CN109789099A - 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 - Google Patents

包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109789099A
CN109789099A CN201780060226.2A CN201780060226A CN109789099A CN 109789099 A CN109789099 A CN 109789099A CN 201780060226 A CN201780060226 A CN 201780060226A CN 109789099 A CN109789099 A CN 109789099A
Authority
CN
China
Prior art keywords
candesartan
combination preparation
amlodipine
weight
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780060226.2A
Other languages
English (en)
Inventor
郑大永
曹民官
朴信政
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN109789099A publication Critical patent/CN109789099A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了包含以下组分的单层组合制剂：(i)坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐，(ii)氨氯地平或其药学上可接受的盐，(iii)柠檬酸三乙酯作为稳定剂，和(iv)甘露醇作为填充剂。具体地，本发明的组合制剂在制造过程和储存期间改善坎地沙坦的稳定性，具有优异的溶出速率，并且可以容易地制备成例如片剂等制剂。

Description

包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物
技术领域
本发明涉及包含坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂。具体地，本发明涉及具有优异的药学性质的包含坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂，并且解决了由于它们独特的性质而难以开发坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂的问题。
背景技术
对于高血压，重要的是通过维持正常血压而不是治疗高血压本身来预防心血管并发症，例如中风、心肌梗塞和心力衰竭等冠状动脉疾病。因此，控制血压很重要。
给予具有不同机制的多种药物比选择单一药物具有更好的效果，以更好地预防和治疗高血压。另外，共同给药减少了每种药物的给药量，并且具有减少长期给药引起的副作用的优点。因此，已经聚焦于能够对保护心血管衰竭以及控制血压具有协同作用的组合药物。
特别地，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻滞剂是在临床上广泛用作治疗和预防高血压的药物。实例包括苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙的组合制剂(美国专利号6,455,574)，苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的组合制剂(美国专利号6,395,728)，苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的组合制剂(美国专利号6,162,802)，樟脑磺酸氨氯地平和辛伐他汀的组合制剂(韩国专利号742432)，氨氯地平和替米沙坦的组合制剂(韩国专利公开号2007-7012726)，樟脑磺酸氨氯地平和氯沙坦钙盐的组合制剂(韩国专利公开号2008-0052852)。
因此，本发明的发明人已经尝试开发包含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦和钙通道阻滞剂氨氯地平的组合制剂。
此外，坎地沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它对于心血管疾病如高血压，心脏病，惊厥，中风和肾炎是有用治疗剂，具有极好的功效。然而，由于坎地沙坦在口服给药中具有非常低的吸收，因此开发了坎地沙坦西酯作为前药。在胃肠道中，坎地沙坦西酯在释放西酯基后迅速且完全水解成坎地沙坦作为活性成分。
