KR20070113297A - 응집 전분 조성물 - Google Patents

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KR20070113297A
KR20070113297A KR1020077023831A KR20077023831A KR20070113297A KR 20070113297 A KR20070113297 A KR 20070113297A KR 1020077023831 A KR1020077023831 A KR 1020077023831A KR 20077023831 A KR20077023831 A KR 20077023831A KR 20070113297 A KR20070113297 A KR 20070113297A
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찰스 알. 커닝햄
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비피에스아이 홀딩스, 엘엘씨.
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Abstract

천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하는 응집 전분 조성물이 개시되었다. 응집 전분 조성물은 동일 속도로 두 성분을 단순히 혼합한 것보다 높은 유동성과 낮은 pH 민감성을 갖는다.
응집 전분 조성물, 전분1500, 옥수수 전분, 분사 건조, 천연 전분

Description

응집 전분 조성물{Agglomerated starch compositions}
관련 발명의 상호 참조
본 출원은 2005년 3월 23일에 출원된 미국 가출원 제 60/664,447호로부터 우선권의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 본 명세서에서 참조하여 포함된다.
본 발명의 기술분야는 제약분야 또는 이와 관련된 분야에서 정제(tablets)와 충진캡슐(filled capsules) 제조시 사용될 수 있는 개선된 전분 조성에 관한 것이다.
미국등록특허 제5,164,014호는 다단계 공정을 통한 정제 생산에 사용되는 직접타정이 가능한 전분의 제조에 대하여 개시하고 있다. 우선, 천연전분을 물에 슬러리시키고, 상기 분산물에 약 85 oC의 열을 가하여 전분 페이스트(paste)를 제조한다. 다음으로 상기 전분 페이스트는 과립제조공정에서 천연전분에 분사된다. 최종적으로 상기 결과물을 건조시킨 후 분쇄 및 체질(sieve)공정을 거쳐 평균 입자 크 기가 100 ~ 500 마이크로미터(즉, 마이크론)인 과립을 얻는다. 상기 전분 페이스트의 양은 이원 조성물(binary composition)의 1 ~ 20 %(w/w)이다.
또한, 미국등록특허 제6,143,324호는 자유유동(free-flowing)하는 직접 타정가능한 전분에 대하여 개시하고 있다. 이 경우, 천연전분의 수용성 슬러리는 전분과립의 파괴를 발생시키지 않으면서 전분과립의 부분적 팽윤을 유발시키기 위해 약 62 ℃로 가열된다. 그 후 상기 슬러리를 냉각시키고, 분사건조시켜 자유유동 분말을 얻는다. 상기 '324 특허의 공정에서는 중간 전분페이스트를 형성하는 단계가 생략되나, 장시간의 가열, 냉각 단계가 여전히 포함된다. 상기 공정에 의해 형성된 결과물은 비팽윤 복굴절(non-swollen birefringent) 과립(손상되지 않은 천연전분)과 팽윤 비복굴절(swollen non-birefringent) 과립(겔화된 전분)의 비율이 1:5에서 5:1의 값을 갖는다. 미국등록특허 제6,455,069호는 상기 '324 특허의 자유유동하는 직접타정 가능한 전분과 적어도 하나의 다른 부형제를 포함하여 구성되는 정제 조성물을 개시한다.
미국등록특허 제6,184,213호는 희석액과, 예비겔화된 전분 매트릭스내에 아밀로오스가 풍부한 전분 과립을 포함하여 구성되는 희석 및 붕해 전분 조성물을 개시한다. 페이스트를 생산하기 위해 종래 및 아밀로오스가 풍부한 천연전분 슬러리를 물에서 각각 35 %(w/w)로 혼합하고, 약 100 ℃에서 상기 결과 혼합물을 가열 및 건조하고, 최종적으로 상기 페이스트를 분쇄하여 상기 조성물을 제조한다. 천연전분 중 일부는 겔화된 전분 매트릭스 생산을 위해 가열 및 건조 과정에서 겔화된다.
미국등록특허 제6,322,818호는 전분씨드(seeds)를 전분과립과 예비겔화된 전 분의 연속적인 층으로 코팅하여 응집된 구형 입자의 제조공정을 개시한다. 상기 공정에서, 고형의 전분씨드(seeds)는 유동층 장치(fluid bed apparatus)에서 유동화(fluidized)되고, 그 후 예비겔화된 전분과 천연전분과립이 상기 씨드에 적층 또는 코팅되어 구형의 응집체가 제조된다. 상기 공보의 구형 입자는 담체로 사용된다. 활성 제약성분과 부형제는 이들 담체 상에 코팅 또는 로딩된다.
