CN106963938B - 一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种马来酸依那普利叶酸药物组合物，所述组合物含有马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于，所述的填充剂选自单水乳糖、无水乳糖或甘露醇，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素的一种或多种，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL‑FP或羟丙甲纤维素603，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯。本发明所选用的辅料与原料相容性好，采用干法制粒得到的制剂稳定性好，可以保证药物在临床上的安全使用，工艺操作简单，适于工业化生产。

Description

一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法。
背景技术
中国心脑血管事件疾病谱与西方人群明显不同。我国人群脑卒中的年发病率为250未检出10万，心血管事件的年发病率为50未检出10万，脑卒中发病率是心血管事件发病率的5倍。在观察降压对心脑血管事件影响的临床试验中，我国高血压人群脑卒中未检出心肌梗死发病比值为6～13∶1，而西方高血压人群约为1∶1，提示脑卒中是我国高血压人群最主要的心脑血管事件，且我国人群可能存在血压增高之外的导致脑卒中的风险因素。
高血压、高同型半胱氨酸(homocysteine，,Hcy)血症、低叶酸均为脑卒中的重要危险因素。受人群遗传特征性影响，中国高血压患者中伴有血浆Hcy水平升高(H型高血压)的比例高达75％，H型高血压高发可能是导致我国脑卒中高发病率和持续发展的重要原因。马来酸依那普利叶酸片是从我国人群遗传特征出发，体现多重危险因素(高血压、高Hcy、低叶酸)综合防治的复方创新药物。马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降血浆同型半胱氨酸水平，复方药物于2008年3月获得CFDA批准上市，用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压，2010年成为《中国高血压防治指南》新亮点，2013年进入国家基本药物目录。
CN1269529C保护了含有血管紧张素转化酶抑制剂和B族维生素的药物组合物，该组合物可以提高降压药的疗效，增强靶器官保护作用，减少心绞痛、肾功能衰竭等并发症的发生率。实施例1和2公开了马来酸依那普利和叶酸复方制剂的处方工艺，重复其操作，发现得到制剂稳定性较差，高温60℃、高湿RH92.5％条件下放置10天，杂质依那普利双酮和依那普利拉显著增加，结构式如下：
Figure BDA0001124909800000011
马来酸依那普利，化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐。马来酸依那普利原料药比较稳定，但是马来酸依那普利制剂较不稳定，与多种辅料不相容不好，贮藏时杂质明显增加，且降解杂质受溶液pH值影响，当溶液pH值＜5时，其主要降解产物是依那普利双酮，当溶液pH值≥5时，主要降解产物是依那普利拉。现阶段增加马来酸依那普利稳定性的方法有以下几种：
(1)加入碱性物质碳酸氢钠，可以将马来酸依那普利的羧基转化成羧酸盐阴离子，能够将环化反应降到最小，从而抑制依那普利双酮的生成。但是此方法对于含有叶酸的马来酸依那普利复方药物并不适用，处方中加入碳酸氢钠，高温60℃放置10天，依那普利双酮杂质仍然明显增加，无法保证药物在临床上的安全使用和长期存放。
(2)将依那普利与环糊精包合，然后做成制剂。被环糊精包合的依那普利由于空间限制和分子间相互反应降低了其药物分子的活动性，从而限制了固态下或者溶液中分子内亲核反应的可能性；但是辅料中加入羟丙基β－环糊精对人体有肾毒性和溶血性的不良反应，羟丙基β－环糊精口服给药在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg未检出kg，给药时间长达1年，上述试验动物除出现腹泻，给药时间达2年时部分大鼠出现胰腺癌，环糊精的使用存在不安全风险。
(3)加入酸稳定剂，CN102357084报道了在马来酸依那普利处方中加入苹果酸或酒石酸、CN105125514报道了在马来酸依那普利处方中加入精氨酸来提高制剂的稳定性。参考其配方制备马来酸依那普利叶酸片剂，发现苹果酸或精氨酸并不能提高马来酸依那普利叶酸复方制剂的稳定性，在高温60℃放置10天，马来酸依那普利双酮仍然明显增加，大于2％。
(4)选择合适的晶型，马来酸依那普利存在多晶型现象，有I型和II型之分，虽然有报道说两种晶型能量相似，相差仅0.6kcal未检出mol，但是在片子中II型更不稳定。
叶酸，化学名称N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，主要降解杂质为碟酸，其结构式如下：
Figure BDA0001124909800000021
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度，通常指药物制剂的体外稳定性。药物制剂的最基本的要求是安全、有效、稳定。药物制剂在生产、贮存、使用过程中，会因各种因素的影响发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些药物甚至产生有毒物质，也可能造成较大的经济损失。
因此如何进行马来酸依那普利叶酸处方设计，提高复方制剂的稳定性，提高制剂质量，是一个函待解决的问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的马来酸依那普利叶酸组合物，该组合物稳定性好，可以保证药物在临床上的安全使用，工艺操作简单，适于工业化生产。
申请人分别对多种填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂和原料混合进行原辅料相容性实验，通过影响因素实验，筛选出与马来酸依那普利叶酸相容性好的辅料。进一步地考察不同辅料制得的制剂在高温60℃、RH92.5％和强光照条件的稳定性，通过湿法制粒、粉末直压和干法制粒三种工艺对比，发现湿法制粒得到的制剂依那普利双酮杂质显著增加。
