JPH10505604A - メトホルミンを含有する医薬調製物およびそれを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤と、必要に応じて標準的医薬補助物質とを含有し、医薬組成物中の残留湿分が０．５〜３重量％である医薬組成物に関する。本発明は、また、活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤と、必要に応じて標準的医薬補助物質とを含有する医薬組成物を製造する方法であって、前記活性物質および遅延剤またはそれらの一部分を必要に応じて結合剤を含有できる水性溶媒で造粒し、適当ならば、遅延剤の他の部分または他の標準的医薬補助物質を粒体と混合し、次いで残留湿分が０．５〜３重量％に減少するまで粒体を乾燥することを特徴とする方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 メトホルミンを含有する医薬調製物およびそれを製造する方法 本発明は、活性物質としてメトホルミン塩酸塩（また、下記においてメトホル ミンと呼ぶ）と、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤とを含有する医薬の調製 物、およびその製造方法に関する。 メトホルミン塩酸塩は、経口的抗糖尿病作用を有するビグアニド誘導体（１， １−ジメチルビグアニドモノ塩酸塩）である。８５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩 ／フィルム錠剤を含有するメトホルミン遅延放出性錠剤（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ^TM ｒｅｔａｒｄ）は市販されている。メトホルミンは他の活性物質と対照的にそ の純粋な形態でプレスすることができない（塊は圧縮後に未変化の形態で崩壊す る）ので、フレームワーク形成補助物質、例えば、ポリ酢酸ビニルがこれらの高 い投与量の遅延放出性錠剤において遅延剤として使用された（Ｌｉｐｈａ、ｔｅ ｃｈｎｉｃａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ^TM Ａｕｇｕ ｓｔ １９９１、¨Ｂｕｎｄｅｓｖｅｒｂａｎｄ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕ ｔｉｓｃｈｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ｅ．Ｖ．、ｐｕｂｌ．Ｒｏｔｅ Ｌｉｓ ｔｅ １９９３、Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ、Ａｕｋｅｎｄｏｒｆ １９９ ３）。このようなフレームワーク錠剤の作用機構は、易水溶性メトホルミンは胃 腸管におけるｐＨに対して独立に錠剤の中から外に拡散するが、これに対してコ ーティングを有する錠剤のフレームワークはほとんど未変化で排出される。 しかしながら、このようなフレームワーク形成補助物質、例えば、ポリ酢酸ビ ニルを使用するときの欠点は、それらを特に造粒の間に有機溶媒で処理しなくて はならなず、粒体が投与の圧縮された医 薬の形態にさらに加工される前に、例えば、錠剤にプレスされる前に、有機溶媒 を再びできるだけ完全に除去しなくてはならないことである。 本発明の目的は、活性物質メトホルミンのための改良された医薬組成物を提供 することであった。特に、投与の形態は活性物質の最高の可能な含量を有する活 性物質メトホルミンと、遅延剤（遅延剤は活性物質のコントロールした放出を引 き起こす）とを含有すべきである。特に、新規な医薬組成物は有機溶媒で処理し なくてはならないフレームワーク形成剤を含有すべきでなく、水性的に処理する ことができる物質に基づいて構成されるべきである。これらの医薬組成物は、投 与の固体の医薬の形態、例えば、カプセルの中に充填するための錠剤、糖剤また はコンプリメイト（ｃｏｍｐｒｉｍａｔｅ）の製造に適当であるように、容易に 圧縮することができるべきである。錠剤または他のコンプリメイトの製造の場合 において、最大の合計重量は治療の安全性（患者のコンプライアンス）を危うく しないように約１２００〜１３００ｍｇであるべきである。なぜなら、より大き い経口投与の形態は規定された規則において採用されないからである。 特に錠剤の製造において、これらの高い投与量の形態のための粒体の処理にお ける他の目的は、製造の間の収率の低下および製剤の品質の悪化を回避するため に、メトホルミンの場合において特に顕著である活性物質により引き起こされる キャッピングの問題を解決することであった。