CN101507715A

CN101507715A - 血管紧张素受体抑制剂与氨氯地平的固体制剂及其新的制备方法

Info

Publication number: CN101507715A
Application number: CNA2009101319174A
Authority: CN
Inventors: 严洁
Original assignee: 严洁
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2009-08-19
Anticipated expiration: 2029-03-27
Also published as: CN101507715B

Abstract

本发明涉及血管紧张素受体抑制剂与氨氯地平的固体制剂及其新的制备方法，所述的方法，其步骤包括①分别将缬沙坦与氨氯地平过筛至粒径合格；②分别将缬沙坦和氨氯地平加入适当赋形剂混合均匀；③将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂或润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

Description

血管紧张素受体抑制剂与氨氯地平的固体制剂及其新的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及含有血管紧张素受体抑制剂与氨氯地平的口服制剂及其新的制备方法。涉及这种固体制剂新的制剂方法。

背景技术

据统计，全世界1/4人口患有高血压，血压的控制率却不理想，患者常常不能达到指南建议的靶目标。WHO多国心血管疾病发病趋势和决定因素的人群监测(MONICA研究)证实，35～64岁的高血压人群中，仅13％～38％的男性和17％～54％的女性患者接受降压治疗，即使接受治疗的患者也有很多并未达标，男女患者治疗达标比例分别仅为13％～67％和12％～63％。许多患者需要使用多种抗高血压药物治疗以达标。

2007年《欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压治疗指南》明确指出，高血压治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。对于所有高血压患者，血压至少应低于140/90mmHg，如能耐受还可进一步降低。对于糖尿病及伴心血管高危或极高危因素的患者，血压至少应低于130/80mmHg。联合用药应为2期和3期高血压的一线治疗策略，伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需以联合用药作为起始治疗。总的来说，高血压患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显高于单药治疗。

目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，例如ACEI与利尿剂、ACEI与CCB、ARB与利尿剂、β受体阻滞剂与利尿剂等联用方案。在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是缬沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托代他汀。

最新上市的一种新型组合—ARB(血管紧张素受体抑制剂)与CCB(钙通道阻滞剂)联合治疗以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。

缬沙坦/氨氯地平是由钙离子通道拮抗剂氨氯地平和血管紧张素受体抑制剂缬沙坦组合而成。氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：代

)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年专利到期的氨氯地平(商品名：络活

)，在2006年销售额为50亿美元，正处于成长上升期。

缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人初始治疗就应采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种药物治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案可以避免由一种药物开始治疗，接着增加剂量，继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。

临床上经常使用的阶梯治疗方案会滞延血压达标的时间，而且会令病人感觉挫折和失败。对于那些需要多种药物治疗以实现血压达标的病人，使用固定复方制剂作为一线用药可以减轻病人的用药治疗负担。如果血压控制能得到改善，病人对血压药物治疗的满意度也会提高。

中国专利CN101237859提出了缬沙坦氨氯地平的双层固体剂型，制备工艺复杂，产业化难度较大。

由于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平两个主药的理化性质，采用常规制备工艺，影响药物的溶出，及体内释放，生物利用度较低。

发明内容

本发明的目的提供一种缬沙坦氨氯地平制剂新的制备工艺。

本发明的第一部分涉及包含缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合以及适用于制备缬沙坦固体剂型的可药用的惰性赋形剂的固体剂型。其中缬沙坦的量优选为约80mg或160mg；苯磺酸氨氯地平的量优选为约5mg或10mg(以氨氯地平计)。

本发明的第二部分涉及制备缬沙坦氨氯地平固体剂型的方法，其步骤包括①分别将缬沙坦与氨氯地平过筛至粒径合格；②分别将缬沙坦和氨氯地平加入适当赋形剂混合均匀；③将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂或润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥；④分别将两组颗粒整粒后混合均匀压制成片或灌装成胶囊或颗粒剂；⑤将压制片包衣，即得；

本发明优选的是制备缬沙坦氨氯地平片或缬沙坦氨氯地平胶囊。

本发明的复方药物组合物，包括一种血管紧张素受体抑制剂，氨氯地平以及惰性赋形剂，其中血管紧张素受体抑制剂优选为缬沙坦。

本发明所述的惰性赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂。

本发明的本发明的复方药物组合物，其中含有缬沙坦40mg至约640mg。氨氯地平1.25mg至约20mg，其余为惰性赋形剂。

本发明所述的惰性赋形剂，其中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉、及其混合物；优选的是乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或其混合物。

所述的粘合剂是选自羧甲基纤维素钠、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物；优选的是羟丙基甲基纤维素。

所述的崩解剂是选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、预胶化淀粉、淀粉、及其混合物；优选的是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。

所述的抗粘着剂是选自二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁和滑石粉、及其混合物；优选的是微粉硅胶。

所述的润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石粉、及其混合物，所述的润湿剂是水溶液、乙醇水溶液，羟丙基甲基水溶液。优选的是硬脂酸镁。