本发明提供一种马来酸依那普利叶酸药物组合物，所述组合物含有马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于，所述的填充剂选自单水乳糖、无水乳糖或甘露醇，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素的一种或多种，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP或羟丙甲纤维素603，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯。
本发明优选方案，所述的润滑剂选自硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯。
本发明优选方案，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1：5～8，优选1：5、1：6、1：6.5或1：8；
马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10：5～20，优选10：20、10：18、10：15、10：13、10：5，即优选1：2、5：9、2：3、2：3、10：13或2：1；更优选10：18或10：13，即更优选5：9或10：13；
马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10：3～25；优选10：3、10：5、10：10、10：12、10：25，即优选10：3、2：1、1：1、5：6、或2：5；更优选1：1或2：1；
依那普利和润滑剂的重量比为3.3～20：1；优选3.3：1、4.2：1、5：1、6.25：1、10：1、12.5：1或20：1，更优选3.3：1、5：1、10：1、12.5：1，即优选10：3、5：1、10：1或10：0.8，进一步优选5：1或10：1。
本发明优选方案，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1：5～6.5，马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10：5～18，马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10：3～12，依那普利和润滑剂的重量比为5～12.5：1。
本发明优选方案，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1：5～6，马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10：13～18，马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10：5～10，依那普利和润滑剂的重量比为5～10：1。
本发明优选方案，所述的马来酸依那普利和硬脂富马酸钠的重量比为5～12.5：1，优选5：1、10：1或12.5：1，进一步优选5：1或10：1。
本发明优选方案，所述的马来酸依那普利和山嵛酸甘油酯的重量比为3.3～5：1，进一步优选5：1。
本发明还提供了马来酸依那普利叶酸组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂和粘合剂，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速20～45rpm，压轮转速2～6rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；优选喂料转速25～40rpm，压轮转速2～4rpm，进一步优选喂料转速30～35rpm，压轮转速3rpm；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂混匀压片，制成1000片。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(a)本发明方法选用的辅料与原料马来酸依那普利叶酸配伍好，原辅料相容性实验中蝶酸、依那普利拉和依那普利双酮杂质未明显变化；
(b)本发明采用粉末直压和干法制粒工艺得到的制剂稳定性明显高于湿法制粒得到的制剂；
(c)本发明方法得到的制剂在高温60℃、RH92.5％和强光照条件的稳定性好，比市售制剂更稳定，可以保证药物在临床上的安全使用，工艺操作简单，适于工业化生产；
(d)用硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯做润滑剂，可改善滑石粉做润滑剂压片时发生粘冲及涩冲现象，制得的片剂表面光滑整洁。
干法制粒参数单位符号：转速：rpm即转未检出分钟；压轮间距：mm即毫米。
实施例1原料稳定性
将马来酸依那普利、叶酸、马来酸依那普利及叶酸重量比为10:1的混合原料分别在60℃高温、湿度RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天进行影响因素实验，结果如表1所示。
有关物质检测方法：Waters高效液相色谱e2695-2489仪器检测，流速2.0mL未检出min，柱温：50℃，检测波长215nm，流动相A：0.01mol未检出L磷酸二氢钾缓冲溶液调pH为2.2，流动相B：乙腈，梯度洗脱流动相A未检出流动相B体积比90:10→70:30→90:10，表1中只列主要杂质含量。
表1原料稳定性考察
Figure BDA0001124909800000051
由表1可以看出，马来酸依那普利、叶酸及其混合原料在高温60℃、高湿RH 92.5％和光照条件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利双酮杂质无明显变化，说明原料本身稳定性好。
实施例2填充剂筛选
通过对淀粉、单水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素101、微晶纤维素102、甘露醇和预胶化淀粉进行原辅药相容性实验筛选填充剂，分别在高温60℃、高湿RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天，结果如表2所示。