キャッピングは、プレスの間また はその短時間後において製造された圧縮物から圧縮された塊が層状で剥離するこ とを意味する（Ｓｃｈｅｐｋｙ Ｇ．ｉｎ：Ｂｒｕｃｈｈａｕｓｅｎ、Ｆ．ｖｏ ｎ ｅｔ ａｌ．、；ｐｕｂｌ．Ｈａｇｅｒｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐ ｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒ ａｘｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ２、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ、５ｔｈ ｅｄ．¨Ｓｐｒｉｎ ｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ¨、Ｂｅｒｌｉｎ １９９１）。メトホルミンの場合にお いて、特に高い投与量の活性物質が粒体の中に存在するとき、キャッピングの傾 向は錠剤の製造の間に特に高いことが考えられる。 これらの錠剤製造における問題の原因は多様でありかつ複雑である。キャッピ ングは不適切な結合剤の作用、粒体の不適切なまたは過度の湿分、不適当な結晶 形、強く好気性の物質、過度の多孔度、粉末の過度の比率、粒体間の過度の粒体 間結合および不適当な粒体の形態により引き起こされることがある。キャッピン グに導くことがある機械の因子は、過度のプレス力、道具の誤用または摩耗、過 剰のプレス速度およびマトリックスの脱気の低さ（固定圧力）である。しかしな がら、活性物質メトホルミンの場合において、通常の手段は錠剤化する塊のキャ ッピングを満足にコントロールためには適切でないことが見出された。比較的高 い比率の欠陥のある錠剤が錠剤製造の間に見出され、そして不合格品の割合が高 いために、錠剤化を中断しなくてはならなかった。 この場合において、本発明の目的は、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤を 含有し、医薬組成物中の残留湿分が０．５〜３重量％である、メトホルミンを含 有する高い投与量の医薬組成物を提供することによって達成される。これらの医 薬組成物は、有機溶媒をもはや必要としないように、水性溶媒を使用して好都合 に製造することができる。さらに、これらの組成物は驚くべきことには圧縮が容 易である。したがって、これらの医薬組成物は、投与の固体の薬学上の形態、例 えば、錠剤、糖剤またはカプセル剤の製造に特に適当であり、そして望ましくな いキャッピングによる大きい損失なしに、工業的規模において、すぐれた品質な らびに高い収率において標 準的加工装置の助けにより製造することができる。したがって、本発明の主題は 、また、これらの投与の固体の形態を製造する対応する方法であり、この方法に おいて、本発明による適当な医薬組成物は０．５〜３重量％の残留湿分を有する 粒体の形態で使用される。残留湿分は好ましくは１〜２．５重量％、特に１．５ 〜２重量％である。 驚くべきことには、また、本発明による粒体の場合において、保湿剤の添加を 省略することができることが見出された。このような保湿剤は、そうでなければ 、粒体が圧縮されるまで残留湿分を一定に保持するためにしばしば必要である。 これは特に有利である。なぜなら、この省略は補助物質の添加を最小とし、そし て比較的高い含量の活性物質を有する医薬組成物が得られるからである。さらに 、これらの組成物は、検出可能な不利な組成変化を引き起こさないで、圧縮前に ２日間以上（製造の開始から錠剤化のために粒体を使用するまで）の期間にわた って安定に貯蔵されるという利点を有する。これは特に有利である。なぜなら、 これにより医薬組成物の製造ロットのいくつかの部分的バッチを製造することが でき、次いでこれらを普通の最後の工程において後に加工できる塊として混合し 、投与の固体の薬学上の形態に加工することができるからである。 さらに、驚くべきことには、ハイドロコロイド形成剤の使用により、メトホル ミンの既知の劣った圧縮性を工業的に満足すべき方法においてコントロールする ことが初めて可能となることが見出された。さらに、本発明による解決法によれ ば、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤を選択し、製造方法を適当にコントロ ールする（臨界残留湿分を０．５〜３重量％、特に１〜２．５重量％および１． ５〜２重量％に固定する）ことによって所望の遅延および圧縮可能性を保証する ことができるが、医薬組成物中のハイドロコロイド形 成剤の比率は異常に低い。