CN101890024A - 一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法。该组合物含有坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体和成型用的辅料；规格为：坎地沙坦酯/氢氯噻嗪4mg/6.25mg、8mg/6.25mg、16mg/12.5mg、32mg/12.5mg、32mg/25mg。该组合物在主药的生物利用度上有所提高；而且具有安全、耐受性好等特点。本方法具有制备工艺简单、生产机械化和自动化程度高、生产量大、生产周期短、生产工艺可控性好、生产成本较低等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法。
背景技术
由于高血压疾病的治疗是长期的，因此宜选用作用缓和而不良反应较少的药物。目前认为高血压治疗的目的是预防和减轻靶器官的损伤而延长生命，因而要求将血压降至一定的低水平并保持该水平。为达到此要求，单一降压药无法满足临床治疗要求，因而需要两种或更多种药物合用。临床上治疗高血压症最常用的是利尿药与-受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等合用。
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂为阿莫西林和氢氯噻嗪两种成分组成，临床可用于治疗原发性高血压。其中，坎地沙坦酯作为选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)主要产品之一，其治疗高血压通过选择性阻断多种组织(如血管平滑肌和肾上腺)中AII和AT1亚型受体的结合，以达到抑制血管收缩和刺激盐皮质激素分泌的作用。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、保护肾、利尿利钠、排尿酸等作用。可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点。但是，单方制剂的主要不良反应如下：血管性水肿、晕厥和失去意识、高血钾、恶心等；氢氯噻嗪作为噻嗪类利尿剂，通过利尿作用，使尿中Na+、K+、Cl+、P3+和Mg2+等排泄增加，而对Ca2+排泄减少。主要抑制远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多；还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小官对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl+的主动重吸收。在给药治疗后早期，通过利尿排钠，使血浆与细胞外液容量减少，血容量及心排血量降低，因而血压降低；在持久给药时，血容量及心排血量可恢复原来水平，但总外周血管阻力降低，血压仍可降低。但是，氢氯噻嗪单方制剂的主要不良反应有：低钾血症、高尿酸血症、高钙血症、高血糖和高脂血症等，还会导致阳痿。利尿药对肾功能减退病人也有不利影响，故肾功能不全者慎用。
研究表明，将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪组成复方制剂，即两种活性成分组合为利尿药与血管紧张素受体阻滞剂联合用药，可以明显降低高血压病人血压，并可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点。
坎地沙坦/氢氯噻嗪片由(日本)武田公司开发。于2000年在瑞典首次上市，同年在法国、德国、美国上市。2001年在澳大利亚、比利时、荷兰、西班牙上市，另外丹麦、芬兰也已经上市。奥地利、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、葡萄牙、英国正在注册中。坎地沙坦/氢氯噻嗪片已于2000年9月5日得到美国食品与药品管理局批准，可作为治疗高血压的二线药物。
针对坎地沙坦/氢氯噻嗪片改进研究，国内仅有2篇相关专利申请。目前有关专利情况检索诸见于，申请号：200410049755.7和200610078623.6，名称均为：坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法。相同描述为：本发明公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。
但是因为坎地沙坦酯难溶于水，氢氯噻嗪微溶于水，且两者在不同的介质条件下会不同程度的产生降解产物。药物的难溶性严重影响药物的生物利用度。所以普通方法制成的坎地沙坦/氢氯噻嗪片，其生物利用度不高。
针对以上普通方法制成坎地沙坦/氢氯噻嗪片的缺限，本发明提出了一种新的技术方案，对普通方法制成的坎地沙坦/氢氯噻嗪片进行了改进，用本发明制备的坎地沙坦/氢氯噻嗪片在主药的生物利用度上有所提高；而且具有安全、耐受性好等特点。相对于其它的药物增溶方法如：分子包合技术(环糊精包合)、脂质体技术、生成嵌段共聚物胶束技术、微粒或微晶技术等，本方法具有制备工艺简单、生产机械化和自动化程度高、生产量大、生产周期短、生产工艺可控性好、生产成本较低等优点。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明的用固体分散技术制备坎地沙坦/氢氯噻嗪组合物片剂的相关报道。
发明内容
由于坎地沙坦酯难溶于水，氢氯噻嗪微溶于水，且两者在不同的介质条件下会不同程度的产生降解产物，且为了节约坎地沙坦/氢氯噻嗪片剂制剂成本，使生产制备方法相对于分子包合技术(环糊精包合)、脂质体技术、生成嵌段共聚物胶束技术、微粒或微晶技术等药物增溶方法，制备工艺更简单、生产机械化和自动化程度更高、生产量更大、生产周期短、生产工艺可控性更好，本发明提供了用固体分散技术制备坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂的方法。本发明的方法中，加入水溶性聚合物，通过固体分散技术来改善原料的性质，同时我们使用了相容性好且安全性好的相关辅料和恰当的工艺技术来制备坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，使成型易于生产操作，且产品的稳定性和质量可控性好。
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法。
本发明的目的是通过如下具体方案实现的。
本发明应用固体分散体系理论来解决原料难溶于水的难题。固体分散载体选择水溶性的聚合物，增加了坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的溶解度和溶出速率，及服用后的生物利用度。
本发明的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法，其特征在于该组合物含有坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体和成型用的辅料；该组合物规格为：坎地沙坦酯/氢氯噻嗪4mg/6.25mg、8mg/6.25mg、16mg/12.5mg、32mg/12.5mg、32mg/25mg。
制备工艺：
(1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，着色填充剂；
(3)将氢氯噻嗪与着色填充剂、余下填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次，得混粉；
