CN101862328B - 缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法，它以缬沙坦和氨氯地平为原料，包括一种或多种可药用的赋形剂，其制备方法是将缬沙坦和氨氯地平分别和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，加适量的润湿剂制成软材，过筛制成湿颗粒，将湿颗粒干燥，分别过筛整粒，混合均匀后，将其制成口服制剂，用于治疗高血压，效果显著。

Description

缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及缬沙坦氨氯地平胶囊其制备方法。

背景技术

据统计，全世界1/4人口患有高血压，血压的控制率却不理想，患者常常不能达到指南建议的靶目标。WHO多国心血管疾病发病趋势和决定因素的人群监测(MONICA研究)证实，35～64岁的高血压人群中，仅13％～38％的男性和17％～54％的女性患者接受降压治疗，即使接受治疗的患者也有很多并未达标，男女患者治疗达标比例分别仅为13％～67％和12％～63％。许多患者需要使用多种抗高血压药物治疗以达标。

2007年《欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压治疗指南》明确指出，高血压治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。对于所有高血压患者，血压至少应低于140/90mmHg，如能耐受还可进一步降低。对于糖尿病及伴心血管高危或极高危因素的患者，血压至少应低于130/80mmHg。联合用药应为2期和3期高血压的一线治疗策略，伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需以联合用药作为起始治疗。总的来说，高血压患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显高于单药治疗。

目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，例如ACEI与利尿剂、ACEI与CCB、ARB与利尿剂、β受体阻滞剂与利尿剂等联用方案。在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托代他汀。

最新上市的一种新型组合-ARB(血管紧张素受体抑制剂)与CCB(钙通道阻滞剂)联合治疗以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。

缬沙坦/氨氯地平是由钙离子通道拮抗剂氨氯地平和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦组合而成。氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：

)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年专利到期的氨氯地平(商品名：

)，在2006年销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。

缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人初始治疗就应采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种药物治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案可以避免由一种药物开始治疗，接着增加剂量继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。

临床上经常使用的阶梯治疗方案会滞延血压达标的时间，而且会令病人感觉挫折和失败。对于那些需要多种药物治疗以实现血压达标的病人，使用固定复方制剂作为一线用药可以减轻病人的用药治疗负担。如果血压控制能得到改善，病人对血压药物治疗的满意度也会提高。

发明内容

中国专利CN101237859提出了缬沙坦氨氯地平的双层固体剂型，制备工艺复杂，产业化难度较大。

由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药的理化性质，采用常规制备工艺，影响药物的溶出，及体内释放，生物利用度较低。

根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。

本发明涉及包含缬沙坦和苯磺酸氨氯地平胶囊组合物。某些优选实施方案中，所述的固体剂型是胶囊剂。缬沙坦的量优选为约80mg或160mg；苯磺酸氨氯地平的量优选为约5mg或10mg(以氨氯地平计)。

本发明的目的提供一种缬沙坦氨氯地平胶囊，其特征在于制成1000粒的配方组成如下：

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平胶囊组合物的制备方法，其步骤包括

1)原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2)缬沙坦颗粒：称取处方量的缬沙坦、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得缬沙坦颗粒；

3)苯磺酸氨氯地平颗粒：称取处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用水作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得苯磺酸氨氯地平颗粒；

4)总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入外掺润滑剂硬脂酸镁混匀，放入密闭容器内；

5)测定颗粒含量，计算装量；

6)装囊：根据计算结果所得实际装量装囊；

7)包装。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

本品为胶囊剂，且为复方制剂，规格较大，我们选用1号胶囊装填，再根据处方前工作的文献资料，拟进行如下处方筛选：采用微晶纤维素为填充剂，交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，用2％羟丙基甲基纤维素水溶液湿法制粒，在50±5℃的干燥箱内进行干燥后加入硬脂酸镁混匀装囊，再采用同样比例与辅料的处方但采用干法混合后直接装囊，进行各指标考察。处方组成见表：

由以上试验结果可知：使用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，制得的颗粒休止角小，流动性较好，而使用干法混合的缬沙坦氨氯地平物料休止角大于40°，流动性较差，不利于生产，故我们选择湿法制粒装囊为生产工艺。

取处方1的缬沙坦氨氯地平胶囊6粒，测定缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出量。

试验结果表明：处方1在规定时间内缬沙坦的溶出量能达到最大，但苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)溶出只有76％左右，为了确定影响氨氯地平溶出结果的主要因素，设计以下处方：