坎地沙坦西酯呈白色或灰灰色粉末形式，几乎不溶于水和甲醇。此外，已知在压片过程中由于压缩压力和热量其稳定性迅速降低。因此，基于片剂制造过程引起的物理变化，已经进行了许多研究以开发提高坎地沙坦西酯的稳定性和生物利用度的发明。
例如，韩国专利256633公开了一种通过将坎地沙坦西酯与脂肪和脂肪油混合来稳定坎地沙坦西酯的制备方法，其中所述脂肪和脂肪油选自低熔点的烃，高级脂肪酸，高级醇，多元醇的脂肪酸酯，多元醇的高级醚以及环氧烷聚合物或共聚物。然而，当将坎地沙坦西酯与这些脂肪和脂肪油混合时，由于脂肪和脂肪油的存在，难以控制水不溶性坎地沙坦西酯的释放曲线。因此，给药对象之间的偏差增加。
美国专利申请2012/516,539公开了一种使用柠檬酸三乙酯作为稳定剂以解决坎地沙坦西酯的稳定性问题的方法。当以1重量％加入柠檬酸三乙酯并在50℃下保持4周时，坎地沙坦西酯的杂质显示0.48％非常低的量。
美国专利申请2012/305,283也公开了一种使用柠檬酸三乙酯作为稳定剂以解决坎地沙坦西酯的稳定性问题的方法。当以2.1重量％加入柠檬酸三乙酯并在50℃下保持2周时，坎地沙坦西酯的杂质显示0.1％非常低的量。
另外，韩国专利256,633公开了当聚乙二醇6000以0.46重量％加入并在50℃下保持4周时，实施例1中坎地沙坦西酯的杂质显示为0.9％。
因此，尽管柠檬酸三乙酯的含量比聚乙二醇少，但是柠檬酸三乙酯作为稳定剂比聚乙二醇具有更好的效果。此外，还存在聚乙二醇引起的延迟或即刻超敏反应的情况(Sapna Shah MD等，聚乙二醇的超敏反应(Hypersensitivity to PolyethyleneGlycols),The Journal of Clinical Pharmacology)。而且，聚乙二醇可引起由ABC现象(加速的血液清除)导致的药代动力学特性的变化，并且具有不是可生物可降解聚合物的缺点(U.S.Schuber等，药物递送中的聚乙二醇(Polyethylene glycol in Drug delivery)，Angewandte chemie)。因此，本发明人考虑使用柠檬酸三乙酯代替聚乙二醇作为稳定剂以解决坎地沙坦西酯的稳定性问题的方法。
然而，当液体形式的柠檬酸三乙酯用作坎地沙坦的稳定剂时，必须使用填充剂。此外，由于坎地沙坦是水不溶性的，因此通常使用乳糖作为水溶性填充剂。美国专利申请2012/516,539和2012/305,283也公开了将柠檬酸三乙酯和乳糖一起加入。
然而，当制备坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂时，存在不能添加乳糖的问题。由于乳糖与氨氯地平反应并产生氨氯地平的降解产物，因此当制备坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂时，不能使用乳糖。当制备双层分离的坎地沙坦和氨氯地平以解决上述问题时，存在片剂的体积变大并且应该进行各种制造过程的缺点。
本发明的发明人研究并完成了包含坎地沙坦和氨氯地平的单层组合制剂，其显示出优异的药学性质，例如外观和硬度。此外，其活性成分在制造过程和储存过程中不会降解。而且，该单层组合制剂具有优异的溶出速率和简单的制造工艺。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明的发明人提供了包含以下组分的单层组合制剂：(i)坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐，(ii)氨氯地平或其药学上可接受的盐，柠檬酸三乙酯作为稳定剂并且甘露醇作为填充剂。
技术方案
本发明的发明人提供了一种单层组合制剂，其包含：
(i)坎地沙坦，坎地沙坦西酯，或其药学上可接受的盐，
(ii)氨氯地平或其药学上可接受的盐，
(iii)作为稳定剂的柠檬酸三乙酯，和
(iv)作为填充剂的甘露醇。
本发明中使用的“坎地沙坦”的化学名是2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
如本文所用，术语“坎地沙坦西酯”是坎地沙坦的前药，其化学名为1-(环己氧基羰氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”是与任何无机和有机酸或碱形成的盐，当给予人体时不会引起显著的刺激并且不损害化合物的生物活性和物理性质。药学上可接受的盐可以是酸加成盐，由含有药学上可接受的阴离子并产生无毒的酸加成盐的酸形成。酸包括：无机酸，例如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸和氢碘酸；有机羧酸，例如酒石酸，甲酸，柠檬酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，琥珀酸，葡萄糖酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，马来酸和水杨酸；和磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸。
