CN101669940A - 坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种坎地沙坦/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法。本发明的明显优势如下：一方面可以明显降低高血压病人血压，并可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点；另一方面在保持现有片剂/分散片所具有的剂量准确、应用方便、质量稳定、便于携带运输和贮存、生产机械化和自动化程度高、产量大等优点之外，还具有较片剂工序环节少、生产周期短、生产过程的质控点相对较少等优势，能使工业生产相对简易化，这有易于药物生产和管理成本的降低，因而有利于医患双方选用到相对价廉物美的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种坎地沙坦/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法。
背景技术
由于高血压疾病的治疗是长期的，因此宜选用作用缓和而不良反应较少的药物。目前认为高血压治疗的目的是预防和减轻靶器官的损伤而延长生命，因而要求将血压降至一定的低水平并保持该水平。为达到此要求，单一降压药无法满足临床治疗要求，因而需要两种或更多种药物合用。临床上治疗高血压症最常用的是利尿药与-受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂等合用。
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊为阿莫西林和氢氯噻嗪两种成分组成，临床可用于治疗原发性高血压。其中，坎地沙坦酯作为选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)主要产品之一，其治疗高血压通过选择性阻断多种组织(如血管平滑肌和肾上腺)中AII和AT1亚型受体的结合，以达到抑制血管收缩和刺激盐皮质激素分泌的作用。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、保护肾、利尿利钠、排尿酸等作用。可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点。但是，单方制剂的主要不良反应如下：血管性水肿、晕厥和失去意识、高血钾、恶心等；氢氯噻嗪作为噻嗪类利尿剂，通过利尿作用，使尿中Na+、K+、Cl+、P3+和Mg2+等排泄增加，而对Ca2+排泄减少。主要抑制远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多；还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小官对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl+的主动重吸收。在给药治疗后早期，通过利尿排钠，使血浆与细胞外液容量减少，血容量及心排血量降低，因而血压降低；在持久给药时，血容量及心排血量可恢复原来水平，但总外周血管阻力降低，血压仍可降低。但是，氢氯噻嗪单方制剂的主要不良反应有：低钾血症、高尿酸血症、高钙血症、高血糖和高脂血症等，还会导致阳痿。利尿药对肾功能减退病人也有不利影响，故肾功能不全者慎用。
研究表明，将坎地沙坦酯、氢氯噻嗪组成复方制剂，即两种活性成分组合为利尿药与血管紧张素受体阻滞剂联合用药，可以明显降低高血压病人血压，并可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点。
坎地沙坦/氢氯噻嗪片由(日本)武田公司开发。于2000年在瑞典首次上市，同年在法国、德国、美国上市。2001年在澳大利亚、比利时、荷兰、西班牙上市，另外丹麦、芬兰也已经上市。奥地利、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、葡萄牙、英国正在注册中。坎地沙坦/氢氯噻嗪片已于2000年9月5日得到美国食品与药品管理局批准，可作为治疗高血压的二线药物。
作为供临床治疗高血压的二线药物，现有剂型只有片剂这单一剂型上市，且价格昂贵，令医患双方选择用药受限。因此，设计出一种即能满足现有片剂的治疗效果、又能降低治疗成本的新剂型、更能提高产品生产的质量可控性的新剂型，对为临床提供更安全有效、确保质量的本类药物是十分必要的。
针对坎地沙坦/氢氯噻嗪片改进研究，国内仅有2篇相关专利申请。目前有关专利情况检索诸见于，申请号：200410049755.7和200610078623.6，名称均为：坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法。相同描述为：本发明公开了一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法。称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～60℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁或微粉硅胶混匀，压片即得。本发明的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。
以上发明的分散片的生产工序与片剂相同，没能使工业生产相对更简易化，故生产成本只能是有增无减。我们经过反复探索和研究，设计了一种坎地沙坦/氢氯噻嗪胶囊。本剂型的明显优势如下：一方面可以明显降低高血压病人血压，并可有效地保护心、脑、肾器官，减少并发症的发生，具有安全、有效、耐受性好等特点；另一方面在保持现有片剂/分散片所具有的剂量准确、应用方便、质量稳定、便于携带运输和贮存、生产机械化和自动化程度高、产量大等优点之外，还具有较片剂工序环节少、生产周期短、生产过程的质控点相对较少等优势，能使工业生产相对简易化，这有易于药物生产和管理成本的降低，因而有利于医患双方选用到相对价廉物美的药物。
经相关专利和现有技术文献检索结果显示，均未见本发明坎地沙坦/氢氯噻嗪组合物胶囊及有关制备的相关报道。
发明内容
由于坎地沙坦酯难溶于水，氢氯噻嗪微溶于水，且两者在不同的介质条件下会不同程度的产生降解产物，且为了节约坎地沙坦/氢氯噻嗪胶囊制剂成本，本发明提供了坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法。本发明的方法中，通过加入水溶性聚合物来改善原料的性质，同时我们使用了相容性好且安全性好的相关辅料和恰当的工艺技术来制备坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，使成型易于生产操作，且产品的稳定性和质量可控性好。
本发明的目的在于提供一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法。