일본특허출원 제56-28606호는 과립 감자전분에 관한 것이다. 상기 출원은 감자전분이 유동화 제립기(fluidizing granulator)에 충진되고 겔화된 감자전분 용액이 결합재로서 분사되는 공정을 개시한다. 유동화된 감자전분은 응집되고 성장하면서 상기 결합제-전분 핵을 둘러싸게 되고 평균 입자 크기가 150 ~ 1,000 마이크로미터인 미세한 과립 감자전분을 생성하게 된다. 상기 개시된 공정은 80 ℃의 물에서 감자전분의 분산물을 가열하여 중간 겔화된 감자전분 용액의 제조에 의존한다.
직접타정에 의한 정제의 제조에 있어서 결합제 및/또는 붕해제로 사용되는 예비타정된 전분분말과 경질 젤라틴 캡슐에 공급되는 제형을 위한 충전제로 사용되는 예비타정된 전분분말이 미국등록특허 제3,622,677호와 제4,072,535호에 기재되어있다. 예비타정된 전분분말은 비겔화된 과립전분에 가능한 열 에너지와 함께 강철롤러 사이에서 물리적 타정을 가하여 얻어진다. 예비타정된 전분분말은 과립과 단편의 집합체로서 뿐만 아니라 모난 복굴절 과립과 비복굴절 단편의 형태로 현출된다. 상기 타정 공정 후, 전분은 연마 및 체질되어 자유유동 분말이 제조된다. 상기 '677 특허 및 '535 특허의 전분으로 구성되는 정제와 캡슐제는 낮은 pH 매질(예를 들어 pH 1.2)에서보다 중성 매질에서 더 서서히 붕해되는 경향이 있다.
본 발명의 목적 및 요약
본 발명의 목적은 향상된 유동 특성을 갖고 pH가 변화하는 매질에서 대체로 동일한 속도로 붕해되는 응집 전분 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 종래 기술에서 개시된 것보다 간단하고 따라서 보다 경제적인 공정을 통하여 상기 전분 조성물을 생산하는 데 있다.
본 발명의 일 측면에서 천연전분과 예비타정된 전분분말로 구성된 응집 전분 조성물을 제시한다. 본 발명의 응집 전분 조성물은 하기 두가지 방법 중 하나의 방법에 의해 제조된다. 제 1의 방법은 1) 천연전분과 예비타정된 전분분말로 구성된 혼합물을 유동화하는 단계; 2) 예비타정된 전분분말로 구성된 슬러리를 유동화된 혼합물에 분사하는 단계로 구성된다. 제 2의 방법은 1) 예비타정된 전분분말과 천연전분의 액상 슬러리를 생산하는 단계; 2) 이어서 슬러리를 분사 건조하는 단계로 구성된다. 두 경우에 있어서, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 응집 전분 조성물을 얻을 수 있다. 예비타정된 전분분말의 제한된 결합용량과 낮은 붕해특성에 대하여 기술된 것을 고려할 때(미국 등록특허 제6,143,324호; 2단락; 61~63줄), 예비타정된 전분분말이 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 생산적으로 사용될 수 있음은 놀라운 일이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 응집 전분 조성물은 천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성된다. 어느 특정 이론에 구속되는 것은 아니나, 천연전분과 예비타정된 전분분말은 습식 제립공정(wet granulation process)에 의해 물에서 두 조성물이 직접적으로 혼합되거나, 슬러리 형성 후 분사 건조에 의해 물리적으로 결합된다고 판단된다. 공지기술이 개시하고 있는 바와는 대조적으로, 예비타정된 전분분말은 효율적으로 천연녹말 입자들을 결합시키는 결합제로서의 역할을 수행한다. 나아가, 천연전분 입자들은 예비타정된 전분분말에 의해 대체로 임의적인 방법으로 결합되어 일정 범위의 크기와 형상을 가진 응집입자들을 형성한다. 천연전분과 예비타정된 전분분말로 구성된 응집 전분 조성물은 동일 비율에 의한 두 성분의 단순한 혼합물과 비교하여 현저히 다른 특성을 갖는다. 특히, 응집 전분 조성물은 동일 비율에 의한 두 성분의 단순한 혼합물과 비교하여 높은 유동 민감성과 낮은 pH 민감성을 갖는다. 나아가, 응집 전분 조성물은 SOTAX FT300 흐름 측정기에 의할 때 약 4.5 g/sec의 유동속도를 가지며 대체로 순정(non-dusting)이다.