これはなおいっそう驚くべきことである。なぜなら、 非常に低い水吸収能力を有する活性物質（純粋な活性物質は９０％の相対湿分に おいてわずかに０．０４重量％の水と結合する）が処方物の主要比率（約７０〜 ９５重量％）を構成するからである。 高い投与量の医薬組成物における活性物質の重量比率は、医薬組成物に関して 少なくとも７０重量％、好ましくは８０〜９５重量％の範囲である。活性物質は 無機酸または有機酸、例えば、塩酸、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸またはフマ ル酸の酸付加塩の形態で使用することができる。 医薬組成物中のハイドロコロイド形成剤の比率は、１５重量％まで、好ましく は４〜１０重量％、特に約６〜８重量％である。 本発明の意味の範囲内において、標準的親水性ゲル形成剤は、ハイドロコロイ ド形成剤として、または親水性膨潤物質として適当であり、それらの例はセルロ ース誘導体、デキストリン、澱粉、炭水化物に基づくポリマー、天然または親水 性ゴム、キサンタン、アルギネート、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビニルア ルコールまたはポリビニルピロリドンである。セルロース誘導体の場合において 、好ましくはアルキルまたはヒドロキシアルキルセルロース誘導体が考慮され、 それらの例はメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロ ース、メチルヒドロキシプロピルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチル セルロースである。本発明の好ましい態様において、メチルヒドロキシプロピル セルロース（ＭＨＰＣ）を使用する。ハイドロコロイド形成剤は個々にならびに ２種またはそれ以上のコロイド形成剤の混合物で使用することができる。水溶液 の異なる粘度に対応する種々の置換度お よび／または異なる分子量を有する、薬学上の目的に適当な標準的ポリマーは、 適当なセルロースに基づくポリマーのコロイド形成剤として使用することができ る。 遅延剤としてハイドロコロイド形成剤を使用することは、ハイドロコロイド形 成剤が活性物質を放出させる放出媒質または消化液と接触したとき、膨潤し、ゲ ルマトリックスを形成するハイドロコロイド形成剤の性質に基づく。ハイドロコ ロイド形成剤の量と粘度との間の相互作用は放出の時間経過を決定する。したが って、例えば、より低いか、または平均の粘度レベルの高い比率のポリビニルア ルコール（錠剤のコア重量に関して７０〜９５％）は、例えば、リ ．、Ｌｉｐｐｏｌｄ Ｂ．Ｃ．、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９３、１ ０、１０６６−１０７０）。 本発明による医薬組成物、例えば、メトホルミン遅延放出性錠剤を使用して製 造される投与の圧縮された形態は、フィルムエンベロープをさらに有することが できる。一方において、フィルムエンベロープは、通常それらの目的に適当であ るフィルム形成剤を代表するフィルム材料を使用することによって、追加の遅延 を引き起こすことができる。他方において、使用するフィルムエンベロープは、 必要に応じて色素を添加することができる、味覚中和フィルム形成剤であること ができる。さらに、例えば、胃液に対して抵抗性であるフィルムを使用すること ができる。最終錠剤に関するフィルムエンベロープの重量比率は、通常０．３〜 ３．０重量％、好ましくは０．８〜１．２重量％の範囲である。フィルム形成剤 、例えば、エチルセルロース、ポリ（メチルメタアクリレート）誘導体（Ｅｕｄ ｒａｇｉｔ^TM）および、また、可溶性セルロース誘導体、例えば、メチルヒドロ キシプロピルセルロースおよび胃液に対する抵抗性で あるフィルムを形成するセルロース誘導体、例えば、セルロースアセテートフタ レートまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースはフィルム形成剤として考慮 される。好ましくは、エチルセルロースを使用する。形成するフィルムにより、 活性物質の溶解を遅延させることができる。柔軟剤、孔形成剤および顔料をフィ ルムエンベロープの中に標準的補助物質として存在させることができる。 本発明による医薬組成物は、また、圧縮された圧縮充填材料の製造に使用する ことができる。次いで、これらのコンプリメイトまたは圧縮された粒体を適当な 装置により商用カプセルの中に充填することができる。メトホルミンを含有する 他の標準的カプセル充填材料に比較して、これらの圧縮された粒体は、活性物質 の同一含量および同一投与量において、患者がいっそう容易に嚥下できる、より 小さい体積のために、より小さいカプセルを使用できるという利点を有する。 