KR890004685B1 - 지효성 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

지효성 조성물
본 발명은 지효성(sustained release)정제, 및 특히 미립자크기의 친수성 셀룰로스 에테르로 이루어진 고상의 약제학적 제형에 관한 것이다.
중합체 조성물은 가압정제용 매트릭스 기재로서 널리 사용되어 왔다. 이들 정제는 전형적으로 그의 계내 방출속도가 매트릭스 기재에 의해 지연되거나 조절되는 하나이상의 약제 또는 비타민을 함유한다. 조절방출정제는 약을 지나치게 투여하지 않으면서도 복용량을 단한번 투여하여 장시간 지속시키는 방법을 제공하기 때문에 바람직하다.
전형적으로, 유효량의 중합체 매트릭스 조성물을 사용한다. 의도된 방출형태를 제공하기 위하여, 용량크기를 극소화하기 위하여 또는 우수한 가압특성을 얻기 위하여는 가능한한 소량의 중합체 조성물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에는, 고도로 친수성인 중합체 조성물을 사용하는 것이 적절하다. 이러한 조성물은 신속히 수화되어, 활성성분을 계에 방출시키는 정제내에 겔상층을 형성시킨다. 바람직한 친수성 중합체 조성물의 예로는 4 내지 12중량%의 하이드록시프로폭실 치환기 및 19 내지 25중량%의 메톡실 치환기를 함유하는 셀룰로스에테르(The Dow Chemical Company 제품, METHOCEL
Figure kpo00001
K4M 및 K15M)가 있다.
미합중국 특허 제4,369,172호에는 9내지 12%의 하이드록시 프로폭실을 함유하여 수평균분자량이 약 50,000미만인 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 에테르가 가장 우수한 지효성을 나타낸다고 기술되어 있다. 또한 수화작용 및 겔형성작용의 효과는 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스의 화학조성물을 위해 덜 강조한다.
METHOCEL
Figure kpo00002
와 같은 셀룰로스 에테르류는 천연셀룰로스로부터 유도되며 용이하게 압축될 수 있는 자유 유동성분말이기 때문에 바람직한 중합체 매트릭스 조성물이다. 그러나, 모든 셀룰로스 에테르가 신속히 수화되는 것은 아니며, 그러므로 압축된 정제의 경우 바람직한 방출형태를 나타내지 않는다.
정제의 작용에 영향을 미치는 또 하나의 인자는 사용되는 활성성분의 화학적 특성이다. 특정 중합체는 어떤 활성성분에 대하여는 유리하게 사용될 수 있지만 다른 활성성분에 대하여는 그렇지않을 수 있다. 활성성분의 수용해도, 분자량 및 수화된 중합체 겔층에서의 확산계수가 중요할 수 있다.
특히 정제와 같은 약제학적 제형에 사용하기에 충분히 방출형태를 제공하는 셀룰로스 에테르 중합체 매트릭스물질을 추가함유하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은,
1) 하나이상의 활성성분 ;
2) 7내지 12중량%의 하이드록시프로폭실 치환기 및 28 내지 30중량%의 메특실치환기를 함유하며 수평균분자량이 15,000이상인, 미립자크기의 거의 수용성인 하이드록시프로필 메틸셀풀로스 에테르 ; 및,
(3) 하나이상의 임이의 담체 또는 부형제로 이루어진 고상의 약제학적 제제를 제공한다.
이 제제는 분말형태의 많은 활성성분을 기능적으로 유효한 양의 미립자크기의 거의 수용성인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스에테르와 밀접혼합시켜 제조한다. 셀룰로스 에테르는 분말의 형태이며, 7 내지 12중량%의 하이드록시 프로폭실 치환기, 및 28 내지 30중량%의 메특실치환기를 함유하며 15,000이상의 수평균분자량을 갖는다. 밀접혼합물을 가압조건하에, 유지하여 고상정제를 생성시킨다. 셀룰로스 에테르 조성물은 충분히 미세하므로, 37℃에서 수성산성조건하에서 고체정제로부터의 활성물질의 방출이 화학적으로 동일하지만 더욱 거친 셀룰로스 에테르조성물로 제형화된 정제에 비하여 더욱 오랫동안 지연된다.
본 발명은 지효성을 나타내는 셀룰로스에테르 및 임의의 담체 및 부형제와 함께 하나이상의 치료적으로 활성 있는 성분을 함유하는 고상의 약제학적 제형을 제공하는데 유용하다.