(4)将固体分散体溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，用粘合剂制软材，过20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加润滑剂，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
所述固体分散体，其特征在于其可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物。
所述辅料，可以为填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、溶剂等。
所述的填充剂，可以选用结晶甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙等的1种或多种。
所述的粘合剂，选自以下物质中的一种或多种：预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、乙醇溶液等。
所述的润滑剂，可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
所述的制备工艺，干燥温度可以为40℃～70℃，优选为50℃～60℃。
根据以上各辅料的特征，我们以硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度作为工艺的筛选指标对工艺进行了筛选。具体如No.1工艺-No.3工艺，工艺筛选结果见表1。
工艺筛选
No.1工艺：
(1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，得着色填充剂；
(3)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪与固体分散体、上述着色填充剂、余下1/3的填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次；
(4)用粘合剂将上述混粉制软材，过20目筛二次制粒；
(5)50℃干燥4小时；
(6)外加润滑剂，20目筛整粒；
(7)用φ8.5cm浅凹冲压片。
No.2工艺：
(1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，着色填充剂；
(3)将着色填充剂、余下填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次，得混粉；
(4)将固体分散体溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯与氢氯噻嗪，搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，用粘合剂制软材，过20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加润滑剂，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。
No.3工艺：
(1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，着色填充剂；
(3)将氢氯噻嗪与着色填充剂、余下填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次，得混粉；
(4)将固体分散体溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，用粘合剂制软材，过20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加润滑剂，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。
表1工艺筛选结果
根据工艺筛选结果，坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂其优选的制备工艺为：
(1)将坎地沙坦脂、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，着色填充剂；
(3)将氢氯噻嗪与着色填充剂、余下填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次，得混粉；
(4)将固体分散体溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，用粘合剂制软材，过20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加润滑剂，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
具体实施方式
实施例1
处方：
坎地沙坦酯 16.00g
氢氯噻嗪 12.50g
泊洛沙姆 18.00g
乳糖 100.00g
淀粉 40.00g
羧甲基纤维素钠 20.00g
滑石粉 1.50g
硬脂酸镁 0.75g
5％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、乳糖、色素(亮兰)、淀粉、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与乳糖梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色乳糖、淀粉、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将泊洛沙姆溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以5％聚乙烯吡咯烷酮65％乙醇溶液为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加滑石粉、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
处方：
坎地沙坦酯 8.00g
氢氯噻嗪 6.25g
聚乙二醇6000 8.00g
结晶甘露醇 50.00g
淀粉 20.00g
羧甲基纤维素钠 10.00g
微粉硅胶 0.75g
硬脂酸镁 0.38g
10％羟丙基甲基纤维素 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、聚乙二醇6000、结晶甘露醇、色素(亮兰)、淀粉、羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与结晶甘露醇梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色结晶甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将聚乙二醇6000溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以10％HPMC为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)55℃干燥4小时；
(7)外加微粉硅胶、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例3
处方：
