CN102329283B - 氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物 - Google Patents
氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH102 15～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示：我国高血压患病率已达11.26％，比1979-1990年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
坎地沙坦酯，中文别名：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，英文名称：Candesartan cilexetil，分子式：C24H20N6O3，分子量：440.46，结构式如下：
坎地沙坦酯为抗高血压药物，血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂。其酯为前体药物，在人体中水解为酸而产生作用。类白色结晶粉末，熔点183～185℃。研究人员在《美国医学会杂志》(JAMA)上报告说：“来自CHARM研究项目的这些结果提示，经最佳心力衰竭治疗的患者应用坎地沙坦酯可降低心血管死亡或非致死性心肌梗死的危险。”“这种明显的益处是已知可减少心肌梗死的其它药物所没有的。”高血压病是心血管疾病的危险因素，研究已证实有效控制高血压是预防心血管疾病的关键措施，小剂量联合应用不同种类的抗高血压药物，优于单用一种降压药，并能减少单一药物可能存在的剂量依赖性不良反应。
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和利尿剂通过两种不同降压作用机制药物的联合应用，可产生更强有力的降压效果。坎地沙坦酯系AT1受体拮抗剂，具有高度选择性和亲和力。通过与AngII受体结合，阻止AnglI与AnglI受体结合，从而全面阻断AngⅡ对心血管系统的负性作用。氢氯噻嗪系襻利尿降压药，降压作用较弱，但能加强其他降压药的降压作用。早期降压与其利尿有关，利尿后使血容量、细胞外液、心输出量减少而降压。长期用药后的降压则与其直接舒张小动脉平滑肌有关。故坎地沙坦酯加氢氯噻嗪对收缩压、舒张压均有效，作用平稳，疗效确切、持久，副作用小，服用方便，尤其适用于合并冠心病、糖尿病、肾功能不全的患者，因此可作为安全有效的一线降压药。坎地沙坦酯是一种新的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，其前体药坎地沙坦酯酯是由日本武田制药公司研制开发，临床已应用于治疗高血压。坎地沙坦酯与受体的结合与解离都比较缓慢，其解离率比氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等其他AngU受体拮抗剂慢5倍以上，是沙坦类药物中对AT亲合力最高和抗高血压效力最强的药物，其强大的血管收缩抑制作用是基于对受体的紧密结合与缓慢解离的基础上的。坎地沙坦酯长期治疗可逆转左室肥厚，能够降低左室重量指数，可应用于充血性心力衰竭的治疗。坎地沙坦酯可延缓终末期肾病的发展，延缓肾小球硬化，降低肾脏对水的重吸收；可改善高血压患者的胰岛素敏感性，对2型糖尿病患者的血糖、含糖血红蛋白和血脂没有影响；可用于急性中风的早期治疗。
氢氯噻嗪，中文名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，英文名称：Hydrochlorothiazide，分子式：C7H8ClN3O4S2，分子量：297.73。结构式：
性质：白色结晶性粉末。溶点273-275℃，溶于丙酮，微溶于醇，不溶于水、氯仿、乙醚，溶于氢氧化钠溶液，但易水解。味微苦。该品为噻嗪类中效利尿药的典型代表，在美国1985年药物销售额排第一位。因服用方便，作用中等，且适用于各种水肿，因此是临床上最常因有排钾性不良反应，应用时需补充钾盐。
张璟轶应用坎地沙坦酯和氢氯噻嗪联合治疗原发性高血压，取得良好的效果。贾友宏等人对坎地沙坦酯加氢氯噻嗪对轻中度高血压的疗效和安全性进行了研究，得出了复方坎地沙坦酯酯片较之单用坎地沙坦酯对原发性高血压患者有较好的降压效果和耐受性。刘欣对坎地沙坦酯联合其他抗高血压药物治疗原发性高血压的疗效观察进行了研究，得出坎地沙坦酯联合氢氯噻嗪或硝苯地平缓释片治疗2级原发性高血压比单用坎地沙坦酯疗效更好的结论。临床研究显示两种药物联合应用后患者血压达标率明显优于单药的疗效，故国内外最新的高血压防治指南均提倡高血压的联合治疗。
专利申请CN1714789A公开了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪分散片及其制备方法。其称取坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，加2％羟丙甲基纤维素制成软材，18～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。其发明的坎地沙坦酯和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
专利申请CN101612151A公开了一种含有坎地沙坦酯酯或坎地沙坦酯氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法。该种含有坎地沙坦酯酯或坎地沙坦酯氢氯噻嗪的固体口服制剂，其特征在于它由下列重量百分比的成分组成：坎地沙坦酯酯1％～25％、氢氯噻嗪0％～20％、填充剂3％～75％、粘合剂0.5％～30％、稳定剂0％～20％、崩解剂0％～10％。其工艺采用湿法制粒，并在制粒过程中优择含醇的溶液进行制粒。
专利申请CN101659643A公开了一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，针对现有技术普遍存在的氢氯噻嗪溶出缓慢、生物利用度差的问题，通过对氢氯噻嗪进行处理，得到一种新的氢氯噻嗪晶形Ⅲ(如图2所示)，结果表明，以氢氯噻嗪晶形Ⅲ或氢氯噻嗪Ⅲ与其他类型降压药组成的组合物制成的制剂产品，其溶出速度能达到与国外同类产品相似的水平，一定程度上解决了氢氯噻嗪溶出速度慢的问题。但是制剂的稳定性仍未得到显著改善，药物制剂的疗效也不理想，有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体，所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为269-271℃。