本发明的目的是通过如下具体方案实现的。
本发明应用固体分散体系理论来解决原料难溶于水的难题。固体分散载体选择水溶性的聚合物，增加了坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的溶解度和溶出速率，及服用后的生物利用度。
本发明的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，按重量百分比含有如下成分：
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪 100份
固体分散体 0～100份
填充剂 0～570份
粘合剂 0～30份
润滑剂 0～7份
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊规格为：坎地沙坦酯/氢氯噻嗪16mg/12.5mg；
制备工艺：将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料和成型用的填充剂、崩解剂、粘合剂及其它辅料分别过100目筛备用；然后取处方量的氢氯噻嗪与成型用的填充剂及其它辅料置混和器中混匀；将坎地沙坦酯加入固体分散体中混合均匀；将两者混匀，加粘合剂制软材，过14目筛制粒，干燥至水分为3.5～6.5％，过14目筛整粒，加入处方量润滑剂，混匀，检测含量，灌装，检查，包装，即得。
所述固体分散体，其特征在于其可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物。
所述其它辅料，可以为助流剂、溶剂等。
所述的填充剂，可以选用结晶甘露醇、乳糖、淀粉、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙等的1种或多种。
所述的粘合剂，选自以下物质中的一种或多种：预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、乙醇溶液等。
所述的润滑剂，可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
所述的制备工艺，干燥温度可以为40℃～70℃，优选为50℃～60℃。
根据以上各辅料的特征，我们以流动性、吸湿度作为处方与工艺的筛选指标对辅料种类、用量及工艺进行了筛选。筛选了的辅料种类、用量及工艺如下表1：
表1处方辅料筛选种类、用量
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 坎地沙坦酯(g) | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 1.6 |
| 氢氯噻嗪(g) | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 乳糖(g) | 10 | - | 10 | - | - |
| 聚乙二醇6000(g) | 1.6 | - | 1.6 | - | - |
| 淀粉(g) | 4.1 | 5.2_ | - | 4.6 | - |
| 羧甲基纤维素钠(g) | 2 | - | - | - | |
| 预胶化淀粉(g) | - | 10- | 5.5 | 10 | 10 |
| 微晶纤维素(g) | - | 2.1 | - | 3.1 | 7.7 |
| 羟丙基甲基纤维素(g) | - | - | 0.6 | - | - |
| 硬酯酸镁(g) | 0.2 | - | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 微粉硅胶 | - | 0.6 | - | - | - |
处方及工艺筛选结果见表2。
表3处方及工艺筛选结果
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 粉体休止角(°) | 较大，47.12° | 较好，41.42° | 较大，38.87° | 较好，41.19° | 较大，43.59° |
| 吸湿度(％) | 较小，2.11 | 较大，4.21 | 较小，2.05 | 较大，4.63 | 较小，3.67 |
处方1、3、5的吸湿度较小，但其休止角较大，粉末的流动性差，会影响胶囊的灌装，所以考虑将胶囊内容物制备成颗粒填充，以增加流动性，克服引湿。
选择吸湿度较小的处方1、3、5，加入粘合剂制粒，以休止角和吸湿性为检查指标。结果见表3。
表3处方辅料种类筛选及检查结果
| 处方编号 | 1 | 2 | 3 |
| 坎地沙坦酯(g) | 1.6 | 1.6 | 1.6 |
| 氢氯噻嗪(g) | 1.25 | 1.25 | 1.25 |
| 乳糖(g) | 10 | - | 10 |
| 聚乙二醇6000(g) | 1.6 | - | 1.6 |
| 淀粉(g) | 4.1 | - | - |
| 羧甲基纤维素钠(g) | 2 | - | - |
| 预胶化淀粉(g) | - | 10 | 6.1 |
| 微晶纤维素(g) | - | 7.1 | - |
| 羟丙基甲基纤维素(g) | - | 0.6 | 5％的水溶液适量 |
| 硬酯酸镁(g) | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 60％的乙醇溶液 | 适量 | 适量 | - |
| 休止角(°) | 31.10 | 29.68 | 30.96 |
| 吸湿度(％) | 7.05 | 6.12 | 5.36 |
根据处方及工艺筛选结果，坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊其优选的处方及制备工艺为：处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙二醇6000 16g
乳糖 100g
预胶化淀粉 62g
羟丙基甲基纤维素 10g
硬脂酸镁0.5％ 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉、和羟丙基甲基纤维素等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、乳糖混合均匀；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用5％羟丙基甲基纤维素的溶液制软材，14目筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
具体实施方式
实施例1
处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙二醇6000 16g
乳糖 100g
预胶化淀粉 62g
5％羟丙基甲基纤维素 10g
