CN101612151A - 含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂及其制备方法。该固体口服制剂由坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪与药用辅料组成。所述药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂等。本发明提供了制备方法，采用湿法制粒，并在制粒过程中优择含醇的溶液进行制粒。本发明的产品具有良好的稳定性，提供的制备方法适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂以及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该类药物选择性地阻断AngII在循环和组织的作用，降压效果显著、作用时间持久。
目前临床上使用的坎地沙坦酯最主要的剂型是片剂和胶囊。
US 5196444公开了坎地沙坦酯治疗高血压的疗效，同时公开了坎地沙坦酯的一种晶型。由于坎地沙坦酯在压片过程中会因为受压而分解，这将导致在制备，储存过程，以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量的升高。专利EP 0546358和EP 1468683公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物。所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它们的熔点大约在20℃到90℃之间。油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而融化，融化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间，以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦，使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小，从而提高产品的稳定性。相同的方法也适用于坎地沙坦酯联合利尿药氢氯噻嗪的复方制剂的生产。
专利WO 06/79496公开了藻类中提取的多糖作为制剂处方稳定剂，并强调了角叉菜胶作为稳定剂。
专利WO2005/079751公开的是坎地沙坦酯和油性物质混合使处方稳定，以及混合时使用的工艺，该工艺是将坎地沙坦酯和油性物质分散在含有粘合剂的水溶液中，再加入到其他辅料中制粒、干燥、压片，但效果还不理想。
发明内容
本发明提供了一种含坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂。
本发明的固体口服制剂由坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪与药用辅料组成。具体由下列重量百分比的成分组成：
坎地沙坦酯 1％-25％
氢氯噻嗪 0％-20％
填充剂 3％-75％
粘合剂 0.5％-30％
稳定剂 0％-20％
崩解剂 0％-10％ 。
其中所述药物活性成分为坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪，药用辅料包括填充剂为木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、低聚异麦芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、氢化淀粉水解物一种或它们的多种混合物；粘合剂为聚维酮、乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素一种或它们的多种混合物；稳定剂为丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯中一种或它们的多种混合物；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠一种或它们的多种混合物。
本发明的另一目的是提供含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，该方法为湿法制粒，具体包括下列步骤：
(1)将坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪同制粒用的辅料置于制粒锅中混合；
(2)将醇或含醇水溶液缓慢加入至制粒锅中进行制粒；
(3)将湿颗粒整粒后移至流化床或其它干燥设备中于55-70℃下进行干燥，得到干颗粒；
(4)将干颗粒与外加药用辅料混合，得到混合颗粒；
(5)将混合颗粒压制成片；或
(6)对素片进行包衣，制成包衣片。
本发明方法所述醇或含醇的水溶液中的醇为乙醇或异丙醇。优选乙醇。
本发明采用木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、低聚异麦芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇、氢化淀粉水解物等为填充剂；聚维酮、乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、羟丙基纤维素为粘合剂；丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯为稳定剂，并采用含醇水溶液(含醇量0％-100％)进行湿法造粒的工艺能有效的提高坎地沙坦酯的稳定性。
具体实施方式
实施例
为了更充分了解本发明，下面给出一些示范性实施例作为参考，但是本发明不局限于以下实施例。
实施例1-4
在高速搅拌制粒机中，按照表1的处方，生产330g(即4000片)坎地沙坦酯片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A、样品B和样品C的润湿剂溶液为无水乙醇，样品D的润湿剂溶液为纯化水)，制粒3-5min(本次实施例中样品A试制时加入15.7g无水乙醇，样品B试制时加入12.1g无水乙醇，样品C试制时加入27.3g无水乙醇，样品D试制时加入20g纯化水，随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒于流化床中干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为82.5mg。