所述的氢氯噻嗪晶体的粒度为8-25μm，优选10-15μm。
本领域技术人员知道，由于氢氯噻嗪微溶于水，溶出缓慢，严重影响了药物的生物利用度，此外，氢氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺结构，稳定性较差，易于水解，易产生质量不稳定现象，因此，普通的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片的生物利用度普遍偏低。现有技术主要通过改变其药物制剂的剂型或制备方法来解决上述问题。如将制剂做成分散片、泡腾片等速释剂型，通过使用大量的辅料(崩解剂)促进其崩解，达到合格的溶出度。
采用上述技术方案虽然能起到一定程度的改善作用，但效果不明显。有鉴于此，发明人在对市售的普通氢氯噻嗪进行了长期的大量研究后，意外的得到了某种氢氯噻嗪晶体，该晶体有效解决了现有坎地沙坦酯氢氯噻嗪制剂出现的各种问题，获得了意想不到的技术效果。
如图1所示，本发明的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
图2公开了CN101659643A中氢氯噻嗪晶体的的粉末X衍射图，从附图可知，上述晶体不同于本发明的氢氯噻嗪晶体，此外，经过发明人的大量对照实验，本发明所述的晶体在稳定性和溶出度上显著优于现有技术公开的其他氢氯噻嗪晶体。
本发明的第二目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体的制备方法：所述的氢氯噻嗪晶体的制备方法包括如下步骤：
(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；
(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；优选0.08-0.15g/ml所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，优选120-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3-7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5-8∶5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。
所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为1∶1；
(4)继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
本发明在结晶的过程中引入超声波控制。本领域技术人员知道，结晶是一个复杂的过程，结晶过程的各个因素，如溶剂的选择及其用量、搅拌速度、养晶的时间温度等都会影响晶体的形成及其控制，本发明引入超声场用于结晶后，超声的功率和时间同样是影响晶体形成的关键，本发明利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是发明人经过大量实验后最终确定的最佳制备方法，所得的氢氯噻嗪晶体具备现有技术无法获得的显著效果。
本发明所述的氢氯噻嗪为现有技术中市售的氢氯噻嗪粉末，所述的氢氯噻嗪晶体为采用市售的氢氯噻嗪粉末按本发明的方法制备而成的氢氯噻嗪晶体。
本发明的第三目的在于提供一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的药用组合物为上述氢氯噻嗪晶体与坎地沙坦酯加入药学上可接受的辅料制备成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。由于本发明公开的氢氯噻嗪晶体稳定性好，溶出度高，因此本领域技术人员可根据现有技术中的制剂手段结合自身的专业常识将其制备成各种剂型。
为实现第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有上述氢氯噻嗪晶体的坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物，所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH102 15～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。
优选所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯8-16份、氢氯噻嗪晶体12-14份、可压性淀粉40～48份、微晶纤维素PH102 28～34份、交联聚乙烯吡咯烷酮35～42份、硬脂酸镁0.6～0.9份。
更优选所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯8份或16份、氢氯噻嗪晶体12.5份、可压性淀粉45份、微晶纤维素PH102 32份、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁0.8份。
本发明的第四目的在于提供一种上述坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂药用组合物的制备方法，本发明采用粉末直接压片制得，简便可行、重现性好，具有较强的实用性。所得的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片具有稳定性好、杂质含量少、纯度高、较好的崩解时限和溶出度等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
所述的混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
本发明具体从粉末流动性、可压性、润滑性、混合均一性、溶出度及分散均匀性六个方面进行了研究。
粉末直接压片法的处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量(即加入较多的药物而不致对其流动性和压缩成形性产生显著的不良影响)及润滑性。在粉末直接压片工艺中，为了减小片剂的片重差异，提高片剂的机械强度以及含量均一度，粉末要有良好的流动性、可压性和相容性等。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，发明人对各辅料的选择作了大量筛选性试验，最终确定了如本发明所述的处方，上述辅料对于坎地沙坦酯氢氯噻嗪片起到非常好的辅助作用。其用量也是经过大量试验摸索最终确认的，所制备的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片具有良好的质量稳定性。