천연전분이란 많은 식물 공급원 중 하나로부터 직접 유래된 전분을 의미한다. 천연전분은 조분쇄(coarse milling), 물 세척, 표백, 습식 체질 및 원심분리 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는 단계를 통해 대체로 손상되지 않은 상태로 남아있는 과립구조로 식물 공급원으로부터 유래된다. 상기 공정을 통해 얻은 젖은 전분은 약학적 제형 등의 용도로 사용되기 전에 건조되고 분쇄된다. 상기 공정으로부터 얻은 천연 전분은 편광 촬영할 경우 복굴절을 일으키는 손상되지 않은 전분 과립으로 구성된다. 적절한 식물 공급원은 옥수수, 감자, 쌀, 타피오카(tapioca), 그리고 밀이다. 옥수수로부터 유래된 천연 전분이 바람직하다.
예비타정된 전분 분말은 상술한 '677 특허와 '535 특허에 개시된 방법을 포함하는 공지된 방법에 따라 생산된다. 바람직하게는 예비타정된 전분 분말은 겔화 되지 않은 과립인 천연 전분을 가능한 열 에너지의 제공과 함께 강철롤러 사이에서 물리적으로 타정함에 의해 얻어진다. 타정 후, 전분은 분쇄되고 체질되어 자유유동 분말을 얻게 된다. 예비타정된 전분 분말은 약간의 과립과 단편들의 집합체일 뿐만 아니라, 예리한 복굴절 과립과 비복굴절 단편의 형태를 보여주며, 이는 예비타정된 전분 분말이 천연 전분과 원래의 과립 구조가 변화되도록 변형된 전분의 혼합물임을 나타낸다. 예비타정된 전분 분말은 또한 부분적으로 예비겔화된 전분으로 특징지워진다; 하지만, 이것은 완벽하게 예비겔화된 전분과 구별된다. 왜냐하면, 현저한 양의 손상되지 않은 천연전분이 예비타정된 전분 분말내에 존재하기 때문이다. 바람직하게는, 예비타정된 전분 분말로부터 준비된 액상 분산물은 동일 농도상의 완벽히 예비겔화된 전분으로부터 준비된 분산물보다 대체로 낮은 점도를 갖는다. 예비타정된 전분 분말의 준비를 위해 유용한 적절한 천연 전분은 옥수수, 감자, 쌀, 타피오카 및 밀로부터 유래된 천연 전분이다. 천연 옥수수 전분이 예비타정된 전분 분말의 준비를 위해 바람직하다. 옥수수로부터 유래된 예비타정된 전분 분말 중 더욱 바람직한 것은 칼라콘(Colorcon)에서 생산된 전분1500® 이다.
응집 전분 조성물은 천연 전분과 예비타정된 전분 분말의 비율을 약 70:30내지 약 99:1의 범위에서 갖는다. 바람직하게는, 천연 전분과 예비타정된 전분 분말의 비율은 약 85:15내지 약 95:5이다. 응집 전분 조성물의 평균 입자 크기는 약 40마이크로미터내지 약 200 마이크로미터이다. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 약 50 마이크로미터내지 약 120 마이크로미터이다. 응집 전분 조성물은 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부가되는 부형제를 포함하여 구성될 수 있다. 예를 들어, 희석액, 결착제(binding agent), 결합제, 용해 촉진제, pH 조절제, 유동화제(glidants), 접착 방지제, 유동 보충제, 윤활제, 붕해제 및 상기의 혼합물이 첨가될 수 있다. 본 발명의 대안적 측면에서, 응집 전분 조성물은 또한 제약학적 활성제 또는 활성성분, 비타민, 미네랄 및 영양보충제를 포함하여 구성될 수 있다. 적절한 활성제의 비제한적인 예는 이하와 같다.