본 발명의 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 에테르조성물은 HPMC 2910에 대한 미합중국 특허 명세서내에 있다. 이는 7 내지 12중량%의 하이드록시 프로폭실 치환기, 및 28 내지 30중량%의 메톡실 치환기를 함유하며 15,000이상의 수평균 분자량 또는 20cps이상의 2%수용액 점도를 갖는다. 셀룰로스 에테르는 50,000이상의 수평균분자량 또는 800cps이상의 2%수용액 점도를 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 셀룰로스 에테르는 80,000이상의 수평균분자량 또는 3,000cps이상의 2%수용액 점도를 갖는다. 이러한 셀룰로스 에테르는 가장 신속히 수화되며, 활성성분의 방출을 지연시킬 수 있는 두꺼운 점성 겔을 형성한다.
전형적으로, 셀룰로스 에테르는 셀룰로스 펄프를 가성소다와 반응시켜 알카리성셀룰로스를 생성시킴으로써 제조한다. 그후 알카리성 셀룰로스를 제한조건하에 알킬할라이드 및 알켈렌 옥사이드와 반응시키면 셀룰로스 에테르가 생성된다. 이러한 방법은 예를들면 미합중국 특허 제4,477,657호에 기술되어 있다.
본 발명에 융용한 셀룰로스 에테르는 충분히 미세한 입자크기를 가지므로 정제로부터 활성성분의 방출은 37℃에서 수성산성조건하에서, 화학적으로 동일하지만 보다 거친 입자크기의 셀룰로스에테르에 의해 제형화된 정제로부터의 방출에 비하여 ,더욱 장시간 지연된다. 셀룰로스 에테르는 USP HPMC 2910의 범위내의 하이드록시프로폭실 및 메톡실치환기를 함유하며, 미세한 입자크기 조성물의 점도의 50%이내의 2%수용액 점도를 가질 경우, 본 발명을 위해 화학적으로 동일하다. 셀룰로스 에테르는 입자크기분포가 미립자크기의 셀룰로스 에테르 보다 더큰입자를 보다 많은양(중량)으로 함유할때 거칠다. 미립자크기는 수화속도를 증가시킴으로써 활성성분의 방출을 지연시키기에 충분하다. 이러한 입자크기는, 겔상층을 형성할만큼 충분한 크기이면 어떤 크기이거나 사용할 수 있지만, 변동시킬 수 있으며, 전형적으로는 약 90중량%, 바람직하게는 약 95중량%이상의 셀룰로스 에테르가 -100메쉬 스크린을 통과할 수 있으면 충분하다. 더욱 바람직하게는 셀룰로스 에테르는 약 95중량%이사, 가장 바람직하게는 약 97중량%이상이 -140메쉬 스크린을 통과할 수 있을만큼 충분한 입자크기를 갖는다.
셀룰로스 에테르는 거의 수용성이다. 거의 수용성인 에테르는 물분자 전체에 이들 분자를 자동적으로 분산시키는 경향이 있다.
기능적으로 유효한 양의 셀룰로스 에테르를 사용한다. 이러한 양은 치료적으로 활성있는 성분이 방출되는것을 지연시키기에 충분한 양이다. 사용되는 양은 방출을 지연시키는데 필요한 최소량인 것이 바람직다. 기능적으로 유효한 양이면 어느 양이거나 사용될 있지만, 이러한 양은 변동될 수 있으며 정제의 중량을 기준하여 전형적으로 5 내지 90중량%, 바람직하게는 5 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 17중량%의 범위이다.
고상의 약제학적 제제, 예를들면 약제학적 약제 또는 비타민은 경구적으로 투여하면 건강상태에 영향을 미칠 수 있다. 활성성분은 수용성 또는 비수용성 조성물일 수 있다. 수용성조성물은 수성매질중에 그 분자가 자동적으로 분산되는 조성물이고, 비수용성 조성물은 자동적으로 분산되지 않는 조성물이다. 적절한 수용성 조성물로는 아스피린, 테오필린, 유사에페드린 HCl, 아스코르빈산, 리보플라빈, 5인산나트륨 등이 있다. 적절한 비수용성 조성물로는 나프록신, 아부프로펜 등이 있다. 수용성조성물은 겔 형성시 수화된 셀룰로스 에테르층을 용해시키며 그층에 확산되는 경향이 있기 때문에 본 발명의 제제에 측히 유용하다.
치료적으로 활성있는 성분은 유효한 용량이면 어느양으로든지 사용된다. 이러한 양은 치료될 건강상태에 영향을 미칠만큼 충분한 양이다. 그양은 사용되는 특정활성성분에 따라 변동시킬 수 있으며, 이러한 변동은 전문가의 지식범위에 속한다. 전형적으로, 활성성분은, 약제학적으로 유호한 중량%로 사용할 수 있지만, 약95중량%이하의 압축정제로 사용할 수 있다.