此外，药学上可接受的盐包括：由锂，钠，钾，钙，镁等形成的金属盐或碱土金属盐；氨基酸盐，例如赖氨酸，精氨酸，胍等；有机盐，例如二环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺，二乙醇胺，胆碱和三甲胺等。
本发明中使用的术语“氨氯地平”是钙通道阻滞剂，其特定的化学名称是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯。
优选地，氨氯地平可以用作含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐形式，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，苯磺酸盐等。更优选地，可以使用苯磺酸氨氯地平，并且就溶解性、稳定性和非吸湿性而言，与盐酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐等相比更优越。
基于组合制剂的总重量，坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐的含量可以为0.1至30重量％，更优选0.5至20重量％，最优选1至10重量％。
此外，基于组合制剂的总重量，氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量可以为0.1至30重量％，更优选0.5至20重量％，最优选1至10重量％。
基于组合制剂的总重量，在本发明中用作稳定剂的柠檬酸三乙酯的含量可以为0.1至20重量％，更优选0.1至10重量％，最优选0.1至5重量％。
基于组合制剂的总重量，在本发明中用作填充剂的甘露醇的含量可以为至少30重量％，更优选40至80重量％，最优选50至70重量％。
柠檬酸三乙酯与甘露醇的重量比为1:30至90，优选1:40至80，最优选1:50至70。
本发明包括单层组合制剂，其包含：
(i)0.1至30重量％的坎地沙坦西酯，
(ii)0.1至30重量％的苯磺酸氨氯地平，
(iii)0.1至20重量％的柠檬酸三乙酯，和
(iv)至少30重量％的甘露醇。
此外，根据本发明的组合制剂还可包含粘合剂、赋形剂或润滑剂。
粘合剂是用于保持制剂形式的添加剂，包括但不限于：聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸，明胶，丙二醇，海藻酸钠中的一种或多种以及它们的混合物。
此外，赋形剂是用于稀释或增加重量的添加剂，优选的赋形剂选自：糖，乳糖，纤维素和淀粉中的一种或多种。更优选地，赋形剂可以包括但不限于：乳糖一水合物，微晶纤维素，微晶纤维素-乳糖，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素盐(例如羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠)，其他取代或未取代的纤维素，玉米淀粉，糊化淀粉，乳糖，无水乳糖，糖醇(如甘露醇，山梨糖醇)，蔗糖，木糖醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，葡萄糖，糊精，右旋糖，麦芽糖糊精，果胶，明胶，无机稀释剂(例如碳酸钙，二水合磷酸二钙，磷酸三钙，硫酸钙，碳酸镁，氧化镁，氯化钠)以及本领域已知的其它赋形剂。
此外，润滑剂是用于促进颗粒压缩的添加剂，包括但不限于：硬脂酸镁，硬脂酰富马酸钠和山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
此外，通常可以将其他添加剂如防腐剂，表面活性剂，抗氧化剂，着色剂(例如氧化铁红)，调味剂，增味剂或本领域中使用的任何其他添加剂引入制剂中。
本发明的组合制剂可以有效地用于预防或治疗心血管疾病，因为它包括坎地沙坦和氨氯地平作为活性成分。此外，本发明的组合制剂还可包含治疗有效量的利尿剂，β受体，α阻滞剂，α-β阻滞剂，交感神经抑制剂，血管紧张素转换酶抑制剂，钙通道阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂等，以更有效地治疗高血压或相关的心血管疾病。