a) 코데닌(codeine), 디하이드로코데닌(dihydrocodeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 몰핀(morphine), 다이아몰핀(diamorphine), 펜타닐(fentanyl), 부프리놀핀(buprenorphine), 트라마돌(tramadol), 옥시코돈(oxycodone), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아스피린(aspirin), 페닐부타존(phenylbutazone), 디풀루니살(diflunisal), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 메타돈(methadone), 멜로시캄(meloxicam), 피로시캄(piroxicam) 또는 아자프로파존(azapropazone)과 같은 진통제;
b) 로라티딘(loratidine), 디펜하이드라민(diphenhydramine) 등과 같은 항히스타민제;
c) 클로니딘(clonidine), 테라조신(terazosin), 아세부타롤(acebutalol), 아테놀놀(atenolol), 프로프라놀롤(propranolol), 나돌롤(nadolol), 니페디핀(nifedipine), 니카디핀(nicardipine), 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 리시노프릴(lisinopril), 켑토프릴(captopril), 라미프릴(ramipril), 포시노프릴(fosinopril), 에날라프릴(enalapril) 등과 같은 항고혈압치료제;
d) 데모클로사이클린(democlocycline), 데옥시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린(tetracycline), 사이프로플록사신(ciproflaxacin), 아모시실린(amoxicillin), 페니실린(penicillin), 에리트로마이신(erythromycin), 메트로니다졸(metronidazole), 세팔로스포린(cephalosporins) 등과 같은 항생제;
e) 테르부탈린(terbutaline), 살부타몰(salbutamol), 테오필린(theophylline) 등과 같은 기관지/항천식제;
f) 프로카인아미드(procainamide), 토카이니드(tocainide), 프로파페논(propafenone) 등과 같은 심장혈관제;
g) 레보도파(levodopa), 플루옥시텐(fluoxitene), 도세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 트라조돈(trazodone), 플루페나진(fluphenazine), 퍼페나진(perphenazine), 프로메타진(promethazine), 할로페리돌(haloperidol), 옥사제팜(oxazepam), 로라제팜(lorazepam), 디아제팜(diazepam), 클로나제팜(clonazepam), 부스피론(buspirone) 등과 같은 중추신경계제/항불안제/항우울제;
h) 멜팔란(melfalan), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 플로오로우라실(fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate) 등과 같은 항암제;
i) 수마트립탄(sumatriptan), 리슈라이드(lisuride) 등과 같은 편두통약;
j) 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 오메프라졸(omeprazole), 미소프로스톨(misoprostol) 등과 같은 위장약; 및
k) 글리피지드(glipizide), 글리보루라이드(gliboruride) 등과 같은 경구 항당뇨제.
응집 전분 조성물은 1) 천연전분과 예비타정된 전분 분말을 포함하는 혼합물을 유동화하고; 2) 예비타정된 전분 분말을 포함하는 슬러리(slurry)를 유동화된 혼합물에 분사하여 준비된다. 어떤 표준 유동층 장치도 그것이 액상 분산물이 적용되는 동안 고형 입자가 공중에 부유할 수 있도록 할 수 있다면 상기 공정에서 이용될 수 있다. 글라트(Glatt)에 의해 공급된 유동층 장치는 이러한 목적을 위한 적절한 장치의 예이다. 상기 방법에서, 예비타정된 전분 분말(사용되는 총량의 약 절반 정도)은 우선 혼합기의 도움으로 약 10 %(w/w)의 농도로 물에서 분산된다. 혼합은 전분 분말이 충분히 분산될 때까지 계속된다. 다음으로, 예비타정된 전분의 잔여물과 모든 천연전분은 유동층 장치의 보울(bowl)에 놓인다. 보울 내의 건조된 성분은 그 후 유동화 또는 공중에 부유되고, 예비타정된 전분의 액상 슬러리는 입자들에 분사된다. 도입구 온도는 약 60 ℃에서 유지된다. 결과 층의 온도는 분사 적용 공정 과정에서 약 26 ℃내지 28 ℃ 사이이다. 건조는 층의 온도가 약 40 ℃에 도달할 때까지 약 70 ℃에서 수행된다. 최종 생산물은 자유유동 응집 전분 조성물이다.
응집 전분 조성물은 또한 1) 예비타정된 전분 분말과 천연 전분의 액상 슬러리를 제조하고; 2) 상기 슬러리를 그 후 분사 건조하여 준비된다. 슬러리는 모든 천연 전분과 모든 예비타정된 전분 분말을 물에서 혼합하여 제조된다. 상기 성분들의 충분한 균일 분산이 가능하다면 어떠한 혼합기도 이용될 수 있다. 물에서 상기 혼합 성분의 농도는 바람직하게는 약 40 ~ 50 %(w/w)이다. 상기 슬러리의 점도는 쉽게 펌핑되어 미립자화 될 수 있도록 약 2,000 센티푸아즈(cP) 보다 작은 점도를 갖는다. 바람직하게는 슬러리의 점도는 약 1,500 센티푸아즈 이하이어야 한다. 충분히 균일한 슬러리는 그 후 혼합되는 저장고로 옮겨진다. 저장고로부터, 슬러리는 분사 건조 공급탱크로 펌핑된다. 슬러리는 그 후 펌프에 의해 공급탱크로부터 균질기로 이송된다. 균질기는 압력 노즐을 통해 슬러리를 병류(co-current) 분사 건조기로 공급한다. 그 후 상기 슬러리는 미립자화되고, 하기 작동 범위내에서 분사 건조기가 작동하는 동안 수분함량은 4 ~ 15 %(w/w), 바람직하게는 8 ~ 12 %(w/w)로 건조되며, 평균 입자크기는 40 ~ 200 마이크로미터, 바람직하게는 50 ~ 120 마이크로미터의 값을 갖는다.