由苯磺酸氨氯地平溶出检查结果可知，苯磺酸氨氯地平在单独装囊时溶出能够达到最大，和缬沙坦一起制粒后装囊无法达到最大溶出，考虑到苯磺酸氨氯地平在胶囊中占的比例较少，缬沙坦可能对其有阻滞作用，所以我们决定将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别制粒后再混合均匀装囊的方法进行处方筛选试验。

在处方组成不变的情况下为尽可能保持两种颗粒的堆密度和休止角一致，我们调节填充剂在两种颗粒中的比例，并采用不同的粘合剂制粒等条件进行处方筛选试验，以确保两种颗粒能够充分混匀，满足苯磺酸氨氯地平含量均匀度要求，具体处方组成见表

详细生产工艺：

缬沙坦颗粒：将缬沙坦过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，称取处方量的缬沙坦、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得缬沙坦颗粒；

苯磺酸氨氯地平颗粒：将苯磺酸氨氯地平过100目筛备用。根据处方量经双人核对计算投料量，称取处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，分别用水溶液和2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得苯磺酸氨氯地平颗粒；

总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，装囊即得。重点考察两种颗粒的堆密度以及总混后物料的休止角、装囊后的含量均匀性和溶出度，检查结果见表

根据片剂一般制备性原则可知堆密度差别越大越不容易混匀，由检查结果可知，处方8的两种颗粒堆密度最为接近，且处方8的休止角接近30°，物料流动性满足装囊，所以我们重点考察处方8的含量均匀性及溶出度。

以上试验结果表明：处方8的苯磺酸氨氯地平含量均匀度符合规定，在规定时间内处方8的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)的溶出量均符合规定，取处方8样品进行溶出曲线考察，考察结果见表

综上述可知，处方8的缬沙坦和氨氯地平溶出度测定中溶出曲线平滑，所以我们最终选定处方8为最优处方。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

制成1000粒的配方组成如下：

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平胶囊组合物的制备方法，其步骤包括

1)原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2)缬沙坦颗粒：称取处方量的缬沙坦、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得缬沙坦颗粒；

3)苯磺酸氨氯地平颗粒：称取处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用水作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得苯磺酸氨氯地平颗粒；

4)总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入外掺润滑剂硬脂酸镁混匀，放入密闭容器内；

5)测定颗粒含量，计算装量；

6)装囊：根据计算结果所得实际装量装囊；

7)包装。

实施例2

制成1000粒的配方组成如下：

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平胶囊组合物的制备方法，其步骤包括

1)原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2)缬沙坦颗粒：称取处方量的缬沙坦、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得缬沙坦颗粒；

3)苯磺酸氨氯地平颗粒：称取处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用水作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得苯磺酸氨氯地平颗粒；

4)总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入外掺润滑剂硬脂酸镁混匀，放入密闭容器内；

5)测定颗粒含量，计算装量；

6)装囊：根据计算结果所得实际装量装囊；

7)包装。

对比实施例3

制成1000粒的配方组成如下：

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平胶囊组合物的制备方法，其步骤包括

1)原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2)制粒：称取处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒；

3)总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入外掺润滑剂硬脂酸镁混匀，放入密闭容器内；

4)测定颗粒含量，计算装量；

5)装囊：根据计算结果所得实际装量装囊；

6)包装。

试验例1

用本发明实施例1、实施例2、对比实施例3的产品进行比较稳定性试验，结果如下：

表1室温留样稳定性试验结果

表2恒温加速稳定性试验结果

上表显示，本发明实施例1、实施例2的样品较为稳定，各指标检测合格。

Claims (2)

1.一种缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组成如下：

2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)原辅料的准备和处理：将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用；

2)缬沙坦颗粒：称取处方量的缬沙坦、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用2％的羟丙基甲基纤维素水溶液作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得缬沙坦颗粒；

3)苯磺酸氨氯地平颗粒：称取处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素pH102和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过100目筛，以使其充分混合均匀，用水作为润湿剂，以30目筛网制粒，在50±5℃的温度干燥，再用30目筛网整粒制得苯磺酸氨氯地平颗粒；

4)总混：将上述两种颗粒混合均匀，加入外掺润滑剂硬脂酸镁混匀，放入密闭容器内；

5)测定颗粒含量，计算装量；

6)装囊：根据计算结果所得实际装量装囊；

7)包装。