为了避免软片以及硬脂酸镁润滑剂疏水效应的产生，本发明在制备过程中，先将其他物料混好，最后再与硬脂酸镁混合，并控制混合时间在5min内，以获得更好的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片。
因此本发明采用粉末直接压片法进行制备，所制备的组合物在水中能迅速崩解成均匀的粘性混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。
采用粉末直接压片法，根据原料的性质，辅料的筛选很重要。可压性淀粉和微晶纤维素PH102在处方中既增加了物料的流动性，同时使物料有较好的可压性，还有助于提高组合物的溶出度，交联聚乙烯吡咯烷酮的使用，保证了组合物的崩解时限和分散均匀性，硬脂酸镁使粉末具有较好的润滑性。
处方正交试验设计
对粉末直接压片法工艺来说，物料的流动性和可压性是最关键的指标，另外片剂还必须有良好的溶出性能。因此，选择微晶纤维素PH102(因素A)、可压性淀粉(因素B)、交联聚乙烯吡咯烷酮(因素C)用量为影响因素，分别取3个水平，以粉体休止角、片子溶出度、片子硬度为评价指标进行处方筛选。
表1 因素水平表
表2 正交试验结果L9(33)
其中，
分别为A、B、C因子在各个水平下的平均崩解时限，崩解时限短有利于药物的溶出；R表示极差，组份极差数值越大，其对崩解时限影响亦越大；由试验结果可知影响因素主次为：A＞B＞C，得出最佳处方为A1 B2 C2即微晶纤维素PH102 32g，可压性淀粉45g，交联聚乙烯吡咯烷酮38g。
为保证药物含量的均一性，防止在混合过程中，粒径较大的颗粒上浮粒径较小的颗粒下漏、密度较大的颗粒下沉密度较小的颗粒上浮、或者已混合好的物料在输送过程中再次分离，应对原辅料进行了过筛等处理，使各组分的粒径和密度相近，按比例进行了总混，并对其进行了中间体检验，各项技术指标如下：
①主药含量的均一性：分别从混合机内取6个点，化验主药含量，误差在1％以内。
②休止角测量：35°～42°之间。
③松密度测量：0.40～0.50
④轻敲密度测量：0.58～0.68g/cm之间。
⑤对总混后的物料进行压片，并对药片进行检测。溶出度≥90％；片重差异：均在±4％以内。
休止角测定
采用固定圆锥底法。底盘为直径7cm的培养皿，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架台上，下漏斗出口与底盘距离为3.5～6.0cm。取待测粉末若干，在一定的振动频率下使粉末从上部漏斗慢慢加入，通过漏斗均匀流出，直至获得最高的锥体为止。测定锥体斜面与平面的夹角，重复三次，取其平均值。即得的高H，每种样品各测定三次，取平均值，按下式计算休止角：θ＝arctg(H/R)其中，θ为休止角，R为底盘半径。休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30°时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。
表3 休止角测定结果
松密度、轻敲密度、压缩度是反映粉末的可压性和填充性能，压缩度越小，其填充性越强，即粉末越易流动。
在一定强度的振动，使粉末均匀流入一个100ml杯子中，刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得松密度(g/ml)，重复三次。
在粉末均匀流入100ml杯子的同时，对杯子给于一定强度的撞击，刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得轻敲密度(g/ml)，重复三次。
压缩度＝(1-松密度/轻敲密度)×100％
表4 松密度、轻敲密度、压缩度测定结果
| 序号 | 松密度(g/ml) | 轻敲密度(g/ml) | 压缩度(100％) |
| 1 | 0.4516 | 0.5968 | 24.33 |
| 2 | 0.4695 | 0.6288 | 25.34 |
| 3 | 0.4822 | 0.6505 | 25.88 |
| 平均值 | 0.4677 | 0.6253 | 25.21 |
实验结果表明：采用本处方、工艺能顺利地制备坎地沙坦酯氢氯噻嗪组合物，该药用组合物具有以下特点：①采用的原辅料安全适宜；②制成的药用组合物质量稳定、可迅速崩解及具有较好的溶出度；③重现性好；④工艺简单，成本低，效益好。
本发明的另一目的在于提供一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，所述的胶囊制备过程如下：
1)将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪晶体分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁分别过60-80目筛备用；
3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在55-75℃条件下烘2～3小时，得到颗粒状粉末；
4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪晶体与步骤3)所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；
5)将检测合格的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
其中，本发明所述的等量递加法为本领域技术人员常用的一种混合原料药的方法，具体操作为本领域技术人员所熟悉和掌握。步骤3中纯化水的用量以能够将混合粉进行湿法切割制粒为准，具体的用量以实际操作中视具体情况而定，这种选择及判断也为本领域技术人员所掌握。
此外，由于本发明药用组合物的处方合理，因此所述坎地沙坦氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法包括但不仅限于上述制备方法，本领域技术人员结合自身的专业常识可选择现有技术公开的其他制备方法来制备坎地沙坦酯氢氯噻嗪胶囊，并且本领域技术人员能够预见采用其他合理的制备方法所得的胶囊剂具有理想的稳定性及疗效。
附图说明
图1本发明氢氯噻嗪晶体粉末衍射图
图2CN101659643A公开的氢氯噻嗪晶形Ⅲ粉末衍射图
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1 氢氯噻嗪晶体的制备
(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为1∶1；
