CN112494634A - 一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112494634A CN112494634A CN202011546253.0A CN202011546253A CN112494634A CN 112494634 A CN112494634 A CN 112494634A CN 202011546253 A CN202011546253 A CN 202011546253A CN 112494634 A CN112494634 A CN 112494634A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release layer
- enalapril maleate
- quick
- slow
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 37
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 19
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 16
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 2
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 15
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 3
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 229940028705 enalapril maleate 10 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940028675 enalapril maleate 2.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940072327 enalapril maleate 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种马来酸依那普利口服制剂及其制备方法。该马来酸依那普利口服制剂制剂包括质量比为1:1‑1:4的速释部分和缓释部分。本发明通过对速释部分和缓释部分的配方进行改进，使得本产品药物活性成分起效速度加快，同时维持较长的抗高血压效果。本发明的制备方法工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次，无需频繁给药，能改善患者的顺应性，同时在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应，提高疗效。且制备的制剂在稳定性过程中能保持有关物质在较低的水平，产品质量可控。
Description
技术领域
本领域涉及医药制剂领域，具体涉及一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法。
背景技术
马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。
目前，国内市场上销售的马来酸依那普利以口服速释产品为主，包括马来酸依那普利片、马来酸依那普利胶囊以及一些复方制剂。
马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定问题，在储存过程中常常降解成为依那普利拉。
为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性，已经有多个专利发表。美国专利5,562,921报道了在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂。W000/66226称加入干燥剂也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲，现有技术中使用碳酸氢钠作为稳定剂时，在生产过程中会产生大量的二氧化碳，所以有必要进一步研究其他稳定剂的使用。
由于高血压药物具有一定的服药特点，如一般情况下需要长期服用，需要维持一个恒定的血药浓度，但是服药初期又需要快速释放以达到最快的治疗效果，目前国内市场上的普通速释产品可快速起效，但是由于一般药物半衰期较短，无法在较长时间维持有效治疗效果的血药浓度，而普通的缓释制剂虽然能维持有效的血药浓度，但在给药初期活性成分起效较为缓慢。
目前市场上已出现了利用双层压片机制备的具有不同疗效或兼有速效与长效作用的双层复方药剂，如CN 200910012373公开了一种口服缓释降压组合物，但是按照该发明提供的方法，制备得到的双层片的速释部分在10分钟内最高溶出仅27.6％，而速释部分占整个复方制剂的25％左右，说明整个复方制剂在10分钟内溶出不到10％，无法起到快速起效的作用；而缓释部分在12小时后溶出未发生增长，说明该复方制剂在12小时后作用呈下降趋势。CN201310178489.7也公开了一种种马来酸依那普利口服定时释放微丸及其制备方法，属医药科技领域，该制剂由丸芯和包衣层构成。其中的丸芯含有马来酸依那普利原料药、琥珀酸、乳糖、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素构成，但其生产工艺较为复杂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中马来酸依那普利口服制剂稳定性较差、起效速度较慢，药物释放时效较短的缺点，提供一种马来酸依那普利口服制剂及其制备方法。通过加入更适合该产品的稳定剂提高产品稳定性，同时通过对速释部分和缓释部分的配方和工艺进行改进，提供一种马来酸依那普利口服制剂，能够兼顾起效速度，同时维持较长的抗高血压效果。
本发明的制备方法工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次，无需频繁给药，能改善患者的顺应性，同时在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应，提高疗效。
本发明提供了一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：包括速释层和缓释层；
上述速释层，包含质量百分比含量占速释层总重量的2.5-6.25％的马来酸依那普利；
上述缓释层，包含质量百分比含量占缓释层总重量的3.5-6.25％的马来酸依那普利；
上述速释层，实现马来酸依那普利的快速释放；
上述缓释层，实现马来酸依那普利的缓慢释放；
制造上述速释层和缓释层的原料，均包含有稳定剂；
上述稳定剂选自非碳酸盐和碳氢酸盐类的稳定剂。如：醋酸钠等有机酸的碱金属或碱土金属盐。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述速释层和缓释层的质量比为1:1-4；
优选的，上述速释层和缓释层的质量比为1:2-3。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述稳定剂与马来酸依那普利的质量比为1:1-3，优选为1：2。无论速释层还是缓释层中均采用该比例。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：制造上述速释层的原料，还包括水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；
其中，
上述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种；
上述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
上述干粘合剂选自微晶纤维素；
上述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述水溶性稀释剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的50％-62.5％；
上述崩解剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的10％-18.75％。
上述干粘合剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的18％-25％；
上述润滑剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的1.15％-5％。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：制造上述缓释层的原料，还包括缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂；
其中，
上述缓释骨架材料选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种；
上述稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；