表2填充剂原辅料相容性实验
Figure BDA0001124909800000052
Figure BDA0001124909800000061
由表2可以看出，当淀粉、单水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素101、微晶纤维素102、甘露醇或预胶化淀粉与马来酸依那普利叶酸原料在高湿RH 92.5％和光照条件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利双酮杂质无明显变化；但是淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102或预胶化淀粉与马来酸依那普利叶酸原料在高温60℃放置10天，依那普利双酮杂质明显增大，说明淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102、预胶化淀粉与马来酸依那普利叶酸原料相容性不好。因此，可选择配伍较好的单水乳糖、无水乳糖或甘露醇作为填充剂用于处方中。
实施例3粘合剂筛选
通过对聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP和羟丙甲纤维素603进行原辅药相容性实验筛选粘合剂，分别在高温60℃、高湿RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天，结果如表3所示。
表3粘合剂原辅料相容性实验
Figure BDA0001124909800000071
由表3可以看出，当聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP或羟丙甲纤维素603与马来酸依那普利叶酸原料在高温60℃、高湿RH 92.5％和4500lx光照条件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利双酮杂质无明显变化，说明聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP或羟丙甲纤维素603与马来酸依那普利叶酸原料相容性好，可作为粘合剂用于处方中。
实施例4崩解剂筛选
通过对羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素进行原辅料相容性实验筛选崩解剂，分别在高温60℃、高湿RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天，结果如表4所示。
表4崩解剂原辅料相容性实验
Figure BDA0001124909800000081
由表4可以看出，当羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素粉与马来酸依那普利叶酸原料在高湿RH 92.5％和光照条件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利双酮杂质无明显变化；但是羧甲基淀粉钠与马来酸依那普利叶酸原料在高温60℃放置10天，依那普利双酮杂质明显增加，说明羧甲基淀粉钠与马来酸依那普利叶酸原料相容性不好。因此，可选择配伍较好的交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂用于处方中。
实施例5润滑剂筛选
通过对硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和山嵛酸甘油酯进行原辅料相容性实验筛选润滑剂，分别在高温60℃、高湿RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天，结果如表5所示。
表5润滑剂原辅料相容性实验
Figure BDA0001124909800000082
Figure BDA0001124909800000091
由表5可以看出，当硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯与马来酸依那普利叶酸原料在光照条件下放置10天，碟酸、依那普利拉及依那普利双酮杂质无明显变化；但是硬脂酸镁与马来酸依那普利叶酸原料在高温60℃放置10天，依那普利双酮杂质明显增加，说明硬脂酸镁与马来酸依那普利叶酸原料相容性不好。
因此，可选择配伍较好的滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯作为润滑剂用于处方中。
综合实施例1-5考虑，可选择单水乳糖、无水乳糖或甘露醇作为填充剂，聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP或羟丙甲纤维素603作为粘合剂，交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，滑石粉、硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯作为润滑剂。下面结合实施例6-16对马来酸依那普利叶酸复方进行处方设计。
实施例6
湿法制粒
Figure BDA0001124909800000092
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)加入粘合剂5％聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，18目筛整粒，60℃干燥至水分小于3％；
(3)加入润滑剂滑石粉混匀压片，制成1000片。
实施例7
粉末直压
Figure BDA0001124909800000101
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂聚维酮K30，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)加入润滑剂滑石粉混匀压片，制成1000片。
实施例8
干法制粒
Figure BDA0001124909800000102
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂聚维酮K30，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速20rpm，压轮转速2rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂滑石粉混匀压片，制成1000片，压片时发生粘冲及涩冲现象，出片不顺，制得的片剂表面不光滑。