(4)继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
实施例2 氢氯噻嗪晶体的制备
(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.2g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在120r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.4KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5；
(4)继续超声2分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
实施例3 氢氯噻嗪晶体的制备
(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.08g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在180r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.6KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续30r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为8∶5；
(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
实施例4 氢氯噻嗪晶体的制备
(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.05g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在130r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.55KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为1∶1，所述混合液与丙酮的体积比为6∶5；
(4)继续超声1.5分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
实施例5 氢氯噻嗪晶体的制备
(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.15g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在80r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在功率为0.45KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为5∶4；
(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
实施例6 坎地沙坦酯-氢氯噻嗪片的制备
处方(1000片)：
坎地沙坦酯16g、氢氯噻嗪晶体12.5g、可压性淀粉45g、微晶纤维素PH102 32g、交联聚乙烯吡咯烷酮38g、硬脂酸镁0.8g，其中氢氯噻嗪晶体采用实施例1所制备的晶体。
制备方法：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
其中混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
实施例7 坎地沙坦酯-氢氯噻嗪片的制备
处方(1000片)：
坎地沙坦酯5g、氢氯噻嗪晶体12g、可压性淀粉40g、微晶纤维素PH102 28g、交联聚乙烯吡咯烷酮35g、硬脂酸镁0.6g，其中氢氯噻嗪晶体采用实施例2所制备的晶体。
制备方法：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
其中混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
实施例8 坎地沙坦酯-氢氯噻嗪片的制备
处方(1000片)：
坎地沙坦酯8g、氢氯噻嗪晶体12.5g、可压性淀粉48g、微晶纤维素PH102 34g、交联聚乙烯吡咯烷酮42g、硬脂酸镁0.9g，其中氢氯噻嗪晶体采用实施例3所制备的晶体。
制备方法：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
其中混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
实施例9 坎地沙坦酯-氢氯噻嗪片的制备
处方(1000片)：
坎地沙坦酯16g、氢氯噻嗪晶体10g、可压性淀粉10g、微晶纤维素PH102 15g、交联聚乙烯吡咯烷酮45g、硬脂酸镁0.5g，其中氢氯噻嗪晶体采用实施例4所制备的晶体。
制备方法：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
其中混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
实施例10 坎地沙坦酯-氢氯噻嗪片的制备
处方(1000片)：
坎地沙坦酯20g、氢氯噻嗪晶体15g、可压性淀粉50g、微晶纤维素PH102 35g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、硬脂酸镁1g，其中氢氯噻嗪晶体采用实施例5所制备的晶体。
制备方法：
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
实施例11-14
与实施例6相比，实施例11-14的区别点仅在于采用如下处方制备而成(其中，实施例11-14中的氢氯噻嗪晶体分别为实施例1-4所制备：
| 物料名称 | 例11 | 例12 | 例13 | 例14 |
| 坎地沙坦酯 | 4g | 8g | 16g | 20g |
| 氢氯噻嗪晶体 | 12.5g | 12.5g | 12.5g | 12.5g |
| 微晶纤维素PH102 | 25g | 18g | 30g | 22g |
| 可压性淀粉 | 40g | 45g | 35g | 45g |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 35g | 40g | 30g | 25g |
