CN101103979A - 一种阿折地平药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗高血压的组合物，特别涉及一种溶出完全、稳定性好且生物利用度高的钙离子拮抗剂药物组合物，其特征在于包含：(A)钙通道阻滞剂(B)有效量的碱性辅料以及(C)非离子型表面活性剂；其中(A)∶(B)∶(C)为0.1∶1∶1～10∶1∶1。

Description

一种阿折地平药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含阿折地平的药物组合物，该组合物可应用于高血压的治疗。特别的，本发明涉及溶出完全、稳定性好且生物利用度高的阿折地平药物组合物。

背景技术

目前，高血压已成为危害人类健康的主要杀手，高血压病人占心血管病例的50％左右。据全国卫生部统计资料显示，我国现有高血压病患者已达1.3亿人，发病率为每10年递增25％，每年新增300万人以上。阿折地平为新一代L-型钙通道选择性拮抗剂，本品具有降压效果好，不影响心率，可以改善肾功能，副作用少等临床优点。因此，提供一种阿折地平药物组合物并进一步制备成各种口服施用剂型如片剂、胶囊、分散片等必将带来巨大的社会效益。

然而包含地平类药物的制剂经常出现稳定性问题已为本领域公知。三共株式会社申请的专利01810943.8提供了一种含有阿折地平的稳定药物组合物，其中该组合物包括阿折地平或其药学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为pH值8的药理学上可接受的碱性介质。该组合物制备成的片剂和胶囊剂在避光且耐水环境中、25℃下储存36个月后，仍有90％以上的阿折地平药物没有发生变化。本研究试着采用此专利中所提到的方法制备阿折地平药物组合物，发现所得组合物进一步制备成片剂、胶囊或分散片后，虽表现出较好的储存稳定性，但随着放置时间的延长，各种不同的剂型均表现出溶出度下降的趋势。该溶出下降趋势虽仍在合格范围内，但仍为工业化大生产及药品的后续上市留下隐患。

本发明是基于改善上述阿折地平固体药物组合物中存在的问题而提出的，目的是提供一种能有效提高阿折地平活性物质的溶出并同时能预防其活性物质在储存过程中溶出度下降趋势的产品，同时该产品具有较好的生物利用度。

阿折地平属于难溶性药物，在有机溶剂如丙酮、乙睛中极易溶，醋酸、乙酸乙酯、乙醇中易溶，但在水中难溶。申请人经过大量试验研究后，出乎意料地发现在处方中同时添加特定比例的碱性辅料与非离子型表明活性剂，能够有效地解决阿折地平片在储存过程中溶出度下降的问题。

发明内容

本发明提供一种能有效提高地平类活性物质的溶出并同时能预防其活性物质在储存过程中溶出度下降趋势的药物组合物，同时该药物组合物表现出较好的生物利用度。

用于治疗高血压的包含钙通道阻滞剂的固体药物组合物，含有地平类药物和/或其药学上可接受的盐，及其它常规药用辅料，如填充剂和/或稀释剂、崩解剂、润湿剂或粘合剂、主药稳定剂、表面活性剂、助流剂或润滑剂等。

上述用于治疗高血压的固体药物组合物，代表性的钙通道阻滞剂为氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、呋尼地平、来米地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，优选氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、非洛地平、来米地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更优选氨氯地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、马尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平，更加优选阿折地平、巴尼地平、马尼地平或尼卡地平，最优选阿折地平。

作为适合本发明药物组合物的填充剂，包括但不限于：多糖类，如淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇等；纤维素类，如微晶纤维素等；优选多糖类，最优选乳糖，用量10％～90％重量份。

稀释剂可以包括但不限于：硫酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁、碳酸钙、干燥氢氧化铝等；优选磷酸氢钙，用量10％～90％重量份。

作为适合本发明药物组合物的崩解剂，包括但不限于：交联羧甲纤维素钠；交联聚维酮；淀粉及其衍生物，如淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉等；低取代羟丙纤维素；泡腾崩解剂，如枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成的酸碱系统等；表面活性剂，如聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等；海藻酸钠。优选低取代羟丙纤维素，用量10％～20％重量份。

作为适合本发明药物组合物的润湿剂或粘合剂，包括但不限于：水；无水乙醇或不同浓度的醇水溶液；羟丙甲纤维素；聚维酮；淀粉浆；糊精；糖粉与糖浆；胶浆；纤维素及其衍生物，如微晶纤维素、纤维素衍生物等；海藻酸钠；聚乙二醇；硅酸铝镁。优选水、无水乙醇或不同浓度的醇水溶液，最优选水。