表1、单片中各物料的组成
将样品A、B、C、D和Takeda生产的名牌药AMIAS
2mg片(对照E)同时在60℃储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法分别测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，并对比各批样品的总杂质情况。
稳定性测定结果：
以上数据表明，单独或联合使用甘露醇、丙三醇、共聚维酮和无水乙醇等这些物质均有利于制剂的稳定，且这几类物质联合使用的效果更佳。
实施例5-6
在高速搅拌制粒机中，按照表2的处方，生产330g(即4000片)坎地沙坦酯片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A的润湿剂溶液为无水乙醇，样品B的润湿剂溶液为纯化水)，制粒约3-5min，(本次实施例中样品A试制时加入15.5g无水乙醇，样品B试制时加入20.8g纯化水，随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒在流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为82.5mg。表2、单片中各物料的组成
将样品A、B在60℃储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，并对比各批样品的总杂质情况。
稳定性测定结果：
以上数据表明，以无水乙醇和丙三醇为制粒溶液制得的片子明显比以纯化水和丙三醇为制粒溶剂制得的片子稳定。
实施例7
在高速搅拌制粒机中，按照表3的处方，生产330g(即4000片)坎地沙坦酯片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒约润湿剂溶液(样品A中润湿剂溶液为无水乙醇)，制粒3-5min(本次实施例中样品A试制时加入14.6g无水乙醇，随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒在流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为82.5mg。对素片进行包衣，得到的包衣片标为样品A。
表3、单片中各物料的组成
将样品A和Takeda生产的名牌药AMIAS
的2mg片(对照B)同时在40℃、75％湿度环境下储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，并对比各样品的总杂质情况。
稳定性测定结果：
以上数据表明，以本法制得的组合物稳定性同对照品组合物稳定性基本一致。
实施例8
在高速搅拌制粒机中，按照表4的处方，生产330g(即1000片)坎地沙坦酯片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A中润湿剂溶液为无水乙醇)，制粒3-5min(本次实施例中样品A试制时加入17.9g无水乙醇，随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为330mg。对素片进行包衣，得到的包衣片标为样品A。
表4、单片中各物料的组成
将样品A在40℃、75％湿度环境下储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，查看样品的总杂质情况。
稳定性测定结果：
| 时间 | 样品A |
| 起始 | 0.50％ |
| 40℃、75％湿度下放置2个月 | 1.23％ |
以上数据表明，以本法制得的组合物稳定性较好。
实施例9
在高速搅拌制粒机中，按照表5的处方，生产325g(即2500片)坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A中润湿剂溶液为纯化水)，制粒3-5min(本次实施例中样品A试制时加入42.0g纯化水，先将坎地沙坦酯和共聚维酮混悬于甘油和纯化水中，形成混合物，加入该混合物进行制粒。随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒在流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg。在高速搅拌制粒机中，按照表5的处方，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液，然后经制粒和干燥得到颗粒。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg。
表5、单片中各物料的组成
将样品A在40℃、75％湿度环境下储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，并对比单个杂质坎地沙坦酯杂质B(坎地酮)大小情况。
稳定性测定结果：
| 时间 | 样品A坎地酮比例(％) |
| 起始 | 0.14 |
| 60℃下放置10天 | 0.45 |
| 40℃，75％湿度下放置3个月 | 0.43 |
实施例10-11：
在高速搅拌制粒机中，按照表6的处方，生产325g(即2500片)坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A和样品B中润湿剂溶液为纯化水)，制粒约3-5min(本次实施例中样品A试制时加入42.0g纯化水，样品B试制时加入32.5g纯化水，样品B制粒时先将木糖醇和山梨醇溶解于纯化水中形成溶液，加入该溶液进行制粒。随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒在流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg。
在高速搅拌制粒机中，按照表6的处方，样品A内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液，然后经制粒和干燥得到颗粒。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg，得到样品A。样品B中内制粒物料除木糖醇和山梨醇外在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒溶解有木糖醇和山梨醇的水溶液，然后经制粒和干燥得到颗粒。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg，得到样品B。