当本发明的制剂是片剂时，它可以通过湿法或干法制粒或直接压制来制备。优选地，制剂可以通过湿法或干法制粒制备，更优选通过湿法制粒制备。
本发明的组合制剂可用于治疗心血管疾病，例如高血压，心脏病，中风，惊厥和肾炎。给药方法不受限制，并且可以根据患者的年龄，性别和症状以适当的方法和途径给予制剂。口服给药是优选的。
技术效果
本发明提供了包含以下组分的单层组合制剂：(i)坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐，(ii)氨氯地平或其药学上可接受的盐，柠檬酸三乙酯作为稳定剂并且甘露醇作为填充剂。该组合制剂具有在制造过程和储存过程中提高的活性成分稳定性、优异的溶出速率并且制造工艺简单的优点。
发明详述
在下文中，通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，这些实施例仅用于更具体地解释本发明，但不应解释为对要求保护的范围的限制。
[实施例1]
坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂
1)制备粘合剂溶液
将柠檬酸三乙酯和羟丙基纤维素加入水中并搅拌制备完全溶解的溶液，该溶液用作粘合剂溶液。
2)掺混
加入活性成分坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平以及甘露醇和微晶纤维素，并在混合器中混合。
3)造粒和捏合
将2)的混合物用1)的粘合剂溶液造粒，并使用Comil对颗粒进行筛分。
4)干燥和研磨
加入3)的颗粒并干燥到流化床干燥器中。然后，使用Comil进行研磨。
5)最终混合
加入研磨的4)和甘露醇的混合物并在混合器中混合。然后，在筛分和混合后加入硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。
6)制片
使用自动压片机(XP1，Korsch，德国)将5)的最终混合物压制成总重量为130mg的片剂。
[表1]
<比较例1>
使用下表2中所示的成分和量，以与实施例1相同的方法制备坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂。在比较例1中，使用山梨糖醇代替甘露醇作为赋形剂。
[表2]
<比较例2>
使用下表3中所示的成分和量，以与实施例1相同的方法制备坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂。在比较例2中，使用异麦芽酮糖醇代替甘露醇作为赋形剂。
[表3]
<比较例3>
使用下表4中所示的成分和量，以与实施例1相同的方法制备坎地沙坦和氨氯地平的组合制剂。在比较例3中，使用白糖代替甘露醇作为赋形剂。
[表4]
<测试例1>
测量根据实施例1和比较例1-3制备的坎地沙坦和氨氯地平的片剂的硬度，厚度，浓度，溶出速率和杂质量。结果示于下表7。
[含量测定方法：HPLC]
-检测器：紫外吸收光度计(波长：237nm)
-柱：C18(4.6mm×250mm，10μm)
-流动相：乙腈，甲醇和0.1mol/L乙酸铵(300:420:280)的混合物，用冰醋酸调节至pH7.1
-流速＝1.0mL/分钟
-柱温：35℃
-样品温度：10℃
根据韩国药典第11版，一般测试，溶出试验，方法2(桨法)中的溶出试验，对根据实施例1和比较例1-3制备的片剂进行测试。
[溶出测试方法]
-溶出试验装置：Hanson SR 8(汉森研究(Hanson Research)，美国)
-溶出介质：1％聚山梨酯20溶液，900mL
-溶出介质温度：37±0.5℃
-搅拌速度：75转/分钟
-持续时间：45分钟
[溶出度分析：HPLC]
-检测器：紫外吸收光度计(波长：237nm)
-柱：C18(4.6mm×250mm，10μm)
-流动相：
A：乙腈，甲醇和0.1mol/L乙酸铵(300：420：280)的混合物，用冰醋酸调节至pH 7.1
B：乙腈
浓度梯度：
[表5]
时间(分钟) 流动相A 流动相B
0.0 100 0
9·0 100 0
9·1 10 90
13.0 10 90
13.1 100 0
24·0 100 0
-流速:1.0mL/分钟
-柱温:40℃
-样品温度:20℃
[杂质分析:HPLC]
-检测器：紫外吸收光度计(波长：254nm)
-柱：C18(4.6mm×250mm，10μm)
-流动相：
A:pH3.0的乙腈和磷酸盐缓冲溶液(340:660)
B:pH3.0的乙腈和磷酸盐缓冲溶液(900:100)
浓度梯度：
[表6]
时间(分钟) 流动相A 流动相B
0 100 0
15 100 0
25 80 20
90 0 100
130 0 100
135 100 0
150 100 0
-流速:0.8mL/min.