| 硬脂酸镁 | 0.6g | 1.0g | 0.8g | 0.8g |
实施例15 坎地沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备
处方：同实施例9
制备方法：
1)将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪晶体分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁分别过70目筛备用；
3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在70℃条件下烘2.5小时，得到颗粒状粉末；
4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪晶体与步骤3)所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；
5)将检测合格的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
实施例16 坎地沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备
处方：同实施例10
制备方法：
1)将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪晶体分别过筛，备用；
2)将微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁分别过80目筛备用；
3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在65℃条件下烘2小时，得到颗粒状粉末；
4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪晶体与步骤3)所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；
5)将检测合格的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
为了进一步验证本发明所保护的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片的稳定性、安全性及其疗效，发明人对本发明作了一系列的研究试验，具体如下：
试验例1 溶出度考察
实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
实验组2：本发明实施例7；其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形Ⅲ；
对照组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中市售的氢氯噻嗪；
对照组3：市售的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片；(山东博仁泰康药业科技有限公司)。
分别取上述坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速每分钟120转测定其溶出度，结果见表5：
表5
结果表明：本发明坎地沙坦酯氢氯噻嗪片具有良好的溶出度，在10分钟内基本上能100％溶出，实验组1和2相比，无显著性差异，但实验组1的溶出度略优；实验组1与对照组1相比，虽然采用相同的用量和制备方法，由于实验组1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体，而对照组1采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形Ⅲ，溶出度也有显著性差异，实验组1在5min内溶出度达97.3，对照组1为90％；此外，实验组1与2与对照组2、3，溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组。
由于本发明的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片采用了本发明制备的氢氯噻嗪晶体，且制备方法科学、合理，因此本发明显著提高了溶出度。这是现有技术无法获得的有益效果。
对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。
试验例2 稳定性考察
实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
实验组2：本发明实施例7；其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形Ⅲ；
对照组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中市售的氢氯噻嗪；
对照组3：市售的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片；(山东博仁泰康药业科技有限公司)。
方法：在温度30±2℃，相对湿度60±5％的条件下放置3个月，在实验的第1、2、3个月各取样一次，分别测定主药含量，用高效液相色谱法检查降解产物，并观察分散片的外观性状，与0月结果对比，结果见表2。
含量测定的方法可参照《实用临床医学》2008年第9卷第12期，“复方坎地沙坦酯酯片含量测定方法分析”。
表6：坎地沙坦酯氢氯噻嗪片剂组合物稳定性考察
结果表明：加速3个月稳定性考察后，实验组1、2的主药含量均较对照组1、2、3显著稳定。对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。
试验例3 药代动力学参数研究
健康受试者100例(男性，年龄21.1±1.2岁，体重60.8±4.8kg，身高169.4±4.3cm)，经系统检查，试验前身体健康，精神状态正常，肝肾功能正常。近二周内没有服用其他药物，试验前签署知情同意书。
100例受试者分成5组：
实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
实验组2：本发明实施例7；其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；
对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形Ⅲ；
对照组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中市售的普通氢氯噻嗪；