表6、单片中各物料的组成
将样品A、B和名牌药ATACAND
HCT(对照C)在60℃环境下储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，比较总杂质情况。
稳定性测定结果：
| 时间 | 样品A | 样品B | 对照C |
| 起始 | 0.82 | 0.70 | 0.97 |
| 60℃下放置10天 | 2.05 | 1.40 | 1.54 |
以上数据表明含有山梨醇和木糖醇的药物组合物稳定性较好。
实施例12：
在高速搅拌制粒机中，按照表7的处方，生产325g(即2500片)坎地沙坦酯氢氯噻嗪片，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒润湿剂溶液(样品A中润湿剂溶液为纯化水)，制粒3-5min(本次实施例中样品A试制时加入42.0g纯化水，随着每次制粒时参数的不同，加入润湿剂的用量每次也会有一定的变化)，设定制粒机搅拌桨转速300-400rpm，切割刀转速700-1000rpm，湿颗粒在流化床中进行干燥，干燥时设定进风温度55-70℃，风机流量70-90m3/h，干燥时间约30min，得到干颗粒，控制干颗粒的LOD≤2.0％。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg。在高速搅拌制粒机中，按照表7的处方，内制粒物料在高速搅拌制粒机中混合，往混合物中喷洒混合有柠檬酸三乙酯和纯化水的润湿剂溶液，然后经制粒和干燥得到颗粒。往颗粒中加入表中的外加物料混合均匀后，在压片机上以小于15KN的压力压片，片重为130mg。
表7、单片中各物料的组成
将样品A和名牌药ATACANDHCT(对照B)在60℃环境下储存，并进行稳定性测试。用高效液相色谱分析方法测定起始和储存后的坎地沙坦酯杂质，比较总杂质情况。
稳定性测定结果：
| 时间 | 样品A | 对照B |
| 起始 | 0.68 | 0.97 |
| 60℃下放置10天 | 1.44 | 1.54 |
以上数据表明含有柠檬酸三乙酯的组合物稳定性较好。
Claims (6)
1、一种含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂，其特征在于它由下列重量百分比的成分组成：
坎地沙坦酯 1％-25％
氢氯噻嗪 0％-20％
填充剂 3％-75％
粘合剂 0.5％-30％
稳定剂 0％-20％
崩解剂 0％-10％。
2、根据权利要求1所述的一种含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂，其特征在于所述填充剂为木糖醇、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、低聚异麦芽糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇或氢化淀粉水解物的一种或它们的多种混合物；粘合剂为聚维酮、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯共聚物或羟丙基纤维素的一种或它们的多种混合物；稳定剂为丙三醇、丙二醇、山梨聚醇、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二甲酯的一种或它们的多种混合物；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钙或交联羧甲基纤维素钠的一种或它们的多种混合物。
3、一种如权利要求1所述含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于采用湿法制粒，具体包括下列步骤：
(1)将坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪同制粒用的辅料置于制粒锅中混合；
(2)将醇或含醇水溶液缓慢加入至制粒锅中进行制粒；
(3)将湿颗粒整粒后移至流化床或其它干燥设备中于55-70℃下进行干燥；
(4)干燥得到干颗粒，将干颗粒与外加药用辅料混合，得到混合颗粒；
(5)将混合颗粒压制成片；或
(6)对素片进行包衣，制成包衣片。
4、根据权利要求3所述的含有坎地沙坦酯或坎地沙坦氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)所述醇或含醇水溶液的含醇量为0％-100％。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述醇为乙醇或异丙醇。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述醇为乙醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20091230 Assignee: Universal Bailey biological medicine research and development (Shanghai) Co., Ltd. Assignor: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2014310000172 Denomination of invention: Solid oral administration preparation containing Candesartan cilexetil or Candesartan Hydrochlorothiazide and method for preparing solid oral administration preparation Granted publication date: 20120912 License type: Exclusive License Record date: 20141128 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |