JPS62149632A - 固体医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、持続性錠剤、特に微細粒度の親水性セルロー
スエーテルを含んでなる固体医薬製剤に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕ポリ
マー組成物は圧縮錠剤用のマトリックス基材として広く
用いられている。このような錠剤は典形的には少なくと
も一種の医薬又はビタミンを含み、これらの系への放出
速度はマトリックス基材によシ遅延又は制御される。放
出制御型錠剤は好ましい。と言うのは、それらは１回の
投与で系に過投与することなく長期に継続した用量を与
える方法を提供するからである。

典形的には、有効量のポリマーマトリックス組成物が用
いられる。所望の放出プロフィールを可能な限シ得るた
め、最小量の投薬量を得るため又は良好な圧縮性を得る
ためには可能な限シ最少量のポリマー組成物を用いるこ
とが望ましい。このような適用に対し、高い親水性のポ
リマー組成物が好ましく用いられる。このような組成は
急速に水和しかつ有効成分が系に放出される錠剤中でｒ
ル状層を形成する。好ましい水利／　ＩＪママ−成物の
例は、ダウケミカル社からＭＥＴＨＯＣＥＬ＠Ｋ　４　
ＭおよびＫｌ　５Ｍとして市販されているセルロースエ
ーテルであり、これは４〜１２重量％のヒドロキシプロ
ポキシ置換を有し、更に１９〜２５重量％のメトキシ置
換を有する。

米国特許第４，３６９，１７２号は、９〜１２チのヒド
ロキシプロポキシ含量を有しかつ約５０，０００未満の
数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースエーテルが最良の持続型放出を与えていることを開
示している。更に、水利およびグル形成の効果は、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの化学組成のために強
調されていない。

しかも錠剤の性能に影響する他の因子は、用いる有効成
分の化学特性である。一定のポリマーは、成る有効成分
のためには好都合に用いられるが、他のもののためには
そうでない。有効成分の水溶性の程度、分子量、および
水和ポリマーダル層中の拡散係数が重要である。

〔問題点を解決するための手段および発明の効果〕特に
錠剤のような医薬製剤において用いるために十分な放出
プロフィールを与えるようなセルロースエーテルポリマ
ーマトリックス材料を別に使用することは望ましい。

本発明は、固体医薬製剤を提供するものであシ、この製
剤は、以下の（１）〜（３）： （１）少なくとも一種の有効成分； （２）微細粒度の実質的に水溶性のヒドロ１キシプロピ
ルメチルセルロースエーテルであって、７〜１２重量−
のヒドロキシプロポキシ置換および２８〜３０重量−の
メトキシ置換並びに少なくとも１５，０００の数平均分
子量を有し；更に（３）所望により１種又はそれ以上の
担体又は賦形剤 を含んでなる。

製剤は、粉末の形態にある有効成分の量と微細粒度の実
質的に水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースエ
ーテルの機能的に有効な量とを密に混和することによシ
調製される。セルロースエーテルは、粉末の形態であシ
、７〜１２重量％のヒドロキシグロポキシル置換、２８
〜３０重量％のメトキシ置換および少なくとも１５，０
００の数平均分子量を有する。混合物を圧縮条件に委ね
固体錠剤を得る。セルロースエーテルの組成は十分に微
細な粒度であシ、その結果固体錠剤からの有効成分の放
出は、化学的に同一ではあるがより粗粒のセルロースエ
ーテル組成物で製剤化した錠剤と比較して、３７℃で水
性の酸性雰囲気に接した場合よシ長期にわたりて遅延さ
れる。

本発明は、接続性を示すセルロースエーテルと共に少な
くとも一種の医薬としての有効成分および所望によシ担
体および賦形剤を有する固体医薬製剤を提供する際有効
である。

本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル
組成はＨＰＭＣ２９１０に対するＵＳＰ中に存する。こ
のセルロースエーテルは、７〜１２重ｆｔ％のヒドロキ
シグロポキシル置換、２８〜３０重量％のメトキシル置
換、および少なくとも１５，０００の数平均分子量又は
少なくとも２０　ｃｐｓの２％水性溶液粘度を有する。

好ましくは、セルロースエーテルは、少なくともｓｏ、
ｏｏｏＯ数平均分子量又は少なくとも３，０００　ｃｐ
ｓの２％水性溶液の粘度を有する。このようなセルロー
スニーテルハ最も急速に水和しかつ粘性の高いグルを形
成し、有効成分の放出を遅延できる。

典形的には、セルロースエーテルはセルロースパルプと
苛性アルカリとを反応させアルカリセルロースを形成す
ることにより得られる。次いでアルカリセルロースは制
御された条件下、ハロゲン化アルカリおよび酸化アルキ
レンと反応させセルロースエーテルを形成する。このよ
うなプロセスは例えば米国特許４，４７７，６５７に開
示されている。

本発明において有用なセルロースエーテルは十分に微細
な粒度であり、その結果固体錠剤からの有効成分の放出
は、化学的に同一ではあるがより粗粒度のセルロースエ
ーテルで製剤化した錠剤と比較して、３７℃で水性の酸
性雰囲気に接した場合より長期に遅延される。セルロー
スパルプルカＵＳＰ　ＨＰＭＣ２９１０の範囲内にヒド
ロキシグロポキシおよびメトキシ置換並びに微細粒度の
組成物の粘度の５０チ以内に２％水性溶液粘度を有する
場合、本発明の目的に対し化学的に同一である。セルロ
ースエーテルは、粒度分布が微細粒度のセルロースエー
テルよシもよシ大きな粒子の重量がより多量である場合
粗粒である。微細な粒度は水利速度を増加するのに十分
であり、これにより有効成分の放出を遅らせる。このよ
うな粒度は、デル状層を形成するのに十分などのような
粒度も用いることはできるが変化しうるものであり、典
形的には約９０重量′係のセルロースエーテル、好まし
くは少なぐとも約９５重量％のセルロースエーテルが一
１００メツシュ篩を通過できる。更に好ましくは、セル
ロースエーテルは、少なくとも約９５重量％、更に好ま
しくは少なくとも約９７重量％が一１４０メツシュ篩を
通過できる程の十分な粘度を有する。

セルロースエーテルは実質的に水溶性である。

実質的に水溶性のエーテルは水分子を介してそれらの分
子を自発的に拡散する傾向にある。

機能的に有効な量のセルロースエーテルが用いられる。

このような量は有効成分の放出を遅延させるのに十分な
量である。好ましくは、使用量は接続性放出を得るのに
十分な最少量である。このような量は変化させることが
でき、典型的には錠剤基準で５〜９０重量％、好ましく
は５〜２５重量％、最も好ましくは１０−１７重量％で
あるが、いかなる機能的に有効な量も使用可能である。

固体医薬製剤は、例えば医薬、又はビタミンのような条
件に適合させるため経口投与できる。有効成分は水溶性
又は水不溶性の組成であってよい。

水溶性の組成はその分子を水性媒質中で自発的に分散さ
せる組成であり、水不溶性の組成は自発分散を示さない
組成である。適当な水溶性組成には、アスピリン、テオ
フィリン、シュードエフェドリン・ＨＣｔ、アスコルビ
ン酸、す♂７ラビン、５リン酸ナトリウム等が含まれる
。適当な水不溶性の組成には、ナゾロキシン、イブプロ
フェン等が含まれる。水溶性の組成は本発明の製剤には
特に有用であることが見出された。何故ならそれらはｒ
層形成中に水利セルロースエーテル層を介して拡散する
からである。

医薬としての有効成分は、有効的な用量で用いられる。

このような量は治療すべき状態に影響を与えるのに十分
な量である。量は用いる特定の有効成分に従って変化し
得る。更にそのような変形は画業者の知識の範囲内であ
る。典型的には、有効成分は圧縮錠剤の約９５重量％ま
で用いることができるが、どのような医薬的に有効な重
量％も用いることができる。

典型的には、錠剤は１種又はそれ以上の所望担当又は賦
形剤例えば希釈剤又は充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
および滑剤を含有できる。希釈剤又は充填剤は内部特性
および結合特性を与える試剤である。適当な希釈剤又は
充填剤の例はラクトース、マンドール、シュクロース、
コーンスターチ等である。典型的には、このような希釈
剤又は充填剤は約８０重量％まで、好ましくは約６０重
量％まで製剤中に用いることができる。結合剤は、錠剤
の成分を共に結合し得る試剤であり、典型的には混粒法
において用いられる。適当な結合剤の例ハ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシグロビルセルロ
ース、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、およびポ
リビニルビロリドンである。典型的には、このような結
合剤は３〜８重量重量用いられる。滑沢剤はグイ壁又は
ポンチ面への粘着を防止し得る試剤である。好ましい滑
沢剤の例はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等
である。典型的には、このような滑沢剤は０．５〜３．
０重量％の量で用いられる。崩壊剤は適当な時に錠剤を
破壊し得る試剤である。このような崩壊剤の例は、コー
ンスターチ、グアガム、ポテトスターチ、アルギン酸等
である。流動化剤は粉末に流動性を付与し得る試剤であ
る。適当な流動化剤の例はヒユーミドシリカである。典
形的には０．１〜３．０重量％の量で用いられる。

有効成分、セルロースエーテル、および所望の担体およ
び賦形剤が粉末形態で均一混合され均質混合物を与える
。次いで、混合物を圧縮に委ね固体錠剤を与える。圧縮
前に、混合物を混粒法又は乾粒法に委ねることができる
。粉末又は粒状化混合物を錠剤プレスのダイに供給し次
いで十分な圧力を加え固体錠剤を形成する。このような
圧力は変えることができ、典形的には約１，０００　ｐ
ｓｉ〜約６，０００　ｐｓｉ、好ましくは約２，０００
　ｐｓｉの力の範囲である。固体錠剤は通常の保存およ
び取扱い条件下でその形態を実質的に保持し得る。錠剤
も又、投与の際その固体を保持し、更に拡散および侵食
中に有効成分の接続した放出を与える。

有利には、医薬製剤の成分は、乾粒法又は混粒法で処理
できる。乾粒法においては、混合物は予備圧縮され更に
タブレット成形の前に所望の大きさに微粉砕される。混
粒法において、混合物を一緒にし次いで、Ｎ　ＩＪママ
−合剤溶液を用いて顆粒を形成し次いで分粒しおよび／
又はタブレット成形前に所望の粒度で乾燥する。顆粒混
合物の粒度は、有効成分放出速度に対し重要でない。本
発明に従って、放出速度は顆粒化前にセルロースエーテ
ルの粒度によシ影響される。

錠剤は、ヒトに対し１種又はそれ以上の医薬としての有
効成分を投与するのに適当である。

ヒトの体内に典形的に存在する水性酸性環境に接触させ
ると、錠剤は徐々に溶解する。典形的には酸性環境は胃
液によ）与えられ、かつ約３７℃である。

本発明の小粒度のセルロースエーテル組成で製剤化した
固体錠剤は、驚くべきことに、粒度分布のより広い化学
的に同一のセルロースエーテル組成で製剤化した錠剤と
比較してより長期の放出プロフィールを有する。セルロ
ースエーテル組成が、少なくとも約９７重ｎ％が一１４
０メツシュ篩を通過できる程に十分率さい粒度を有する
場合、少なくとも９７重量％が一１４０メツシュ篩を通
過できる粒度を有する、化学的に同一のセルロースエー
テル組成で製剤化された錠剤と比較して有効成分の放出
のためには、錠剤は典形的には少なくとも１時間、好ま
しくは少なくとも２時間更に好ましくは少なくとも４時
間以上を必要とする。

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明が
この例によって限定されないことは勿論である。

〔実施例〕

例１ ７８０ｒｎ９のアスピリン１個の錠剤を、０．５インチ
（１，２ｃｒＩＩ）の凹型Ｉンチ内で３，０００．ｊｅ
ンド圧縮力下で製造する。錠剤組成は８２．６重量％の
アスピリン−１００メツシユの結晶、１６．５！ｉｓの
ＭＥＴＨＯＣＥＬ■Ｅ−５０ゾレミウム（すなわち、Ｈ
ＰＭＣ２９１０ＵＳＰ　、５０ｃｐａ）、および０．９
重量％のステアリン酸マグネシウム滑沢剤である。ＨＰ
ＭＣを２４時間？−ルミル処理し粒朋を減少させる。

約９５重量％のＨＰＭＣが一１００メツシュ篩を通過す
る。パドル法を用い錠剤をＵＳＰ溶解装置内に、Ｑ、ｌ
　−ＨＣ１中３７℃でｌ　ＯＯｒｐｍで設ける。放出プ
ロフィールを試料１として第１表に示す。

比較例ビ 例１で用いた同じ量および成分を用いてアスピリン錠剤
を用いた。但し、同じ１（ＰＭＣはゾールミルにかけず
、更に粒子の約８４重ｔ％は一１００メツシュ篩を通過
しなかった。錠剤を、例１におけると同じＵＳＰ溶解装
置内に設けた。放出プロフィールをＣ−１”として第１
表に示す。

１゛ｌ；九′χ」 第　　１　　表 ０．５　　　１３．２　　９５．９ １．０　　　１８．４　　１０Ｏ Ｌ、５　　　２２゜７　− ２．０　　　３０．６　　−− ３・０　　　３８．２　　− ５．０　　　５４．３　　−一 ７．０　　　７１．５　　−− ９．０　　　１００　　−− ＊　本発明の実施例でない。