전형적으로, 정제는 희석제 또는 충전제, 결합체, 윤활제, 붕해제 및 활공제와 같은 하나이상의 담체 또는 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 희석제 또는 충전제는 벌크 및 결합특성을 제공할 수 있는 물질이다. 적절한 희석제 또는 충전제의 예로는 락토스, 만니톨, 슈크로스, 옥수수전분 등이 있다. 전형적으로, 이들 희석제 또는 충전제는 제제중에 약 80중량%이하, 바람직하게는 약 60중량%이하로 사용될 수 있다. 결합제는 정제의 성분들을 함께 결합시킬 수 있는 물질이며 전형적으로 습식과립화 공정에서 사용된다. 적절한 결합제의 예를들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 아카시아, 옥수수전분, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리디논이 있다. 전형적으로, 이들 결합제는 3 내지 8중량%로 사용된다. 윤활제는 다이벽 또는 펀치면에 접착되는 것을 방지할 수 있는 물질이다. 적절한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산등이 있다. 전형적으로, 이들 윤활제는 .0.5 내지 3.0중량%의 양으로 사용한다. 붕해제는 적절한 시기에 정제를 붕괴시킬 수 있는 물질이다. 적절한 붕해제의 예로는 옥수수전분, 구아고무, 도마도전분, 알긴산 등이 있다. 활공제는 분말유동을 보조할 수 있는 물질이다. 적절한 활공제의 예로는 증발된 실리카가 있다. 전형적으로, 이들 활공제는 0.1 내지 3.0중량%의 양으로 사용된다.
활성성분, 셀룰로스 에테르 및 임의의 담체 및 부형제를 분말형태로 균일하게 혼합시키면 균질의 혼합물이 생성된다. 다음에 이 혼합물을 가압시키면 고상정제가 수득된다. 가압시키기 전에 혼합물을 습식 또는 건식 과립화공정에 투입할 수 있다. 분말 또는 과립혼합물을 정제성형기의 다이에 주입하고 충분한 압력을 적용시키면 고상정제가 형성된다. 이러한 압력은 변화시킬 수 있으며 전형적으로는 약 1,000psi 내지 약 6,000psi, 바람직하게는 약 2,000psi이다. 고상정제는 통상적인 저장 및 처리조건하에서 자신의 형태로 거의 본존할 수 있다. 정제는 또한 투여시 고체형태를 유지하며, 확산 및 부식에 의해 활성성분을 지속적으로 방출시킨다.
유리하게는, 약제학적 제제의 경우 성분은 건식과립화공정 또는 습식과립화공정으로 처리할 수 있다. 건식 과립화공정에서는 혼합물을 예비압축하고 정제화하기전에 바람직한 크기로 분쇄시킨다. 습식과립화공정에서는, 혼합물을 결합시키고 고분자결합제 용액에 의해 과립으로 성형시킨후 정제화하기전에 바람직한 입자크기로 만들고/거나 건조시킨다. 과립화 혼합물의 크기는 활성성분방출속도에 중요하지 않다. 방출속도는 본 발명에 따르면, 과립화시키기전에 셀룰로스 에테르의 입자크기에 의해 영향을 받는다.
정제는 치료적으로 활성있는 하나이상의 성분을 인체에 투여할 경우 적절하다. 정제는 인체에서 전형적으로 발견할 수 있는 수성산성조건하에서 서서히 용해된다. 전형적으로, 산성조건은 위액에 의해 제공되며 약 37℃에서 존재한다.
본 발명의 소립자크기의 셀룰로스 에테르조성물에 의해 제형화된 고상정제는 놀랍게도 보다큰 입자크기분포를 갖는 화학적으로 동일한 셀룰로스 에테르조성물에 의해 제형화된 정제에 비하여 보다 장시간의 방출형태를 나타낸다. 셀룰로스 에테르조성물이 약 97중량%이상이 -140메쉬 스크린을 통과할 수 있을 만큼 충분히 작은 입자크기를 가질경우, 정제는 97중량%이상이 -140메쉬 스크린을 통과할 수 있는 입자크기를 갖는 화학적으로 동일한 셀룰로스 에테르 조성물에 의해 제형화된 정제에 비하여 활성성분을 방출시키는 전형적으로 1시간이상, 바람직하게는 2시간이상, 더욱 바람직하게는 4시간이상을 더 필요로 한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일뿐이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
780mg의 아스피린 정제는 3,000파운드의 압력하에서 0.5인치(1.2cm)의 오목형 펀치로 제조한다. 정제 제제는 82.6중량%의 아스피린-100메쉬결정, 16.5중량%의 METHOCEL
Figure kpo00003
E-50 premium (즉, HPMC 291 USP·50pcs), 및 0.9중량%의 마그네슘 스테아레이트 윤활제로 이루어진다. HPMC를 24시간동안 보울밀 분쇄시켜 입자크기를 감소시킨다. 약 95중량%의 HPMC가 -100메쉬 스크린을 통과한다. 정제를 USP분해장치에 주입하고 37℃의0.1NHCl중에서100rpm으로패들법(paddle method)을 사용한다. 방출형태를 표 1 에서 시료 1과 같이 나타난다.