作为适合本发明药物组合物的主药稳定剂，选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、氧化铝、碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸-铝化合物、复合铝-镁化合物、醋酸钠中的一种或多种。优选碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、醋酸钠，最优选醋酸钠，用量0.1％～20％重量份，优选0.1％～8％。

作为适合本发明药物组合物的表面活性剂，包括但不限于吐温、司盘，优选吐温，最优选吐温80，用量0.1％～20％重量份，优选0.1％～8％。

作为适合本发明药物组合物的助流剂或润滑剂，包括但不限于疏水性及水不溶性润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油等；水溶性润滑剂，如聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等；助流剂如微粉硅胶、滑石粉等。优选硬脂酸镁和滑石粉，用量1％～10％重量份，优选1％～5％重量份。

本发明药物组合物中的钙通道阻滞剂、醋酸钠、吐温80之间的重量百分比为0.1∶1∶1～15∶1∶1，优选0.1∶1∶1～12∶1∶1，更优选1∶1∶1～12∶1∶1(W∶W∶W)，能有效提高地平类活性物质的溶出并同时能预防其活性物质在储存过程中溶出度下降的趋势。

本发明同时提供了一种包括药理上有效量的阿折地平或其药学上可接受的盐的药物组合物，在37℃下，在900ml 0.5％(W/W)十二烷基硫酸钠水溶液中，采用溶出度测定法第一法装置以100rpm测定时，该组合物符合下列溶出特性；优选通过紫外分光光度法测定：

测定45分钟时，阿折地平和/或其药学上可接受的盐至少溶出75％以上；优选溶出80％以上。

本发明还提供了一种包括药理上有效量的阿折地平或其药学上可接受的盐的药物组合物，在37℃下，在900ml 0.5％(W/W)十二烷基硫酸钠水溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm或75rpm或100rpm测定时，该组合物符合下列溶出特性；优选通过紫外分光光度法测定：

测定45分钟时，阿折地平和/或其药学上可接受的盐至少溶出75％以上；优选溶出80％以上。

本发明的药物组合物可以采用钙通道阻滞剂或其药学上可接受的盐，碱性辅料以及其它添加剂，通过众所周知的方法容易地制备得到，如干粉直接混合、干法制粒、湿法制粒等。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可将钙通道阻滞剂、填充剂或稀释剂混合均匀后，将表面活性剂溶解于适量水中加入上述混合物中搅拌均匀，再与其它的填充剂或稀释剂、崩解剂和碱性辅料按等量递加法混匀，得混合物。上述混合物用水或乙醇或醇水混合物作为润湿剂制软材，过筛制粒。湿颗粒烘干，整粒。向烘干的颗粒中加入处方比例量助流剂和/或润滑剂，混合均匀即得。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可将阿折地平、乳糖混合均匀后，将吐温80溶解于适量水中加入上述混合物中搅拌均匀，再与磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素和醋酸钠按等量递加法混匀，得混合物。上述混合物用水作为润湿剂制软材，过筛制粒。湿颗粒烘干，整粒。向烘干的颗粒中加入处方比例量滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀即得。

在进一步的实施方案中，上述的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的方法制备成片剂。

在进一步的实施方案中，上述的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的方法制备成胶囊。

在进一步的实施方案中，上述的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的方法制备成分散片。

本发明还提供了一种生物利用度好的钙通道阻滞剂药物组合物，优选阿折地平药物组合物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

实施例1

编号	组  分	百分比(％)
			12345678	阿折地平乳糖磷酸氢钙低取代羟丙纤维素醋酸钠吐温80滑石粉硬脂酸镁	5.363.221.551121

制备工艺：

1.阿折地平、磷酸氢钙过120目筛；滑石粉、硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；

2.称取处方量阿折地平与乳糖混合均匀后，将处方量吐温80溶解于少量水中(浓度约为23％)加入其中使混合均匀，再与磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素和醋酸钠按等量递加原则混合均匀，得混合物I；

3.混合物I用水作润湿剂制软材，过18目筛制粒。湿颗粒在50℃烘箱中鼓风干燥，完成后用24目筛整粒；

4.向烘干的颗粒中加入处方比例量滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5.测定颗粒中主药含量，确定理论片重，压片即得。