（１）環境内に放出されたアスピリンの量（１）この例
は、放出剤として大粒度の（ｃ−ｉ＊）セルロースエー
テルと対比して小粒度の（試料１）セルロースエーテル
を用いることによシ製剤に付与された放出プロフィール
の相違を示す。

例２ 例１の成分および量を用いてアスピリン錠剤を調製する
。セルロースエーテル（ＭＰＭｃ　２９１０　。

５０ｃｐｓ）は次の粒度分布を有する。

−６００，８８ −８０１，０７ −１００２，３４ −１４０１２，３０ −２００１６，１１ −３２５２８，６ｌ −３２５（通過）　　　　　　３６．２３−１４０メツ
シユ篩を通過する分画を用いて錠剤を調製する。放出プ
ロフィールを「試料２」として第２表に示す。全粒度範
囲を用いて比較例錠剤を調製する。この錠剤の放出プロ
フィールを、Ｃ−２＊として第２表に示す。

以下余日 第２表 時間（時）　　　　試料２（チ’）　　　　　Ｃ−２＊
（％）０．５　　　２９．６　　　９５．９ １．０　　　５３．８　　１００ １．５　　　７１．８　　　−− ２．０　　　８０．３　　　−− ３゜０　　　８７．２　　　− ５．０　　　１００　　　−− ※　本発明の例でない この例は、大粒度（Ｃ−２＊）の小量（約１６％）を用
いて製剤化した得られる放出プロフィールに対比して専
ら小粒度（試料２）を有するセルロースエーテルを用い
ることによる驚くべき有利上を示す。

例３ 固体錠剤を、５２．６重量％のラクトース、　２６．７
チのテオフィリンＵＳＰ、２０．０％のＭＥＴＨＯＣＥ
Ｌ■Ｅ−４Ｍ　ｆレミウム（ＨＰＭＣ２９１０、ＵＳＰ
）および０、７重量％のステアリン酸マグネシウムの処
方から調製する。錠剤は、７５０Ｊｎ９の錠剤であシ、
０．５インチ（１，２ｚ）凹型ポンチを用い約３，００
０ｐｓｉの圧縮力を用いて製造される。セルロースエー
テル粒子の約９９重量％が一１００メツシュ篩を通過す
る。放出プロフィールを同じ溶解装置並びに例１および
例２で用いた環境下で測定する。

放出プロフィールを「試料３」のもと第３表に示す。

比較例３＊ テオフィリン錠剤を、例３におけると同じ処方を用いて
調製する。セルロースエーテル組成は、実質的により大
きな粒度を有する（約８５重ｆｉ％が一１４０メツシュ
篩を通過しない）。放出プロフィールを例３におけると
同様に測定し、「Ｃ−３＊Ｊのもと第３表中に示す。

以下余白 第３表 ０．５　　　１７　　　２１ １．５　　　２１　　　３８ ３．０　　　３５　　　５５ ５．０　　　４７　　　６９ ７．０　　　５９　　　８０ ９．０　　　６７　　　９２ １１．０　　　７７　　　１００ １３．０　　　８１　　　−− ＊　本発明の実施例でない この例はより小さい粒度が、有効な接続性放出プロフィ
ールを典形的に示す錠剤の接続性放出特性を広げること
のできることを実証している。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、固体医薬製剤であって、以下の（１）〜（３）：（
   １）少なくとも一種の有効成分； （２）微細粒度の実質的に水溶性のヒドロキシプロピル
   メチルセルロースエーテルであって、７〜１２重量％の
   ヒドロキシプロポキシ置換および２８〜３０重量％のメ
   トキシ置換並びに少なくとも１５，０００の数平均分子
   量を有し；更に （３）所望により１種又はそれ以上の担体又は賦形剤 を含んでなる、固体医薬製剤。 ２、錠剤の形態にある、特許請求の範囲第１項記載の医
   薬製剤。 ３、少なくとも９５重量％のセルロースエーテル粒子が
   −１００メッシュの篩を通過できる、特許請求の範囲第
   １項記載の医薬製剤。 ４、少なくとも９５重量％のセルロースエーテル粒子が
   −１４０メッシュの篩を通過できる、特許請求の範囲第
   ３項記載の医薬製剤。 ５、セルロースエーテルが少なくとも８００ｃｐｓの２
   ％溶液粘度を有する、特許請求の範囲第１項又は第４項
   記載の医薬製剤。 ６、賦形剤が滑沢剤である、特許請求の範囲第１項記載
   の医薬製剤。 ７、有効成分が約９５重量％で存在し、セルロースエー
   テルが５〜９０重量％存在し、更に担体又は賦形剤が約
   ３重量％まで存在する、特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の医薬製剤。