-柱温:30℃
-样品温度:10℃
[表7]
如表7所示，测试结果确认糖和糖醇作为填充剂的效果，当制备具有约8kp硬度的片剂并进行上述片剂的溶出试验时，使用甘露醇的实施例1显示出最优异的溶出。比较例1使用山梨糖醇被证实坎地沙坦的溶出速率低，比较例2使用异麦芽酮糖醇和比较例3使用白糖被证实坎地沙坦和氨氯地平的溶出速率低。
此外，比较例1表现出粗糙的表面，这属于不适合的外观，比较例2中杂质的量最高。
<测试例2>
将根据实施例1和对比例1-3制备的片剂在应力条件下(在60℃下在包装的瓶中)保持一周。然后，测量它们的硬度，厚度，坎地沙坦和氨氯地平的浓度，溶出速率和杂质的量。测量结果如下表8所示。
[表8]
如表8所示，测试结果证实糖和糖醇作为填充剂的效果，使用山梨糖醇的比较例1具有最低的杂质量。然而，该比较例表现出不合适的性能，因为它的硬度降低并且其外观膨胀。使用异麦芽酮糖醇的比较例2最开始产生杂质并且总的杂质量最高。
使用甘露醇的实施例1和使用白糖的比较例3显示出类似的结果。
<测试例3>
将根据实施例1和对比例1-3制备的片剂在加速条件下(40℃，相对湿度(RH)75％，在包装的瓶中)保持一周。然后，测量它们的硬度，厚度，坎地沙坦和氨氯地平的浓度，溶出速率和杂质的量。测量结果如下表9所示。
[表9]
如表9所示，测试结果确认糖和糖醇作为填充剂的效果，实施例1、比较例2和比较例3显示出与初始试验相似的结果。然而，使用异麦芽酮糖醇的比较例1表现出硬度降低，其颜色变为浅灰色，这属于不合适的外观。
<测试例4>
将根据实施例1和对比例1-3制备的片剂在加速条件下(40℃，RH 75％，开放)保持一周。然后，测量它们的硬度，厚度，坎地沙坦和氨氯地平的浓度，溶出速率和杂质的量。测量结果如下表10所示。
[表10]
如表10所示，测试结果确认糖和糖醇作为填充剂的效果，实施例1、比较例2和比较例3显示出与初始试验相似的结果。然而，使用异麦芽酮糖醇的比较例1显示硬度严重降低而导致无法测量，并且严重肿胀，这属于不适当的外观。
总之，证实甘露醇在所有条件下在外观，硬度，厚度，溶出速率和稳定性的所有方面具有优异的药物性质。另一方面，使用山梨糖醇的片剂表现出表面非常粗糙的外观，并且坎地沙坦在上述片剂中的溶出速率低。此外，上述片剂在应力和开放加速条件下严重溶胀。因此，证实山梨糖醇不能用于制备该片剂。此外，对于使用异麦芽酮糖醇的片剂，坎地沙坦和氨氯地平的溶出速率大大降低，并且在所有条件下总杂质的量相对增加。因此，异麦芽酮糖醇不适合用于制造该片剂。在使用白糖的片剂的情况下，由于溶出速率非常低，因此白糖不适合用于制造该片剂。

Claims (9)

1.一种单层组合制剂，其包含：
(i)坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐；
(ii)氨氯地平或其药学上可接受的盐；
(iii)用作稳定剂的柠檬酸三乙酯；和
(iv)用作填充剂的甘露醇。
2.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐是坎地沙坦西酯。
3.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述氨氯地平或其药学上可接受的盐是苯磺酸氨氯地平。
4.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，以所述组合制剂的总重量计，所述坎地沙坦、坎地沙坦西酯或其药学上可接受的盐的含量为0.1-30重量％。
5.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，以所述组合制剂的总重量计，所述氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量为0.1-30重量％。
6.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，以所述组合制剂的总重量计，所述柠檬酸三乙酯的含量为0.1-20重量％。
7.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，以所述组合制剂的总重量计，所述甘露醇的含量为至少30重量％。
8.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，柠檬酸三乙酯与甘露醇的重量比为1:50-70。
9.如权利要求1所述的组合制剂，其包含：
(i)0.1-30重量％的坎地沙坦西酯，
(ii)0.1-30重量％的苯磺酸氨氯地平，
(iii)0.1-20重量％的柠檬酸三乙酯，和
(iv)至少30重量％的甘露醇。
CN201780060226.2A 2016-09-30 2017-08-21 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物 Pending CN109789099A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160126879A KR101769293B1 (ko) 2016-09-30 2016-09-30 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제
KR10-2016-0126879 2016-09-30
PCT/KR2017/009098 WO2018062685A1 (ko) 2016-09-30 2017-08-21 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109789099A true CN109789099A (zh) 2019-05-21

Family

ID=59760539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780060226.2A Pending CN109789099A (zh) 2016-09-30 2017-08-21 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP6758488B2 (zh)
KR (1) KR101769293B1 (zh)
CN (1) CN109789099A (zh)
PH (1) PH12019500638A1 (zh)
WO (1) WO2018062685A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110638764A (zh) * 2019-09-23 2020-01-03 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯速释小丸
CN117538461A (zh) * 2024-01-10 2024-02-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法
CN117538462A (zh) * 2024-01-10 2024-02-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102304910B1 (ko) 2021-01-11 2021-09-27 알리코제약(주) 칸데사르탄을 함유하는 안정한 약학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090208583A1 (en) * 2006-06-20 2009-08-20 Siegfried Generics International Ag Tablets comprising candesartan cilexetil
CN101612151A (zh) * 2008-06-25 2009-12-30 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法