实施例2

编号	组  分	百分比(％)
			1234567	阿折地平乳糖磷酸氢钙低取代羟丙纤维素醋酸钠吐温80硬脂酸镁	5.356.621.555.35.31

制备工艺：

1.阿折地平、磷酸氢钙过120目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；

2.称取处方量阿折地平与乳糖混合均匀后，将处方量吐温80溶解于少量水中(浓度约为23％)加入其中使混合均匀，再与磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素和醋酸钠按等量递加原则混合均匀，得混合物I；

3.混合物I用水作润湿剂制软材，过18目筛制粒。湿颗粒在50℃烘箱中鼓风干燥，完成后用24目筛整粒；

4.向烘干的颗粒中加入处方比例量硬脂酸镁，混合均匀；

5.测定颗粒中主药含量，确定理论装量，灌装胶囊即得。

实施例3

编号	组  分	百分比(％)
			1234567	阿折地平乳糖微晶纤维素低取代羟丙纤维素醋酸钠吐温80硬脂酸镁	5.357.72780.50.51

制备工艺：

1.阿折地平过120目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；

2.称取处方量阿折地平与乳糖混合均匀后，将处方量吐温80溶解于少量水中(浓度约为23％)加入其中使混合均匀，再与微晶纤维素、部分低取代羟丙纤维素和醋酸钠按等量递加原则混合均匀，得混合物I；

3.混合物I用水作润湿剂制软材，过18目筛制粒。湿颗粒在50℃烘箱中鼓风干燥，完成后用24目筛整粒；

4.向烘干的颗粒中加入处方比例量外加部分低取代羟丙纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；

5.测定颗粒中主药含量，确定理论片重，压片即得。

对比实施例

编号	组  分	百分比(％)
			123456	阿折地平乳糖磷酸氢钙低取代羟丙纤维素滑石粉硬脂酸镁	5.365.221.5521

制备工艺：

1.阿折地平过120目筛；滑石粉、硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；

2.称取处方量阿折地平与乳糖混合均匀后，再与磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素按等量递加原则混合均匀，得混合物I；

3.混合物I用水作润湿剂制软材，过18目筛制粒。湿颗粒在50℃烘箱中鼓风干燥，完成后用24目筛整粒；

4.向烘干的颗粒中加入处方比例量滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀；

5.测定颗粒中主药含量，确定理论片重，压片即得。

稳定性试验

我们按实施例1制备一批样品，参照中国药典2005年版附录XIX C药物稳定性指导原则进行加速试验和长期试验，同时与对比实施例的稳定性数据进行比较，结果见表1和表2。(其中溶出度数据为溶出试验45分钟时的数据)

表1加速试验结果

实施例	时间(月)	外观性状	含量％	有关物质  ％		溶出度％
							单一杂质	总杂质
				实施例1	01236				淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片	98.998.398.598.198.2	0.380.360.390.370.39	0.660.650.680.650.67	96.896.996.996.796.5
对比实施例	01236	淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片	88.286.783.480.379.4			0.400.560.780.911.22	0.720.881.021.422.35	86.584.380.277.672.8

表2长期试验结果

实施例	时间(月)	外观性状	含量％	有关物质  ％		溶出度％
							单一杂质	总杂质
				实施例1	03691224				淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片	98.998.598.698.798.497.9	0.380.370.390.360.370.39	0.660.650.670.660.680.67	96.896.996.496.396.896.4
对比实施例	03691224	淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片	88.286.378.474.672.167.3			0.400.510.921.041.562.01	0.720.821.121.962.573.02	86.584.180.677.675.170.2

结论：从上述稳定性数据可知，实施例1经过加速长期试验后，溶出度数据无显著差异，并表现出较好的稳定性；对比实施例经过加速长期试验后，溶出度数据显著下降，稳定性较差。

Claims (7)

1.一种适于制备成治疗高血压药物剂型的药物组合物，其特征在于包含：

(A)钙通道阻滞剂；

(B)有效量的碱性辅料；

(C)非离子型表面活性剂；

其中(A)、(B)、(C)之间的总量百分比为1∶1∶1～12∶1∶1。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于可进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于钙通道阻滞剂为阿折地平，用量为0.1～96％重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于碱性辅料为醋酸钠，用量为0.1～8％重量份。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于非离子型表面活性剂为吐温80，用量为0.1～8％重量份。

6.一种制备权利要求1药物组合物的方法，其特征在于将钙通道阻滞剂与碱性辅料及一种或多种药学上可接受的辅料混合均匀，使用非离子型表面活性剂的水溶液制粒，干燥即得。

7.包含权利要求1药物组合物的制剂。