坎地沙坦酯 32.00g
氢氯噻嗪 25.00g
聚氧乙烯 35.00g
乳糖 200.00g
淀粉 80.00g
羧甲基纤维素钠 40.00g
滑石粉 3.00g
硬脂酸镁 1.50g
10％羟丙基甲基纤维素 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、乳糖、色素(亮兰)、淀粉、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与乳糖梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色乳糖、淀粉、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将聚氧乙烯溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以10％HPMC为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)60℃干燥4小时；
(7)外加滑石粉、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例4
处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙二醇6000 16g
乳糖 100g
淀粉 40g
羧甲基纤维素钠 20g
滑石粉 1.5g
硬脂酸镁 0.75g
10％羟丙基甲基纤维素 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、聚乙二醇6000、乳糖、色素(亮兰)、淀粉、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与乳糖梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色乳糖、淀粉、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将聚乙二醇6000溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以10％HPMC为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加滑石粉、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例5
处方：
坎地沙坦酯 32.00g
氢氯噻嗪 12.50g
聚乙二醇6000 30.00g
乳糖 140.00g
微晶纤维素 53.00g
羧甲基纤维素钠 24.00g
滑石粉 2.00g
硬脂酸镁 1.15g
10％羟丙基甲基纤维素 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、聚乙二醇6000、乳糖、色素(亮兰)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与乳糖梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将聚乙二醇6000溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以10％HPMC为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)55℃干燥3.5小时；
(7)外加滑石粉、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例6
处方：
坎地沙坦酯 4.00g
氢氯噻嗪 6.25g
泊洛沙姆 5.00g
乳糖 38.00g
结晶甘露醇 15.00g
羧甲基纤维素钠 6.00g
滑石粉 0.50g
硬脂酸镁 0.25g
10％羟丙基甲基纤维素 适量
制成 1000片
制备工艺：
(1)将氢氯噻嗪、乳糖、色素(亮兰)、结晶甘露醇、羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬酯酸镁分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素(亮兰)与乳糖梯度混匀，过100目筛三次；
(3)将氢氯噻嗪与着色乳糖、结晶甘露醇、羧甲基纤维素钠混匀，过100目筛三次；
(4)将泊洛沙姆溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，以10％HPMC为粘合剂，20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加滑石粉、硬酯酸镁，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪片剂，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
Claims (7)
1.一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪组合物及其制备方法，其特征在于该组合物含有坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体和成型用的辅料；
该组合物规格为：坎地沙坦酯/氢氯噻嗪4mg/6.25mg、8mg/6.25mg、16mg/12.5mg、32mg/12.5mg、32mg/25mg；
制备工艺为：
(1)将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、固体分散体、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂分别粉碎，过100目筛，备用；
(2)将色素与2/3的填充剂梯度混匀，过100目筛三次，着色填充剂；
(3)将氢氯噻嗪与着色填充剂、余下填充剂、崩解剂混匀，过100目筛三次，得混粉；
(4)将固体分散体溶于适量水中，使之恰能溶解，加入坎地沙坦酯搅拌成糊状；
(5)加入上述混粉，搅拌混匀，用粘合剂制软材，过20目筛二次制粒；
(6)50℃干燥4小时；
(7)外加润滑剂，20目筛整粒；
(8)用φ8.5cm浅凹冲压片。检测合格后，包装，即得。
2.按照权利要求1所述固体分散体，其特征在于可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物的一种或多种。
3.按照权利要求1所述辅料，其特征在于可以为填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、溶剂等。
4.按照权利要求1和3所述的填充剂，其特征在于可以选用结晶甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙等的1种或多种。
5.按照权利要求1和3所述的粘合剂，选自以下物质中的一种或多种：预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、乙醇溶液等。
6.按照权利要求1和3所述的润滑剂，可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：干燥温度可以为40℃～70℃，优选为50℃～60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101124 |