분사 건조기 - 정상 작동 조건
공급 압력(Feed pressure) (psi) 3,000 - 4,200
도입구 온도(Inlet temperature) (℉) 300 - 450
배출 온도(Outlet temperature) (℉) 135 - 250
공기 유량(Air flow) (CFM) 8,000 - 12,000
공급속도(Feed rate) (GPH) 200 - 250
공급 슬러리 온도(Temperature of feed slurry) (℉) 70 - 120
건조를 수반한 물질은 그 후 제1의 싸이클론(cyclone)을 지나 건조기 하부에서 배출되는 물질과 결합된다. 상기 결합물은 그 후 패키징 싸이클론(packaging cyclone)으로 전송되고, 분리 및 상술한 유동 특징을 갖는 최종적으로 응집된 전분결과물을 얻기 위해 체눈(screen)을 포함하는 체를 통해 체질된다. 상기 체눈의 크기는 12 ~ 40 메쉬이며, 바람직하게는 14 ~ 30 메쉬이다.
상술한 두 방법 중, 1)예비타정된 전분 분말과 천연 전분의 액상 슬러리의 생산; 및 2) 연속적으로 상기 슬러리의 분사 건조과정에 의한 응집 전분 조성물의 제조가 분사 건조에서 유래되는 향상된 효율성과 경제성으로 인해 바람직하다.
본 발명의 응집 전분 조성물은 광범위의 다양한 경구 섭취 가능한 기질의 생산에 유익하게 사용될 수 있다. 비제한적인 설명에 의해, 본 발명의 응집 전분 조성물로 구성되는 상기 경구 섭취가능한 기질의 예는 정제와 충진 캡슐(filled capsule)을 포함하며, 바람직하게는 또한 치료학적 활성성분, 비타민, 미네랄 및/또는 다른 영양 보충제 중 하나 또는 그 이상을 포함하여 구성되며, 상기 모든 사항은 당업자에게 잘 알려졌거나, 자명하다. 타정 및 캡슐 충진방법의 표준방법이 상기 경구 섭취가능한 기질을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 정제의 타정 프로파일을 도시한 것이고;
도 2는 실시예 2에서 언급된 분말에 대한 편광 현미경에서의 복굴절도(birefringence)를 도시한 것으로, (A)는 천연 옥수수 전분(스탤리); (B)는 예비타정된 옥수수 전분 분말(전분1500); 및 (C)는 실시예 1의 응집된 옥수수 전분이고;
도 3은 실시예 3에서 언급된 염산 프로프라놀롤 캡슐의 용해 프로파일을 도 시한 것이고;
도 4는 비교예 A에서 언급된 염산 프로프라놀롤 캡슐의 비교 용해 프로파일을 도시한 것이다.
하기의 실시예는 본 발명의 보다 정확한 이해를 위해 제공되는 것이나 어떠한 방법으로도 본 발명의 유효범위를 한정함을 의도하지는 않는다.
실시예 1. 응집된 옥수수 전분의 제조 및 평가
유동층 공정(3.0 kg)은 순수한 옥수수 전분과 미국등록특허 제3,622,677호와 제 4,072,535호에서 기술된 (칼라콘에서 전분 1500®로서 판매) 공정에 따라 제조된 예비타정된 옥수수 전분 분말을 응집하기 위해 사용되었다. 상기 제형은 85 %의 옥수수 전분(킹스포드 전분, 상업적으로 구입 가능한 순수 옥수수 전분)과 15 %의 전분1500을 포함하여 구성되었다. 응집은 상부 분사 액체(top-spray liquid) 전달과 함께 글라트(Glatt) GPCG-3 유동층에서 수행되었다. 옥수수 전분의 총량과 함께, 전분1500의 절반을 보울(bowl) 위에 놓고, 결합제로 사용하기 위하여 나머지를 물에 10 % 고체 농도로 분산시켰다.
