CN101987098A - 一种缬沙坦氨氯地平药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法，它以缬沙坦和氨氯地平为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将缬沙坦和氨氯地平和可选择的稀释剂、崩解剂润滑剂，混合均匀后，采用干法制备工艺将其制成口服制剂，用于治疗高血压，效果显著。

Description

一种缬沙坦氨氯地平药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及缬沙坦氨氯地平片其制备方法。

背景技术

据统计,全世界1/4人口患有高血压，血压的控制率却不理想，患者常常不能达到指南建议的靶目标。WHO多国心血管疾病发病趋势和决定因素的人群监测(MONICA研究)证实，35~64岁的高血压人群中，仅13%~38%的男性和17%~54%的女性患者接受降压治疗，即使接受治疗的患者也有很多并未达标，男女患者治疗达标比例分别仅为13%~67%和12%~63%。许多患者需要使用多种抗高血压药物治疗以达标。

2007年《欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压治疗指南》明确指出，高血压治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。对于所有高血压患者，血压至少应低于140/90 mmHg，如能耐受还可进一步降低。对于糖尿病及伴心血管高危或极高危因素的患者，血压至少应低于130/80mmHg。联合用药应为2期和3期高血压的一线治疗策略，伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需以联合用药作为起始治疗。总的来说，高血压患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显高于单药治疗。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，例如ACEI与利尿剂、ACEI与CCB、ARB与利尿剂、β受体阻滞剂与利尿剂等联用方案。在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托代他汀。

最新上市的一种新型组合—ARB（血管紧张素受体抑制剂）与CCB（钙通道阻滞剂）联合治疗以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。

缬沙坦/氨氯地平是由钙离子通道拮抗剂氨氯地平和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦组合而成。氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：代文??)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年专利到期的氨氯地平(商品名：络活喜??)，在2006年销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。

缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人初始治疗就应采用联合用药。研究指出，近80%的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种药物治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案可以避免由一种药物开始治疗，接着增加剂量，继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。

临床上经常使用的阶梯治疗方案会滞延血压达标的时间，而且会令病人感觉挫折和失败。对于那些需要多种药物治疗以实现血压达标的病人，使用固定复方制剂作为一线用药可以减轻病人的用药治疗负担。如果血压控制能得到改善，病人对血压药物治疗的满意度也会提高。

中国专利CN101862328A涉及一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法，它以缬沙坦和氨氯地平为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将缬沙坦和氨氯地平分别和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，分别过筛整粒，混合均匀后，将其制成口服制剂。

中国专利CN101744813A公开了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法。该制剂可为片剂或胶囊剂，含氨氯地平或其药学上可接受的盐(按氨氯地平计算)2.5g~10g，缬沙坦或其药学上可接受的盐(按缬沙坦计算)40g~640g。其制备方法为按上述比例将两种药物与相应药用辅料混合，湿法制粒后，与相应润滑剂或助流剂混合后压制成片剂或填充于胶囊中获得的。本发明将两种剂量悬殊的活性物质湿法制粒后制备片剂或胶囊。

中国专利CN101836981A一种复方缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物及其新的制备方法，本品为胶囊剂，采用固态分散技术的制备方法，制备缬沙坦苯磺酸氨氯地平药物组合物，能显著促进药物的溶出度及药物在胃肠道的吸收。克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出度差，生物利用度低的缺陷，大大提高制剂产品的质量，能够实现工业化大生产。

中国专利CN101843615A含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的分散片及其制备方法，它涉及药物的分散片及其制备方法。它解决了现有含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物存在稳定性不好、崩解和溶出慢，口服生物利用度低，以成本高的问题。分散片由缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂和矫味剂制成。方法：称取原料后过筛；缬沙坦、崩解剂和稀释剂混合，得混合粉A，然后苯磺酸氨氯地平与混合粉A混合，得到混合粉B；粘合剂、表面活性剂和混合粉B混合后制成软材，过筛制成颗粒再干燥；干燥后的颗粒与助流剂、润滑剂、崩解剂和矫味剂混合后过筛整粒，压片后即完成。

中国专利CN101647797涉及一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法，该药物组合物是由如下配方组成的：苯磺酸氨氯地平5重量份、缬沙坦80重量份、微晶纤维素60重量份、交联羧甲基纤维素钠4.7~13.2重量份、二氧化硅4.8重量份和硬脂酸镁1.6重量份。

中国专利CN101237859提出了缬沙坦氨氯地平的双层固体剂型，制备工艺复杂，产业化难度较大。

由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药的理化性质，采用常规制备工艺，影响药物的溶出，及体内释放，生物利用度较低。

根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。

本发明涉及包含缬沙坦和苯磺酸氨氯地平药物组合物。某些优选实施方案中，所述的固体剂型是片剂。缬沙坦的量优选为约80mg或160mg; 苯磺酸氨氯地平的量优选为约5mg或10mg（以氨氯地平计）。