上述粘合剂选自聚维酮和/或羟丙甲纤维素；
上述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述缓释骨架材料的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的32％-55％；
上述稀释剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的14％-42％；
上述润滑剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1.7％-17.5％；
上述粘合剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1％-35％。
进一步地，本发明还提供了一种马来酸依那普利口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：
S1.制备速释物料：将马来酸依那普利、稳定剂、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂混合后进行制粒，即得速释物料；
S2.制备缓释物料：将上述马来酸依那普利、稳定剂、缓释骨架材料和稀释剂混合，进行湿法制粒后，将湿颗粒与粘合剂进行剪切，经干燥后，加入润滑剂，即得缓释物料；
S3.将S1制得的速释物料和S2制得的缓释物料，经压片制成双层片剂。
上述的制备方法，其特征还在于：在S1中，上述混合的过程在V型混合机中进行，其混合的频率为10Hz-20Hz，混合时间为20min-40min。
上述的制备方法，其特征还在于：在S2中，上述混合在湿法混合制粒机中进行，其搅拌转速为1350rpm-1650rpm，混合时间为1-2分钟；
上述剪切的转速为2700rpm-3300rpm，时间为1-2min；
上述干燥在50-60℃下干燥4-6h；
上述压片采用双层压片机进行。
本发明的作用和效果：
采用本发明的方法制备马来酸依那普利口服固体制剂的工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的活性成分的剂量为每日一次，无需频繁给药并能改善患者的顺应性，在给药10分钟内，活性成分的释放比例为30-50％，剩下的活性成分可持续释放16个小时以上，并能至少在16小时内保持有效的血药浓度，因此在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减小不良反应，提高疗效。且制备的制剂在稳定性过程中能保持有关物质在较低的水平，产品质量可控。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在上述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1马来酸依那普利片
速释部分：
缓释部分：
| 马来酸依那普利 | 10mg |
| 醋酸钠 | 5mg |
| 羟丙甲纤维素K100 | 75mg |
| 羟丙甲纤维素K15 | 35mg |
| 微晶纤维素 | 40mg |
| 10％聚维酮乙醇液 | 70mg |
| 二氧化硅 | 30mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 5mg |
制备过程如下：
速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；
缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、微晶纤维素在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；
将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。
实施例2马来酸依那普利片
速释部分：
| 马来酸依那普利 | 5mg |
| 醋酸钠 | 2.5mg |
| 甘露醇 | 50mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8mg |
| 微晶纤维素 | 19mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 100mg |
缓释部分：
| 马来酸依那普利 | 10mg |
| 醋酸钠 | 5mg |
| 羟丙甲纤维素K100 | 42mg |
| 卡波姆 | 50mg |
| 预胶化淀粉 | 75mg |
| 2％羟丙甲纤维素液 | 100mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 5mg |
制备过程如下：
速释部分：将马来酸依那普利、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为15Hz，混合30分钟，得到颗粒1；
缓释部分：将马来酸依那普利、羟丙甲纤维素K100、卡波姆、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混，1分钟，加入2％羟丙甲纤维素液，设定剪切转速为2700rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于55℃干燥4小时，干颗粒经16目整粒后加入山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；
将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。
实施例3马来酸依那普利
速释部分：
缓释部分：
制备过程如下：
速释部分：将马来酸依那普利、赤癣糖醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；
缓释部分：将马来酸依那普利、海藻酸钠、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1500rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮95％乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切2分钟，湿颗粒于50℃干燥5小时，干颗粒经16目整粒后加入山嵛酸甘油酯和滑石粉混合均匀，得到颗粒2；
将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。
对比实施例1马来酸依那普利片
按照中国专利200910234299.6一种马来酸依那普利片及其制备方法中，说明书第3页的实施例1制备马来酸依那普利片。
对比实施例2马来酸依那普利片
按照实施例2的处方工艺，去除速释部分和缓释部分的醋酸钠，制备马来酸依那普利片。
效果实施例1
本试验例1涉及按本发明的实施例1及对比实施例1所制备的马来酸依那普利片在体外的释放情况。
样品来源
样品为实施例1及对比实施例1得到的产品。
检验结果
考察项目及检验方法如下：
溶出度：参照中国药典2015版二部，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。采用HPLC方法进行检验，计算6片的平均值。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：
从上表可以看出，参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片在体外释放初期可以快速释放，随后又能始终处于一种缓慢溶出的状态，说明按照本发明制备得到的马来酸依那普利片相对于普通的马来酸依那普利片作用时间更持久，可以减少患者的服药次数。
效果实施例2
本试验例2涉及按本发明的实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例2所制备的马来酸依那普利片及市售产品的稳定性对比。
一、样品来源
样品为实施例1、实施例2、实施例3、对比实施例2得到的产品及市售的马来酸依那普利片。
二、检验结果
考察项目及检验方法如下：
有关物质：参照中国药典2015版二部，采用HPLC方法检验。杂质I峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的1.5倍(1.5％)，杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依那普利峰面积的3倍(3.0％)。
加速稳定性试验过程及结果如下：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40±2℃；湿度75±5％，定期取样检验。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：
实施例1、实施例2、实施例3和对比实施例2和市售样品的加速稳定性试验结果：
长期稳定性试验过程及结果如下：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25±2℃；湿度60±10％，定期取样检验。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：