CN102688236A (zh) * 2012-06-06 2012-09-26 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法
JP2013014547A (ja) * 2011-07-05 2013-01-24 Elmed Eisai Kk カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法
KR20160094869A (ko) * 2015-01-30 2016-08-10 씨제이헬스케어 주식회사 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2099431B1 (en) * 2006-11-28 2013-06-05 Laboratorios Liconsa, S.A. Stabilized solid pharmaceutical composition of candesartan cilexetil
KR101725462B1 (ko) * 2012-10-12 2017-04-11 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제
KR101778050B1 (ko) * 2012-10-12 2017-09-13 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090208583A1 (en) * 2006-06-20 2009-08-20 Siegfried Generics International Ag Tablets comprising candesartan cilexetil
CN101612151A (zh) * 2008-06-25 2009-12-30 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法
JP2013014547A (ja) * 2011-07-05 2013-01-24 Elmed Eisai Kk カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法
CN102688236A (zh) * 2012-06-06 2012-09-26 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法
KR20160094869A (ko) * 2015-01-30 2016-08-10 씨제이헬스케어 주식회사 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 약제학적 조성물

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110638764A (zh) * 2019-09-23 2020-01-03 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯速释小丸
CN117538461A (zh) * 2024-01-10 2024-02-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法
CN117538462A (zh) * 2024-01-10 2024-02-09 地奥集团成都药业股份有限公司 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法
CN117538462B (zh) * 2024-01-10 2024-03-26 地奥集团成都药业股份有限公司 一种氨氯地平贝那普利胶囊有关物质的检测方法
CN117538461B (zh) * 2024-01-10 2024-03-26 地奥集团成都药业股份有限公司 一种盐酸贝那普利片有关物质的检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
PH12019500638A1 (en) 2019-11-04
WO2018062685A1 (ko) 2018-04-05
KR101769293B1 (ko) 2017-08-30
JP2019529486A (ja) 2019-10-17
JP6758488B2 (ja) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102448445B (zh) 口腔内崩解性包衣片剂
TWI399223B (zh) 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
TWI395583B (zh) 包含氨氯地平及洛沙坦之固體藥學組成物
CN109789099A (zh) 包含坎地沙坦和氨氯地平的形成单层的复合物
US20050209288A1 (en) Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
CN102227216A (zh) 包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素ii拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型
EP1745775A1 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
US20150147394A1 (en) Pharmaceutical composition containing fimasartna and hydrochlorothiazide
TWI586353B (zh) Pharmaceutical preparations containing calcium antagonists and angiotensin II receptor antagonists
JP2014521727A (ja) 制御放出製剤
CN102349902B (zh) 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物及其制备方法
CN107018650B (zh) 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物
CN103249415B (zh) 包含盐酸乐卡地平和缬沙坦的复合制剂及其制备方法
CN102349903B (zh) 一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法
TWI414310B (zh) 溶出性改善之醫藥品組成物
CN109481437B (zh) 一种氯沙坦钾药物制剂
KR101460783B1 (ko) 안정성이 개선된 칸데사르탄 실렉세틸을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US8912192B2 (en) Extended release preparation
WO2010009619A1 (zh) 用于治疗高血压和代谢综合症的药物组合物及其应用
US20100172991A1 (en) Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
CN106983728A (zh) 普拉克索缓释片及制备方法
WO2022132067A1 (en) Stable bilayer tablet compositions
CN102266332B (zh) 一种含有苯磺酸左旋氨氯地平和替米沙坦的药用组合物及其制备方法
EP2705839A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lacidipine and process of preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40005895

Country of ref document: HK