实施例9
Figure BDA0001124909800000111
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂羟丙基纤维素SL-FP，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速35rpm，压轮转速3rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂滑石粉混匀压片，制成1000片，增大滑石粉用量，压片时仍发生粘冲及涩冲现象，出片不顺，制得的片剂表面不光滑。
实施例10
Figure BDA0001124909800000112
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂单水乳糖、崩解剂低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和粘合剂羟丙甲纤维素E5，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速25rpm，压轮转速3rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂硬脂富马酸钠混匀压片，制成1000片，压片时未发生粘冲和涩冲，片剂表面光洁。
实施例11
Figure BDA0001124909800000121
制备工艺同实施例10，压片时未发生粘冲和涩冲，片剂表面光洁。
实施例12
Figure BDA0001124909800000122
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂甘露醇、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂羟丙基纤维素SL-FP，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速40rpm，压轮转速4rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂硬脂富马酸钠混匀压片，制成1000片，压片时未发生粘冲和涩冲，片剂表面光洁。
实施例13
Figure BDA0001124909800000123
Figure BDA0001124909800000131
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂甘露醇、崩解剂交联羧甲基纤维素钠和粘合剂羟丙甲纤维素603，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速45rpm，压轮转速6rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂硬脂富马酸钠混匀压片，制成1000片，压片时未发生粘冲和涩冲，片剂表面光洁。
实施例14
Figure BDA0001124909800000132
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂单水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和粘合剂羟丙基纤维素SL-FP，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速30rpm，压轮转速3rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂山嵛酸甘油酯混匀压片，制成1000片，压片时未发生粘冲，片剂表面光洁。
实施例15
Figure BDA0001124909800000133
制备方法同实施例14，压片时未发生粘冲，片剂表面光洁。
实施例16
Figure BDA0001124909800000141
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和粘合剂羟丙甲纤维素603，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速35rpm，压轮转速4rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂山嵛酸甘油酯混匀压片，制成1000片，压片时未发生粘冲，片剂表面光洁。
对比例1
按照CN1269529C实施例2方法制备
Figure BDA0001124909800000142
制备工艺：
(1)取处方量的马来酸依那普利、叶酸过100目筛后按等量递增法混合均匀备用；
(2)其他辅料分别过100目筛后75℃干燥2小时；
(3)按处方量的淀粉、微晶纤维素、CMS·Na混匀后再与混好的原料药等量递增混合均匀；
(4)加入粘合剂适量制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40～45℃干燥。
对比例2
加入碱性物质碳酸氢钠
Figure BDA0001124909800000151
制备工艺：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂无水乳糖、微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠、粘合剂羟丙甲纤维素E5、碱性稳定剂碳酸氢钠，过100目筛按等量递增法混合均匀；(2)干法制粒，粉碎后过20目筛得到颗粒；(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂硬脂富马酸钠混匀压片，制成1000片。
实施例17稳定性实验
分别将市售马来酸依那普利叶酸片剂(国药准字H20103723，生产批号20160408)、实施例6～16、对比例1～2得到的制剂在60℃高温、湿度RH 92.5％和4500lx强光照射条件下放置10天进行影响因素实验，考察其稳定性，结果如表6～9所示。
表6市售和实施例6～9制剂的影响因素实验