도입구 온도는 60 ℃로 유지되었고, 분사속도는 60 ~ 65 g/min이었다. 분사 적용 공정과정에서 상기 결과 층(resultant bed) 온도는 26 ~ 28 ℃였다. 실제 분사 시간은 35 분이었다. 건조는 층 온도가 40 ℃에 도달할 때까지(~12 분) 70 ℃에
서 실시되었다. 최종생성물은 L.O.D 또는 수분함량이 8.5 %였다. 상기 물질은 자유유동하였다.
응집된 전분의 견본은 또한 0.1 N 염산(pH 1.2)과 pH 6.8의 인산염 완충용액에서 10 % 고체 농도로 브룩필드(Brookfield) 점도를 위해 시험되었다. 응집된 전분의 점도는 pH 1.2와 pH 6.8에서 10 센티푸아즈보다 작았다; 반면, 전분1500의 점도는 pH 1.2와 pH 6.8에서 각각 25 ~ 40 센티푸아즈와 40 ~ 90 센티푸아즈이었다.
도 1에서 나타난 타정 프로파일은 응집된 전분 물질에 대하여 진행되었고, 실제 응집 공정에서 사용되었던 전분1500 배치(batch)의 타정 프로파일과 비교되었다. 전분 정제의 중량은 225 mg이었다. 응집된 전분 물질은 전분1500과 비교하여 훨씬 높은 압축도를 나타내었다.
실시예 2. 편광 현미경
천연 옥수수 전분, 예비타정된 옥수수 전분 분말(전분1500)과 응집된 전분 생성물 사이의 차이점을 더욱 평가하기 위하여, 편광 현미경으로 수개의 표본을 시험하였다. 천연의 손상되지 않은 전분 결정은 편광 하에서 높은 복굴절도를 나타낸다. 도 2에 나타난 사진은 천연 옥수수 전분(A), 전분1500(B) 및 응집된 전분(C)의 복굴절도를 비교한 것이다. 모든 표본은 1.660 굴절률 오일(refractive index oil)상에서 준비되었다. 도 2 (B)의 전분1500은 복굴절하는 손상되지 않은 옥수수 전분 과립과 복굴절하지 않는 유리질의 입자들을 포함한다. 도 2 (A)의 천연 옥수수 전분과 도 2 (C)의 응집된 전분 생성물은 모두 복굴절하는 높은 비율의 손상되지 않
은 과립을 보여준다. 응집된 전분 생성물의 사진은 과립이 응집 공정 중 손상되지 않은 채로 유지되고 있음을 보여준다.
실시예 3. 응집된 옥수수 전분을 포함하는 염산 프로프라놀롤
경질 겔 캡슐(사이즈 1)을 25 % 염산 프로프라놀롤과 75 %의 예비타정된 옥수수 전분(전분1500) 또는 실시예 1의 응집된 옥수수 전분의 혼합물로 충진하였다. 0.1 N 염산(pH 1.2) 또는 pH 6.8의 인산염 완충용액에서 도 3의 용해 실험을 실시하였다.
응집된 옥수수 전분이 충진된 캡슐은 0.1 N 염산 또는 pH 6.8 인산염 충진용액에서 매우 빠른 방출을 나타내었으나, 반면 전분1500을 포함하는 캡슐은 산성 매질에서 서서히 방출되었고, pH 6.8인 매질에서는 더욱 서서히 방출되었다.
실시예 1의 응집된 전분 생산물을 포함하는 캡슐은 예비타정된 전분 분말을 포함하는 캡슐보다 pH에 훨씬 덜 민감하다.
비교예 A - 예비타정된 옥수수 전분 분말 / 천연 옥수수 전분 혼합물
도 4를 참조하면, 단순 혼합물에서 응집된 전분 생산물과 동일한 결과를 얻을 수 있는지 결정하기 위해서 예비타정된 옥수수 전분 분말(전분1500) / 천연 옥수수 전분 혼합물을 사용하여 실험을 실시하였다. 실시예 3에서와 같이, 캡슐 화합물은 25 %의 염산 프로프라놀롤과 75 %의 전분1500 / 옥수수 전분 혼합물(이 비교예에서는 응집되지 않은)을 포함하여 구성되었다. 결과는 제형 내의 75 % 옥수수
전분의 경우와 마찬가지로 용해는 여전히 pH 6.8 매질에서 저하되었다.