实施例1、实施例2、实施例3和对比实施例2和市售样品的加速稳定性试验结果：
从加速及长期稳定性数据可以看出，参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片在贮存过程中，在有关物质控制方面要明显优于对比实施2及市售品的水平，说明参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片稳定性要显著优于已有产品。
实施例4马来酸依那普利片
速释部分：
| 马来酸依那普利 | 17mg |
| 醋酸钠 | 17mg |
| 乳糖 | 60mg |
| 甘露醇 | 70mg |
| 交联聚维酮 | 12mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 51mg |
| 微晶纤维素 | 46mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 5mg |
缓释部分：
| 马来酸依那普利 | 16mg |
| 醋酸钠 | 5mg |
| 羟丙甲纤维素K100 | 85mg |
| 羟丙甲纤维素K15 | 55mg |
| 微晶纤维素 | 90mg |
| 10％聚维酮乙醇液 | 3mg |
| 二氧化硅 | 10mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 5mg |
制备过程如下：
速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合30分钟，得到颗粒1；
缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、微晶纤维素在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混1分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；
将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。
实施例5马来酸依那普利片
速释部分：
| 马来酸依那普利 | 2.5mg |
| 醋酸钠 | 2.5mg |
| 乳糖 | 65mg |
| 交联聚维酮 | 14mg |
| 微晶纤维素 | 19mg |
| 二氧化硅 | 5mg |
缓释部分：
| 马来酸依那普利 | 25mg |
| 醋酸钠 | 6mg |
| 羟丙甲纤维素K100 | 75mg |
| 羟丙甲纤维素K15 | 35mg |
| 海藻酸钠 | 110mg |
| 微晶纤维素 | 50mg |
| 预胶化淀粉 | 60mg |
| 15％聚维酮乙醇液 | 4mg |
| 二氧化硅 | 30mg |
| 山嵛酸甘油酯 | 40mg |
制备过程如下：
速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素和二氧化硅在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；
缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、、海藻酸钠微晶纤维素、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；
将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。
Claims (10)
1.一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：包括速释层和缓释层；
所述速释层，包含质量百分比含量占速释层总重量的2.5-6.25％的马来酸依那普利；
所述缓释层，包含质量百分比含量占缓释层总重量的3.5-6.25％的马来酸依那普利；
所述速释层，实现马来酸依那普利的快速释放；
所述缓释层，实现马来酸依那普利的缓慢释放；
制造所述速释层和缓释层的原料，均包含有稳定剂；
所述稳定剂选自非碳酸盐和碳氢酸盐类的稳定剂。
2.如权利要求1所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
所述速释层和缓释层的质量比为1:1-4；
优选的，所述速释层和缓释层的质量比为1:2-3。
3.如权利要求1所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
所述稳定剂与马来酸依那普利的质量比为1:1-3。
4.如权利要求1所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
制造所述速释层的原料，还包括水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；
其中，
所述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述干粘合剂选自微晶纤维素；
所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
所述水溶性稀释剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的50％-62.5％；
所述崩解剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的10％-18.75％。
所述干粘合剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的18％-25％；
所述润滑剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的1.15％-5％。
6.如权利要求1所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
制造所述缓释层的原料，还包括缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂；
其中，
所述缓释骨架材料选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种；
所述稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；
所述粘合剂选自聚维酮和/或羟丙甲纤维素；
所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：
所述缓释骨架材料的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的32％-55％；
所述稀释剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的14％-42％；
所述润滑剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1.7％-17.5％；
所述粘合剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1％-35％。
8.一种马来酸依那普利口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：
S1.制备速释物料：将马来酸依那普利、稳定剂、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂混合后进行制粒，即得速释物料；
S2.制备缓释物料：将所述马来酸依那普利、稳定剂、缓释骨架材料和稀释剂混合，进行湿法制粒后，将湿颗粒与粘合剂进行剪切，经干燥后，加入润滑剂，即得缓释物料；
S3.将S1制得的速释物料和S2制得的缓释物料，经压片制成双层片剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
在S1中，所述混合的过程在V型混合机中进行，其混合的频率为10Hz-20Hz，混合时间为20min-40min。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
在S2中，所述混合在湿法混合制粒机中进行，其搅拌转速为1350rpm-1650rpm，
混合时间为1-2分钟；
所述剪切的转速为2700rpm-3300rpm，时间为1-2min；
所述干燥在50-60℃下干燥4-6h；
所述压片采用双层压片机进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011546253.0A CN112494634A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011546253.0A CN112494634A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112494634A true CN112494634A (zh) | 2021-03-16 |
Family
