съпроводени с хипертрофия.