실시예 4. 응집된 옥수수 전분의 대량 생산
미국처방집(NF) 옥수수 전분과 예비타정된 옥수수 전분 분말(전분1500)의 슬러리를 하기와 같이 제조하였다. 첫째, 미국약전(USP) 정제수(2,442 kg)를 혼합탱크에 첨가하였다. 그 후 미국처방집 천연 옥수수 전분(1,650.9 kg)을 첨가한 후 분산될 때까지 혼합하였다. 마지막으로 전분1500(184.7 kg)을 첨가하고, 균질화될 때까지 슬러리를 혼합하였다. 물 내의 총 고체 농도는 약 43 %였고, 천연 옥수수 전분과 전분1500의 비율은 약 9:1이었다. 그 후, 상기 슬러리를 혼합되는 저장탱크로 운반하였다.
상기 저장탱크로부터, 분사 건조 공급탱크로 슬러리를 펌핑하였다. 그 후, 펌프에 의해 상기 슬러리를 공급탱크에서 균질기로 운반하였다. 상기 균질기는 압력 노즐을 통해 슬러리를 정류 분사 건조기로 공급하였다. 하기 작동 범위에서 분사 건조기를 작동시키는 동안 슬러리는 바람직한 수분함량(8 ~ 12 %(w/w))과 평균 입자크기(50 ~ 120 마이크로미터) 사양을 갖도록 미립자화 및 건조되었다.
분사 건조기 - 정상 작동 조건
공급 압력(Feed Pressure) (psi) 3,000 - 4,200
유입구 온도(Inlet Temperature) (℉) 300 - 450
유출구 온도(Outlet Temperature) (℉) 135 - 250
공기 유량(Air Flow) (CFM) 8,000 - 12,000
공급 속도(Feed Rate) (GPH) 200 - 250
공급 슬러리 온도(Temperature of Feed Slurry) (℉) 70 - 120
건조를 수반한 물질은 그 후 1차 사이클론을 통과하여 건조기 하부에서 배출되는 물질과 합쳐졌다. 총 분사 건조 시간은 약 4시간이었다. 상기 합쳐진 생산물은 그 후 패키징 사이클론으로 이동되고, 고립된 후, 최종 응집된 전분 생산물을 생산하기 위해 20 메쉬의 체눈을 갖는 체에 의해 체질되었다. 결과 생성물은 실시예 1에서 기재된 생성물과 유사한 특징을 갖는 것으로 결정된 자유유동 분말이었다.
분말의 유동은 표준화된 깔대기와 하기 치수를 갖는 오리피스(orifice)가 구비된 SOTAX FT300 흐름 측정기로 측정되었다:
깔대기 직경 (상부) : 14.5 cm
깔대기 직경 (하부) : 2.5 cm
오리피스 폭 (하부) : 5.5 mm
흐름 측정기는 두번의 역전(하부 오리피스가 닫힌 채로)을 포함한 표준화된 혼합 순환 후, 20 초간의 선진동(pre-vibration) 순환을 이용하여 작동되었다. 시험하는 동안 상기 오리피스가 개방된 상태에서 깔대기는 강도 3으로 진동되었다. 이러한 조건 하에서, 개별적으로 포장된 응집 전분 조성물의 드럼에서 추출된 일련의 시료들의 유속은 평균적으로 5.7 ~ 6.7 g/min이었다. 상기 분말은 또한 최소한의 분진을 발생시키며 유동하였다. 반면, 천연 옥수수 전분은 같은 환경에서 구별가능한 유동이 없었다. 즉 유속은 0 g/min이었다. 예비타정된 옥수수 전분의 평균 유속은 같은 조건에서 3.9 g/min이었고, 현저히 많은 분진을 발생시켰다.
응집 전분 조성물의 높은 분말 유속은 바람직하다. 왜냐하면 이것은 산업적 규모에서 당업자가 보다 빨리 정제를 타정하고 캡슐을 충진할 수 있도록 하기 때문이다. 응집 전분 조성물이 실질적으로 분진을 발생시키지 않는 특징은 또한 바람직하다. 왜냐하면 캡슐 충진과 정제 작업 후 청소하는 과정이 분진을 발생시키는 조성물을 사용하는 경우보다 현저히 용이하기 때문이다.
실시예 5 ~ 7과 비교예 B - 천연 옥수수 전분과 예비타정된 옥수수 전분 분말( 전분1500 ) 비율의 변경
응집된 전분은 원료의 양과 비율을 변경한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 것과 동일한 공정에 따라 생산되었다. 이들 실시예를 하기 표에 정리하였다.
성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예 B
탈이온수 (kg) 719.2 719.2 638.5 319.1
천연 옥수수 전분 (kg) 462.6 489.8 517.0 272.1
전분1500 (kg) 81.6 54.4 27.2 0.0
천연 옥수수 전분 대 전분1500 비율 85:15 90:10 95:5 100:0
평균 입자 크기 말베른 D(Marvern D)[4,3] (마이크로미터) 82.4 70.1 53.7 25.3
실시예 4 ~ 6의 생산물은 실시예 1의 생성물의 특징과 유사한 특징을 갖는 자유유동 분말이었다. 비교예 B의 생성물은 어떠한 응집도 보여주지 않았고, 약한 유동성 특징을 가졌다.