[비교시료 1*]
동일한 HPCM를 보울밀분쇄시키지 않고, 약 84중량%의 입자가 -100메쉬 스크린을 통과하지 못하는 점을 제외하고는, 실시예 1에서 사용된 것과 같은 양 및 성분을 사용하여 아스피린 정제를 제조한다. 정제를 실시예 1에서와 같이 동일한 USP분해장치에 주입한다. 방출형태를 표 1에서 C-1*과 같이 나타난다.
[표 1]
Figure kpo00004
* 본 발명의 실시예가 아님
(1) 방출되는 아스피린의 양.
본 실시예는 이형제(release agent)로서 소립자크기의 셀룰로스 에테르(시료 1) 및 큰입자크기의 셀룰로스 에테르(C-1*)를 사용함으로써 제제에 제공되는 방출형태의 차이를 나타낸다.
[실시예 2]
아스피린 정제는 실시예 1의 양 및 성분을 사용하여 제조한다. 셀룰로스 에테르(HPMC 2910,50cps)는 다음과 같은 입자크기분포를 갖는다.
메쉬크기 HPMC 보유량(%)
-60 0.88
-80 1.07
-100 2.34
-140 12.30
-200 16.00
-325 28.61
-325이하 36.23
정제는 -140멕쉬 스크린을 통과하는 분획을 사용하여 제조한다. 방출형태는 표II에서 "시료 2"로서 나타난다. 대조용정제는 전범위의 입자크기를 사용하여 제조한다. 이들 입자의 방출형태를 표II에서 C-2*와 같이 나타난다.
[표 II]
Figure kpo00005
*본 발명의 실시예가 아님.
본 실시예는 소량(약 16%)의 보다큰 입자크기(C-2*)를 사용하는 제제가 나타내는 방출형태에 비하여 작은입자크기(시료 2)를 갖는 셀룰로스 에테르를 사용할 경우의 놀라운 이점을 설명한다.
[실시예 3]
고체정제는 52.6중량%의 락토오스, 26.7중량%의 테오필린 USP·20.0중량%의 METHOCEL
Figure kpo00006
E-4M premium(HPMC 2910·USP) 및 0.7중량%의 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 제제로부터 제조한다. 정제는 750mg의 정제이며 약 3,000psi압력하에서 0.5인치(1.2cm)의 오목형 펀치를 사용하여 제조한다. 약 99중량%의 셀룰로스 에테르 입자가 -100메쉬 스크린을 통과한다. 방출형태는 실시예 1 및 2에서 사용된 것과 같은 분해장치 및 조건에서 측정한다. 방출형태를 표Ⅲ의 시표 3 과 같이 나타난다.
[비교시료 3*]
테오필린의 정제는 실시예 3에서와 같은 제제로 제조한다. 셀룰로스 에테르 조성물은 현저히 큰입자크기를 갖는다(약 85중량%가 -140메쉬 스크린을 통과하지 못한다). 방출형태를 실시예 3과 같이 측정하면 표 3 의 C-3*과 같이 나타난다.
[표 Ⅲ]
Figure kpo00007
* 본 발명의 실시예가 아님.
본 실시예는 입자크기가 보다 작아지면 전형적으로 유효한 지효성형태를 나타내는 정제의 지효성이 연장될 수 있음을 나타낸다.

Claims (6)

  1. (1) 하나 이상의 활성 성분 ; (2) 셀룰로스 에테르 ; 및 (3) 임의의 하나 이상의 담체 또는 부형제로 이루어진 고상의 약제학적 제제에 있어서, 셀룰로스 에테르가 7 내지 12중량%의 하이드록시프로폭실 치환기 및 28 내지 30중량%의 메톡실 치환기를 함유하며, 수평균 분자량(mumber average molecular weight)이 15,000이상이고, 95중량%이상의 입자가 -100메쉬 스크린을 통과할 수 있는, 거의 수용성인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르임을 특징으로하는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 정제형태의 제제.
  3. 제1항에 있어서, 95중량%이상의 셀룰로스 에테르가 입자가 -140메쉬 스크린을 통과할 수 있는 제제.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 셀룰로스 에테르가 800cps이상의 2%용액 점도를 나타내는 제제.
  5. 제1항에 있어서, 부형제가 윤활제인 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성성분이 약 95중량%이하로 존재하고, 셀룰로스에테르가 5 내지 90중량%로 존재하며, 담체 또는 부형제가 약 3중량%이하로 존재하는 제제.
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