本発明による投与の医薬の形態、例えば、錠剤は、− 活性物質（その投与形 態における比率は７０〜９５重量％の範囲であることができる、例えば、遅延さ れた錠剤の場合において、好ましくは８５０ｍｇの活性物質を使用する）および 遅延剤のほかに、− 錠剤化すべき物質または錠剤コアの合計重量に関して、好 ましくは２〜１０重量％の結合剤、２重量％まで、好ましくは０．１〜０．３重 量％の流れ調節剤、および２重量％まで、好ましくは０．４〜１．１重量％の滑 剤を含有する。錠剤コアの重量は通常２００〜１３００ｍｇ、好ましくは１２０ ０ｍｇより少ない範囲、特に約５００〜１０００ｍｇの範囲である。本発明によ る錠剤のために考慮される流れ調節剤は、標準的物質、例えば、コロイド状二酸 化ケイ素である。滑剤として、例えば、タルクまたはステアリン酸、またはその アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にステアリン酸マグ ネシウムは適当である。使用できる結合剤の例は、セルロース誘導体、特にアル キルまたはヒドロキシアルキルセルロース、特にメチルセルロース、ヒドロキシ メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー ス、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース 、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、デキストリン、澱粉、特に可溶 性澱粉、炭水化物に基づく他のポリマー、例えば、ガラクトマンナン、天然ゴム 、例えば、アラビアゴム、トラガカント、アオギリ属、アカシアなど、キサンタ ン、アルギネート、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピ ロリドンである。好ましくは、ポリビニルピロリドンを使用する。 本発明による投与の医薬の形態、例えば、錠剤は、活性物質、遅延剤または遅 延剤の一部分および必要に応じてさらに補助物質を乾式混合し、水または結合剤 の水溶液で湿式造粒し、錠剤化に使用されるようにこの物質を所望の残留湿分に 乾燥することによって製造され、引き続いて適当ならば遅延剤の残部または他の 医薬の補助物質を粒体と混合して、最後の工程において、０．５〜３重量％の残 留湿分を医薬組成物において達成するようにする。残留湿分の決定は、アクアメ トリーの既知の分析法、例えば、カールフィッシャー試薬の助けにより水分を決 定する方法、または他の別の決定法により実施される。湿式造粒において、活性 物質、使用する補助物質ならびに遅延剤の一部分が、また、水中に完全にまたは 部分的に溶解または懸濁して存在することがある。必要に応じて、また、水と混 和性の有機溶媒、例えば、アセトンまたは低級アルコール、例えば、メタノール またはエタノールを添加することができる。 流動床法において乾燥しながら残留湿分を調節することは適当であり、ここで 乾燥する物質中の残留湿分を目盛りを決めたとき前も って決定された値に、出口の空気中の測定される湿分が到達するまで、湿った粒 体を乾燥する。この方法において製造された組成物を、通常の方法において加工 して、投与の医薬の形態を形成する、例えば、錠剤にプレスする。錠剤を標準的 コーティング法によりフィルムでコーティングすることができる。ハイドロコロ イド形成剤の助けにより設定された０．５〜３重量％の残留湿分は、錠剤化のた めに準備された材料をキャッピングなしに大きい錠剤の製造に要求されるプレス 力の全体の範囲にわたって圧縮できることを保証することが見出された。 活性物質を遅延のために使用されるハイドロコロイド形成剤で完全にまたは部 分的に処理することができるか、または粒体の製造後ハイドロコロイド形成剤を 含有しない粒体とハイドロコロイド形成剤を完全に混合する。しかしながら、ハ イドロコロイド形成剤またはその一部分を活性物質と造粒するとき、錠剤形成性 質の追加の改良が達成される。 錠剤は標準的方法、例えば、コーティングパンまたは流動床法によりコーティ ングされる。 本発明に従い遅延された錠剤は、０．５〜１０時間の期間にわたって、好まし くは４時間にわたって、コントロールされた方法においてメトホルミンを放出す る（第１図）。ハイドロコロイド形成剤を使用するために、大量の追加の補助物 質、特に保湿剤を必要としないので、錠剤の最大重量は１２００ｍｇ、好ましく は１０００ｍｇ以下である。 