Figure BDA0001124909800000152
Figure BDA0001124909800000161
由表6可以看出，实施例6～9得到的马来酸依那普利叶酸复方制剂在RH92.5％和强光照条件下稳定性较好；但是高温60℃放置10天，实施例6制剂依那普利双酮杂质明显高于市售，实7～9的制剂杂质低于市售。分析原因可能是由于工艺引起的，马来酸依那普利在溶液中不稳定，实施例6湿法制粒并不适于马来酸依那普利叶酸的制备，而实施例7～9采用粉末直压或干法制粒得到的制剂稳定性更好。
结论：实施例6制剂稳定性不好，而实施例7～9的制剂比市售稳定。
表7市售和实施例10～13制剂的影响因素实验
Figure BDA0001124909800000162
Figure BDA0001124909800000171
由表7可以看出，实施例10～13得到的马来酸依那普利叶酸复方制剂在高温60℃、RH92.5％和强光照条件下较稳定，碟酸、依那普利拉和依那普利双酮杂质杂质未出现明显变化，且低于市售样品中杂质的增加。
实施例10、11、12和13中马来酸依那普利和硬脂富马酸钠的重量比分别为20:1、10:1、12.5:1、5:1。同实施例8～9相比，用硬脂富马酸钠做润滑剂还可以改善用滑石粉做润滑剂时压片发生粘冲和涩冲的现象，制得的片剂表面光洁。
结论：实施例10～13的制剂比市售更稳定。
表8市售和实施例14～16制剂的影响因素实验
Figure BDA0001124909800000172
Figure BDA0001124909800000181
由表8可以看出，实施例14～16得到的马来酸依那普利叶酸复方制剂在高温60℃、RH92.5％和强光照条件下较稳定，碟酸、依那普利拉和依那普利双酮杂质杂质未出现明显变化，且低于市售样品中杂质的增加。
实施例14、15和16中马来酸依那普利和山嵛酸甘油酯的重量比为5:1或10:3。同实施例8～9相比，用山嵛酸甘油酯做润滑剂不仅可提高制剂的稳定性，而且还改善用滑石粉做润滑剂时压片发生粘模粘冲的现象，制得的片剂表面光滑整洁。
结论：实施例14～16的制剂比市售更稳定。
表9市售和对比例1～2制剂的影响因素实验
Figure BDA0001124909800000182
Figure BDA0001124909800000191
由表9可以看出，对比例1和对比例2得到的马来酸依那普利叶酸复方制剂在强光照条件下较稳定；但是在高温60℃条件下，对比例1和对比例2制剂中依那普利双酮杂质明显增加，高于市售制剂中杂质的增加。
分析原因，对比例1制剂中的辅料淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁在高温60℃与原料马来酸依那普利叶酸相容性较差，且对比例1湿法制粒也会带来依那普利双酮杂质的增加。而对比例2中加入的碱性物质碳酸氢钠并没有起到稳定剂作用，依那普利双酮杂质仍然显著增加。
结论：对比例1和对比例2的制剂稳定性不好。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种马来酸依那普利叶酸药物组合物，所述组合物含有马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于，所述的填充剂选自单水乳糖、无水乳糖或甘露醇，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素的一种或多种，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素E5、羟丙基纤维素SL-FP或羟丙甲纤维素603，所述的润滑剂选自硬脂富马酸钠或山嵛酸甘油酯，其中，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1:5～8，马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10:5～20，马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10:3～12，依那普利和润滑剂的重量比为3.3～20:1，该组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的马来酸依那普利、叶酸、填充剂、崩解剂和粘合剂，过100目筛按等量递增法混合均匀；
(2)干法制粒，喂料转速20～45rpm，压轮转速2～6rpm，压轮间距0.3mm，过20目筛得到颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒与润滑剂混匀压片，制成1000片。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1:5～6.5，马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10:5～18，马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10:3～10，依那普利和润滑剂的重量比为3.3～12.5:1。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，马来酸依那普利和叶酸的重量比为12.5:1，马来酸依那普利和填充剂的重量比为1:5～6，马来酸依那普利和崩解剂的重量比为10:13～18，马来酸依那普利和粘合剂的重量比为10:5～10，依那普利和润滑剂的重量比为5～10:1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的马来酸依那普利和硬脂富马酸钠的重量比为5～12.5:1。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的马来酸依那普利和硬脂富马酸钠的重量比为5:1或10:1。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的马来酸依那普利和山嵛酸甘油酯的重量比为3.3:1或5:1。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的马来酸依那普利和山嵛酸甘油酯的重量比为5:1。
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