发明内容

本发明的目的提供一种缬沙坦氨氯地平片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量（g）
		缬沙坦	80-320g
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)	5-20g
		微晶纤维素pH102	100-400g
交联羧甲基纤维素钠	15-60g
		硬脂酸镁	3-12g

优选为，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量（g）
		缬沙坦	80g
苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)	5g
		微晶纤维素pH102	100g
交联羧甲基纤维素钠	15g
		硬脂酸镁	3g

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平片组合物的制备方法，其步骤包括

1) 原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2) 将原辅料在100℃干燥3小时，备用；

3) 将原辅料混合均匀，采用干法制粒工艺制备颗粒；

4) 测定中间体含量，计算片重；

5) 压片：根据计算结果所得实际片重，压片；

6) 包装。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

缬沙坦氨氯地平片是一种用于治疗高血压的复方制剂。本公司研制的缬沙坦氨氯地平片，其规格为：每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg。该制剂在处方设计时，选择微晶纤维素为填充剂，交聚维酮为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用干法制粒，压片而得。在处方筛选过程中将颗粒的流动性、片的硬度、脆碎度、崩解时间、溶出度及工艺可操作性等作为评价制剂和工艺的质量指标。

主药性质

缬沙坦为白色至类白色粉末，熔点为105-110℃（分解）。在水中溶解量为0.18mg/ml，在0.1mol/L盐酸中为0.084mg/ml。苯磺酸氨氯地平为白色或类白色粉末，微溶于水，易溶于甲醇，略溶于乙醇。

设计预处方，其中微晶纤维素一般用量可为20%-90%；交联羧甲基纤维素钠为2%-10%；硬脂酸镁为0.25%-5%：

缬沙坦 80g

苯磺酸氨氯地平 6.9g

微晶纤维素 80g

交联羧甲基纤维素钠 5g

硬脂酸镁 3g

制成 1000片

制备工艺：称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混过80目筛，充分混匀，20目筛网干法制粒，压片。以硬度、脆碎度和崩解时间为评价指标。

结论：硬度为8-10kg，脆碎度为0.20%，崩解时间为22分钟。由于缬沙坦的强疏水性，导致水分渗透到片剂中的速度缓慢，最终崩解时间稍长，将会影响到氨氯地平的溶出度，所以需要调整处方比例，缩短崩解时间。

缬沙坦 80g

苯磺酸氨氯地平 6.9g

微晶纤维素 102 100g

交联羧甲基纤维素钠 15g

硬脂酸镁 3g

制成 1000片

制备工艺：称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混过80目筛，充分混匀，20目筛网干法制粒，压片。以硬度、脆碎度和崩解时间为评价指标。

结论：硬度为8-10kg，脆碎度为0.20%，崩解时间为5分钟。最终确定该处方。

本发明缬沙坦氨氯地平片是一种治疗原发性高血压药品。本发明以片重差异小、流动性好的微晶纤维素作为填充剂、交聚维酮为崩解剂；润滑剂为硬脂酸镁。制成缬沙坦氨氯地平片，有以下优点：

1) 避免采用湿法制粒工艺易造成的有关物质增加，提高药物稳定性；

3) 采用干法制粒工艺、片剂分散快，吸收好；

4) 本发明所提供的缬沙坦氨氯地平片的制备方法，不仅很好的克服了加热对氨氯地平造成的降解问题，而且采用该方法所制备的缬沙坦氨氯地平片流动性好、溶出度好、片重差异不明显。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

制成1000片的配方组成如下：

缬沙坦 80g

苯磺酸氨氯地平 6.9g

微晶纤维素102 100g

交联羧甲基纤维素钠 15g

硬脂酸镁 3g

制成 1000片

制备方法，其步骤包括：

1) 原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2) 将原辅料在100℃干燥3小时，备用；

3) 将原辅料混合均匀，采用干法制粒工艺制备颗粒；

4) 测定中间体含量，计算片重；

5) 压片：根据计算结果所得实际片重，压片；

6) 包装。

试验例1

加速试验结果

长期试验结果

由以上试验结果可知，实施例1在长期条件和加速条件下质量稳定。

对比实施例2

照CN101647797 实施例1制备样品。

对比试验例2

比较氨氯地平溶出曲线

时间	5min	10min	20min	30min
					实施例1	85%	99%	99%	99%
对比实施例2	68%	89%	97%	99%

由以上试验结果表明：本发明实施例1溶出趋势由于对比实施例2。

Claims (3)

1.一种缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于制成1000 片配方组成如下：

缬沙坦 80-320g

苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 5-20g

微晶纤维素102 100-400g

交联羧甲基纤维素钠 15-60g

硬脂酸镁 3-12g。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

缬沙坦 80g

苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 5g

微晶纤维素102 100g

交联羧甲基纤维素钠 15g

硬脂酸镁 3g。

3.权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

1) 原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2) 将原辅料在100℃干燥3小时，备用；

3) 将原辅料混合均匀，采用干法制粒工艺制备颗粒；

4) 测定中间体含量，计算片重；

5) 压片：根据计算结果所得实际片重，压片；

6) 包装。