실시예 8 - 정제 붕해 시간의 pH 의존도
실시예 5 ~ 7에서 생성된 각각의 생성물은 9 KN의 힘에 의해 표준 오목 정제
(standard concave tablets)(5/16"; 정제 무게 225 mg)로 타정되었다. 각 유형의 여섯개의 정제를 0.1 N HCl(pH 1.2)에 침지하고, 평균 붕해시간을 측정하였다. 각 유형의 여섯개의 새로운 정제는 pH 6.8 완충용액에 침지되었고, 평균 붕해시간이 측정되었다. 붕해시간을 하기 표에서 비교한다.
예비타정된 옥수수 전분 분말( 전분1500 )과 응집된 옥수수 전분로부터 제조된 정제의 붕해시간
정제 성분
전분 1500 실시예 5 실시예 6 실시예 7
pH 1.2에서 붕해시간 (sec) 665 334 186 109
pH 6.8에서 붕해시간 (sec) 811 320 186 95
차이 (sec) 146 14 0 14
전분1500으로부터 제조된 정제 단독이 pH 1.2와 pH 6.8 매질에서 현저히 다른 속도로 붕해된다; 반면, 실시예 5 ~ 7의 응집된 전분에서 제조된 정제는 상대적으로 pH에 민감하지 않은 붕해시간을 가진다. 따라서, 응집 전분 조성물은 위 장관의 변화 가능한 pH 환경에서 대체로 동일한 붕해속도를 갖는 경구 섭취가능한 기질을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 상기 pH 민감성의 결핍은 또한 약제학적 활성 성분의 방출 등이 위의 pH가 현저히 변화하는 것으로 알려진 위에 음식물이 공급된 상태와 공급되지 않은 상태에서 대체로 동일하게 이루어지는 것을 가능하게 하므로 유용하다.
본 출원에서 언급된 각각의 특허와 출판물은 참조문헌으로 포함된 것이다.

Claims (19)

  1. 천연전분 및 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 천연전분은 옥수수로부터 유래된 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 예비타정된 전분은 옥수수로부터 유래된 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 예비타정된 전분분말에 대한 천연전분의 비율은 약 70:30 내지 약 99:1인 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 예비타정된 전분분말에 대한 천연전분의 비율은 약 85:15 내지 약 95:5인 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 평균 입자크기는 약 40 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터인 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 평균 입자크기는 약 50 마이크로미터 내지 약 120 마이크로미터인 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 응집전분 조성물은 약 1 내지 약 7의 pH 값을 갖는 매질에서 실질적으로 같은 속도로 붕해되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성된 혼합물을 유동화하고, 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성되는 슬러리(slurry)를 유동화된 혼합물에 분사함에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성되는 슬러리를 생성하고, 상기 슬러리를 분사 건조함에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 희석액, 결착제(binding agent), 결합제, 용해 촉진제, pH 조절제, 유동화제(glidants), 접착 방지제, 유동 보충제, 윤활제, 붕해제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 부형제를 더 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 약제학적 활성제를 더 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물.
  13. 천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하는 혼합물을 유동화하는 단계; 및 예비타정된 전분분말을 포함하는 슬러리를 상기 유동화된 혼합물에 분사하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물의 제조방법.
  14. 천연전분과 예비타정된 전분분말을 포함하여 구성되는 슬러리를 생성하는 단계; 및 상기 슬러리를 분사 건조하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 응집 전분 조성물의 제조방법.
  15. 제1항의 조성물을 포함하는 경구 섭취가능한 기질.
  16. 제15항에 있어서, 상기 기질은 약 1 내지 약 7의 pH 값을 갖는 매질에서 실질적으로 같은 속도로 붕해되는 것을 특징으로 하는 경구 섭취 가능한 기질.
  17. 제15항에 있어서, 상기 기질은 정제인 것을 특징으로 하는 경구 섭취 가능한 기질.
  18. 제15항에 있어서, 상기 기질은 캡슐인 것을 특징으로 하는 경구 섭취 가능한 기질.
  19. 제15항에 있어서, 상기 기질은 1 또는 2 이상의 제약학적 활성성분, 비타민, 미네랄 또는 다른 영양보충제를 더 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 경구 섭취 가능한 기질.
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