下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定しな い。 下記の実施例１〜６において、残留湿分を本発明の範囲に調節した後、プレス のために準備された塊の形態の医薬組成物を錠剤にプ レスした。実施例７および８において、残留湿分を０．５重量％より低い値に設 定した。これらの２つの場合において、キャッピングにより引き起こされる高い 損失のために，錠剤化を停止しなくてはならなかった。 実施例１： ハイドロコロイド形成剤：メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ） 。ＭＨＰＣの量は、例えば、４０〜９５ｍｇの間で変化させることができる。 残留湿分：２．１％ 製造： 約１×１０⁶個の錠剤のための粒体の製造を５つの部分的バッチにおいて実施 する。５つの部分的バッチの各について、１７０ｋｇのメトホルミン塩酸塩およ び１２ｋｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースを一緒に乾式混合し、ミキサ ーにおいてポリビドンの１０％水性結合剤溶液で造粒した。引き続いて、粒体が 適切な残留湿分を有するまで、粒体を流動床の造粒装置において乾燥する。５つ の部分的バッチを一緒にし、５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。プ レスのために準備された塊を錠剤化する。錠剤コアをコーティングパンにおいて 記載した組成のフィルムでコーティングする。 記載した処方において、残留湿分を２．１％に調節する。錠剤化は問題なく同 様に進行する、すなわち、製造された錠剤の塊のキャッピングを検出することが できない。 実施例２： ハイドロコロイド形成剤：ヒドロキシエチルセルロース 残留湿分：２．０％ 粒体を実施例１に従い製造し、加工する；錠剤化は問題なく同様に進行する。 実施例３： ハイドロコロイド形成剤：ナトリウムカルボキシメチルセルロース 残留湿分：２．１％ 粒体を実施例１におけるようにして製造し、加工する；錠剤化は問題なく同様 に進行する。 実施例４： ハイドロコロイド形成剤：ポリアクリル酸 残留湿分：２．８％ 粒体を実施例１におけるようにして製造し、加工する。変法として、この場合 においてメチルヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として使用する。錠剤化 は問題なく同様に進行する。 実施例５： ハイドロコロイド形成剤：ヒドロキシプロピルセルロース 残留湿分：１．９５％ 粒体を実施例１におけるようにして製造し、加工する。変法として、ハイドロ コロイド形成剤のヒドロキシプロピルセルロースをこ の場合において同時に造粒せず、完成した粒体と乾式混合する。 実施例６： ハイドロコロイド形成剤：メチルヒドロキシプロピルセルロース 残留湿分：２．０％ 下記の実施例において、追加の結合剤を完全に省略し、使用したメチルヒドロ キシプロピルセルロースは結合剤および遅延剤の双方の機能を実行する。 製造： 粒体の製造を５つの部分的バッチにおいて実施する。５つの部分的バッチの各 について、１７０ｋｇのメトホルミン塩酸塩および１ ８ｋｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースを流動床の造粒装置の中に入れる 。２ｋｇのメチルヒドロキシプロピルセルロースを５０リットルの水中に溶解す る。乾燥混合物を流動床の造粒装置において結合剤溶液で造粒し、引き続いて乾 燥する。５つの部分的バッチを一緒にし、５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと 混合する。プレスのために準備された塊を錠剤化する。錠剤コアをコーティング パンにおいて記載した組成のフィルムでコーティングする。 実施例７： ハイドロコロイド形成剤：メチルヒドロキシプロピルセルロース 残留湿分：０．４９％ 下記の混合物を使用して、０．４９％の湿分を得た。キャッピングによる高い 損失のために、錠剤化を停止しなくてはならなかった。 構成成分 錠剤 コア： ［ｍｇ］ メトホルミン塩酸塩 ８５０．００ メチルヒドロキシプロピルセルロース ４０．００ ポリビドン ３８．００ ステアリン酸マグネシウム ５．００ コア合計： ９５３．００ フィルムエンベロープ： メチルヒドロキシプロピルセルロース ２０．００ エチルセルロース １２．００ マクロゴル ４．００ 二酸化チタン ４．００ エンベロープ合計： ４０．００ フィルム錠剤の合計： ９９３．００ 実施例８： ハイドロコロイド形成剤：ゼラチン 残留湿分：０．４８％ 下記の混合物を使用して、０．４８％の湿分を得た。