对照组3：市售的坎地沙坦酯氢氯噻嗪片；(山东博仁泰康药业科技有限公司)。
具体方法如下：早晨8:00时服药200mg，用250ml温开水送服，分别在服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、9、12、24h自上肢静脉取血，注入肝素化管中以每分钟4000转离心15分钟，即刻分离血浆，放入-30℃冰箱储存至进行氢氯噻嗪的血药浓度测定。结果见表7：
表7：坎地沙坦酯氢氯噻嗪片中氢氯噻嗪的药代动力参数研究
结果表明：本发明坎地沙坦酯氢氯噻嗪片与现有技术相比，释放更快、吸收更好，体内生物利用度更高。
对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。
Claims (11)
1.一种氢氯噻嗪晶体，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。
2.根据权利要求1所述的氢氯噻嗪晶体，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为269-271℃。
3.权利要求1或2所述氢氯噻嗪晶体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括如下步骤：
（1）将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；
（2）在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
（3）在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；
（4）继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体；所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2:3-7:6，所述混合液与丙酮的体积比为4:5-8:5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成：
（1）将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
（2）在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
（3）在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5:6，所述混合液与丙酮的体积比为1:1；
（4）继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
5.一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物为权利要求1或2所述的氢氯噻嗪晶体与坎地沙坦酯加入药学上可接受的辅料制备成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH102 15～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯8-16份、氢氯噻嗪晶体12-14份、可压性淀粉40～48份、微晶纤维素 PH102 28～34份、交联聚乙烯吡咯烷酮35～42份、硬脂酸镁0.6～0.9份。
8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物按重量份计，包括如下配比：坎地沙坦酯8份、氢氯噻嗪晶体12.5份、可压性淀粉45份、微晶纤维素PH102 32份、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、硬脂酸镁0.8份。
9.权利要求5、6、7或8所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物的制备方法，其特征在于：所述的片剂制备过程如下:
将原辅料分别粉碎过80目筛，将微晶纤维素PH102和氢氯噻嗪晶体混匀，再与坎地沙坦酯、可压性淀粉及交联聚乙烯吡咯烷酮混合，最后加入硬脂酸镁混合5min形成混合粉，对中间体进行检测检验，检测合格后将混合粉直接压片即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的混合粉休止角为35°～42°，松密度为0.40～0.50，轻敲密度为0.58～0.68g/cm。
11.权利要求5、6、7或8所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物的制备方法，其特征在于：所述的胶囊制备过程如下：
1）将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪晶体分别过筛，备用；
2）将微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁分别过60-80目筛备用；
3）按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、微晶纤维素PH102、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在55-75℃条件下烘2～3小时,得到颗粒状粉末；
4）按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪晶体与步骤3）所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；
5）将检测合格的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 570216 No. 8 factory building, Haikou Free Trade Zone, Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee after: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 570216 No. 8 factory building, Haikou Free Trade Zone, Nanhai Avenue, Hainan, Haikou Patentee before: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130807 |