各组分之间的重量百分配比为：

药物 20-50％

稀释剂 40-70％

粘合剂 4-30％

崩解剂 2-10％

抗粘着剂0-5％

润滑剂 0.2-5％

本发明最优选的配方组成见实施例。

本发明的优点在于：

本发明提供一种缬沙坦氨氯地平制剂新的制备工艺，该工艺适合工业化大生产，所得产品稳定性高，质量稳定，崩解迅速，溶出度好。

本发明制备工艺的筛选过程如下：

按照现有技术制备缬沙坦与氨氯地平颗粒和本发明颗粒比较，本发明流动性好，溶解迅速，稳定性好，为此得到本发明工艺：①分别将缬沙坦与氨氯地平过100目筛；②分别将缬沙坦和氨氯地平加入赋形剂混合均匀；③将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂或润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

80/5mg片剂

分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素120.0g、预胶化淀粉10.0g、交联羧甲基纤维素钠6.0g以3％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。

实施例2

80/5mg胶囊

分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦80.0g、微晶纤维素20.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素70.0g、预胶化淀粉8.0g、交联羧甲基纤维素钠6.0g以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁0.5g混匀，灌装，制得胶囊，即得。

实施例3

80/5mg颗粒剂

分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦80.0g、微晶纤维素150.0g、蔗糖200.0g，预胶化淀粉30.0g、交联羧甲基纤维素钠30.0g、混合均匀，以2％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，20目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素180.0g、蔗糖300.0g，交联羧甲基纤维素钠30.0g以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶1.0g，硬脂酸镁1.0g混匀，灌装，制得颗粒，即得。

实施例4

160/10mg片剂

分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦160.0g、微晶纤维素90.0g、交联羧甲基纤维素钠10.0g、混合均匀，以2％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平13.87g、微晶纤维素240.0g、预胶化淀粉20.0g、交联羧甲基纤维素钠12.0g以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶1.0g，硬脂酸镁2.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。

实施例5

160/10mg颗粒剂

分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦160.0g、微晶纤维素100.0g、蔗糖200.0g，交联羧甲基纤维素钠30.0g、混合均匀，以2％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，20目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平13.87g、微晶纤维素180.0g、蔗糖300.0g，交联羧甲基纤维素钠30.0g以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶1.0g，硬脂酸镁1.0g混匀，灌装，制得颗粒，即得。

Claims

1.一种固体药物组合物，其特征在于：含有血管紧张素受体抑制剂，氨氯地平和可药用惰性赋形剂。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素受体抑制剂是缬沙坦。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中缬沙坦的用量为40mg至640mg；氨氯地平的用量为1.25mg至20mg。

4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中缬沙坦的用量为80mg或160mg；氨氯地平的用量为5mg或10mg。

5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的惰性赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂；所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉、及其混合物；所述的粘合剂是选自羧甲基纤维素钠、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物；所述的崩解剂是选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、预胶化淀粉、淀粉、及其混合物；所述的抗粘着剂是选自二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁和滑石粉、及其混合物；所述的润滑剂是选自硬脂酸镁、滑石粉、及其混合物，所述的润湿剂是水溶液、乙醇水溶液，羟丙基甲基水溶液。

6.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，各组分的重量百分配比为：

药物 20-50％

稀释剂 40-70％

粘合剂 4-30％

崩解剂 2-10％

抗粘着剂 0-5％

润滑剂 0.2-5％。

7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其步骤包括：

①分别将缬沙坦与氨氯地平过筛；②分别将缬沙坦和氨氯地平加入赋形剂混合均匀；③将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂或润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

8.权利要求7的制备方法，其特征在于，其步骤包括：

①分别将缬沙坦与氨氯地平过100目筛；②分别将缬沙坦和氨氯地平加入赋形剂混合均匀；③将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂或润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥，④分别将两组颗粒整粒后混合均匀压制成片或灌装成胶囊或颗粒剂；⑤将压制片包衣，即得。

9.权利要求7的制备方法，其特征在于，其步骤包括：分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦80.0g、微晶纤维素45.0g、交联羧甲基纤维素钠5.0g、混合均匀，以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素120.0g、预胶化淀粉10.0g、交联羧甲基纤维素钠6.0g以3％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶0.5g，硬脂酸镁1.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。

10.权利要求7的制备方法，其特征在于，其步骤包括：分别粉碎缬沙坦、氨氯地平过100目筛备用；将缬沙坦160.0g、微晶纤维素90.0g、交联羧甲基纤维素钠10.0g、混合均匀，以2％羟丙基甲基纤维素水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，备用；苯磺酸氨氯地平13.87g、微晶纤维素240.0g、预胶化淀粉20.0g、交联羧甲基纤维素钠12.0g以水溶液为润湿剂制软材，30目筛网制粒，55℃通风干燥，整粒，加入微粉硅胶1.0g，硬脂酸镁2.0g混匀，压得约1000圆型片，即得压制片。