キャッピングによる高い 損失のために、錠剤化を停止しなくてはならなかった。 構成成分 錠剤 コア： ［ｍｇ］ メトホルミン塩酸塩 ８５０．００ ラクトース ７０．００ ゼラチン ４０．００ 二酸化ケイ素、高度に分散した ２．００ ステアリン酸マグネシウム ２．５０ コア合計： ９６４．５０ フィルムエンベロープ： メチルヒドロキシプロピルセルロース １０．００ エチルセルロース ９．００ ジエチルフタレート ３．００ 二酸化チタン ３．００ エンベロープ合計： ２５．００ フィルム錠剤の合計： ９８９．５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ウーク，ハインリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−69514 ラウデ ンバッハ，リンデンシュトラーセ ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤と 、必要に応じて標準的医薬補助物質とを含有し、医薬組成物中の残留湿分が０． ５〜３重量％である医薬組成物。 ２．メトホルミンの活性物質含量が少なくとも７０％である、請求項１に記載 の医薬組成物。 ３．ハイドロコロイド形成剤の量が４〜１５重量％である、請求項１または２ に記載の医薬組成物。 ４．ハイドロコロイド形成剤がセルロース誘導体、デキストリン、澱粉、炭水 化物に基づくポリマー、天然ゴム、キサンタン、アルギネート、ゼラチン、ポリ アクリル酸、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群より 選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ５．ハイドロコロイド形成剤がセルロース誘導体、特にアルキルまたはヒドロ キシアルキルセルロースである、請求項４に記載の医薬組成物。 ６．ハイドロコロイド形成剤がメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒド ロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースまたはナトリウ ムカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。 ７．３〜５重量％の結合剤、２重量％までの流れ調節剤および２重量％までの 滑剤を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ８．カプセルの中に充填するための特に錠剤またはコンプリメイトの投与の圧 縮された固体の医薬の形態の請求項１〜６のいずれか １項に記載の医薬組成物。 ９．活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤と を含有し、錠剤またはカプセル充填質量の重量に関して０．５〜３重量％の残留 湿分を有する、カプセルの中に充填するための錠剤またはコンプリメイトの形態 で投与する医薬の形態。 １０．１３００ｍｇ以下の最終重量を有する錠剤の形態の請求項９に記載の投 与の医薬の形態。 １１．活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤 と、必要に応じてさらに標準的医薬補助物質とを含有する医薬組成物を製造する 方法であって、前記活性物質および遅延剤またはその一部分を必要に応じて結合 剤を含有する水性溶媒で造粒し、適当ならば、遅延剤の他の部分または他の標準 的医薬補助物質を粒体と混合し、引き続いて粒体を０．５〜３重量％の残留湿分 に乾燥する前記方法。 １２．粒体を錠剤にプレスし、引き続いて前記錠剤を必要に応じてフィルムエ ンベロープでコーティングする、請求項１１に記載の方法。 １３．粒体を圧縮し、カプセルの中に充填する、請求項１１に記載の方法。 １４．メチルヒドロキシプロピルセルロースをハイドロコロイド形成剤として 使用する、請求項１１に記載の方法。 １５．粒体を製造するために、完全な医薬組成物に関して２重量％までの流れ 調節剤、２重量％までの滑剤および５重量％までの結合剤を使用する、請求項１ １に記載の方法。 １６．カプセルの中に充填するための特に錠剤またはコンプリメイトの投与の 圧縮された医薬の形態を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の医 薬組成物の使用。 １７．圧縮前に粒体を０．５〜３重量％の残留湿分に乾燥することを含んでな る、活性物質としてメトホルミンと、遅延剤としてハイドロコロイド形成剤とを 含有する容易に圧縮できる医薬粒体を製造する方法。