硬脂酸镁0.5％ 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉、和羟丙基甲基纤维素等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、乳糖混合均匀；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用5％羟丙基甲基纤维素的溶液制软材，14目筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例2
处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙二醇4000 12g
微晶纤维素 65g
预胶化淀粉 100g
5％羟丙基甲基纤维素 10g
硬脂酸镁0.5％ 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、和羟丙基甲基纤维素等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀；用少量的水使聚乙二醇4000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用5％羟丙基甲基纤维素的溶液制软材，14日筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例3
处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
泊洛沙姆 16g
乳糖 62g
预胶化淀粉 100g
乙醇 30ml
微粉硅胶 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、乳糖混合均匀；用少量的水使泊洛沙姆溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用的60％乙醇溶液制软材，14目筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入微粉硅胶混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
实施例3
处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙烯吡咯烷酮 10g
乳糖 62g
预胶化淀粉 100g
乙醇 30ml
硬脂酸镁 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、乳糖混合均匀；用少量的水使聚乙烯吡咯烷酮溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用60％乙醇溶液制软材，14目筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入微粉硅胶混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
按上述方法制备的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊，符合《中国药典2005年版二部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
Claims (7)
1、一种坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊及其制备方法，其特征在于：按重量百分比该胶囊含有如下成分：
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪0～100份
固体分散体 0～100份
填充剂 0～570份
粘合剂 0～30份
润滑剂 0～7份
坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊规格为坎地沙坦酯/氢氯噻嗪16mg/12.5mg；
制备工艺：将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料和成型用的填充剂、粘合剂及其它辅料分别过100目筛备用；然后取处方量的氢氯噻嗪与成型用的填充剂、崩解剂及其它辅料置混和器中混匀；将坎地沙坦酯加入固体分散体中混合均匀；将两者混匀，加粘合剂制软材，过14目筛制粒，干燥至水分为3.5～6.5％，过14目筛整粒，加入处方量润滑剂，混匀，检测含量，灌装，检查，包装，即得。
2、按照权利要求1所述固体分散体，其特征在于其可以是聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚氧乙烯40硬脂酸酯等水溶性聚合物。
3、根据权利要求1所述的填充剂，其特征在于：填充剂可以选用结晶甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙等的1种或多种。
4、根据权利要求1所述的粘合剂，其特征在于：粘合剂选自以下物质中的一种或多种：预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乙醇溶液等。
5、根据权利要求1所述的润滑剂，其特征在于：润滑剂可以选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
6、根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：干燥温度可以为40℃～70℃，优选为50℃～60℃。
7、根据权利要求1所述的，坎地沙坦酯/氢氯噻嗪胶囊其优选的处方及制备工艺为：处方：
坎地沙坦酯 16g
氢氯噻嗪 12.5g
聚乙二醇6000 16g
乳糖 100g
预胶化淀粉 62g
羟丙基甲基纤维素 10g
硬脂酸镁 1g
制成 1000粒
制备工艺：
将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪原料药、预胶化淀粉、和羟丙基甲基纤维素等粉碎，分别过100目筛，备用；将氢氯噻嗪、预胶化淀粉、乳糖混合均匀；用少量的水使聚乙二醇6000溶解，加入坎地沙坦酯研磨，搅拌成糊状，然后将混合均匀的混合物加入搅拌均匀；将混合好的物料用5％羟丙基甲基纤维素的溶液制软材，14目筛制粒；50℃～60℃干燥至水分为3.5～6.5％；14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，送检测含量；根据检测结果确定装囊范围，进行胶囊填充，检测合格后，包装，即得。
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Cited By (3)
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2008
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100317 |