ID=74923381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011546253.0A Pending CN112494634A (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112494634A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040005358A1 (en) * | 2002-04-23 | 2004-01-08 | Slugg Peter H. | Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method |
| CN101103979A (zh) * | 2006-07-14 | 2008-01-16 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种阿折地平药物组合物及其制备方法 |
| CN101269042A (zh) * | 2008-05-16 | 2008-09-24 | 北京正大绿洲医药科技有限公司 | 马来酸依那普利缓释滴丸及其制备方法 |
| CN101590038A (zh) * | 2009-07-06 | 2009-12-02 | 沈阳亿灵医药科技有限公司 | 一种口服缓释降压组合物 |
| JP2010059152A (ja) * | 2008-08-05 | 2010-03-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | モノステアリン酸グリセリンを含有するエナラプリルマレイン酸塩錠剤 |
| CN104146947A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-19 | 上海新亚药业闵行有限公司 | 一种抗高血压药物制剂及其制备方法 |
| CN106551915A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 肠溶组合物及其制备方法 |
| CN106963938A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-07-21 | 南京优科制药有限公司 | 一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法 |
-
2020
- 2020-12-23 CN CN202011546253.0A patent/CN112494634A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040005358A1 (en) * | 2002-04-23 | 2004-01-08 | Slugg Peter H. | Modified-release vasopeptidase inhibitor formulation, combinations and method |
| CN101103979A (zh) * | 2006-07-14 | 2008-01-16 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种阿折地平药物组合物及其制备方法 |
| CN101269042A (zh) * | 2008-05-16 | 2008-09-24 | 北京正大绿洲医药科技有限公司 | 马来酸依那普利缓释滴丸及其制备方法 |
| JP2010059152A (ja) * | 2008-08-05 | 2010-03-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | モノステアリン酸グリセリンを含有するエナラプリルマレイン酸塩錠剤 |
| CN101590038A (zh) * | 2009-07-06 | 2009-12-02 | 沈阳亿灵医药科技有限公司 | 一种口服缓释降压组合物 |
| CN104146947A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-19 | 上海新亚药业闵行有限公司 | 一种抗高血压药物制剂及其制备方法 |
| CN106551915A (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 肠溶组合物及其制备方法 |
| CN106963938A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-07-21 | 南京优科制药有限公司 | 一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANA PAULA MONTANDON DE OLIVEIRA ET AL.: "Improvement of enalapril maleate chemical stability by high shear melting granulation", PHARM DEV TECHNOL, vol. 20, no. 8, pages 1002 - 1008 * |
| 刘亚南 等: "马来酸依那普利片稳定性研究", 药学研究, vol. 37, no. 6, pages 335 - 337 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110650730B (zh) | 维生素d类似物制剂及其制备方法 | |
| TWI404534B (zh) | 包含氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）且具有經改良穩定性之固體藥學組成物 | |
| US6555551B1 (en) | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof | |
| JP2010534211A (ja) | ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルアンタゴニストを含む薬学的組成物とその調製方法 | |
| WO2011010324A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| EP3087989A1 (en) | Solid preparation comprising tofogliflozin and method for producing same | |
| CN104997748A (zh) | 一种治疗高血压急症的硝苯地平缓释片剂及其制备工艺 | |
| KR20090119960A (ko) | 구강 점막 첩부 부프레노르핀 제제의 제조 방법 | |
| CN116687926B (zh) | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 | |
| CN112494634A (zh) | 一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法 | |
| CN117122570B (zh) | 一种提高稳定性的美阿沙坦钾片及其制备方法 | |
| CN103301083B (zh) | 一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法 | |
| CN115590833A (zh) | 高溶出度稳定性的盐酸乐卡地平片组合物及其制备方法 | |
| IL111596A (en) | Process for the preparation of Claudront and pharmaceutical preparations containing it | |
| CN112641743A (zh) | 一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺 | |
| CN117045610B (zh) | 一种溶出高稳定性的盐酸拉贝洛尔组合物及其制备方法 | |
| CN111603449A (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法 | |
| CN116803378B (zh) | 一种格列齐特缓释片剂及其制备方法 | |
| CN115554255B (zh) | 一种高稳定性的叶酸片及其制备方法 | |
| CN114748436B (zh) | 一种硝苯地平组合物及其制备方法 | |
| CN114853728B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法 | |
| CN115671063B (zh) | 一种坎地沙坦酯药物组合物及其制备方法 | |
| KR20120134545A (ko) | 안정성 및 함량 균일성이 개선된 속방성 약학 조성물의 제조방법 | |
| CZ20012228A3 (cs) | Farmaceutická směs obsahující profen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |