KR100713234B1 - 메트포민을 함유하는 지속방출형 약학 조성물 및 이의제조방법 - Google Patents

메트포민을 함유하는 지속방출형 약학 조성물 및 이의제조방법 Download PDF

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Abstract

메트포민, 소수성 고분자 및/또는 다른 소수성 물질을 함유하는 단일형 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 메트포민 히드로클로라이드, 소수성 고분자 및/또는 다른 소수성 물질 고온용융 과립화법 혹은 압출법으로 과립화 한 후 과립화된 생성물을 건조하는 것을 포함하는 지속방출형 조성물의 제조방법도 제공한다.

Description

메트포민을 함유하는 지속방출형 약학 조성물 및 이의 제조방법 {SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING METFORMIN AND METHOD OF ITS PRODUCTION}
본 발명은 장기간에 걸쳐 메트포민 히드로클로라이드를 지속방출하는 메트포민 히드로클로라이드 함유의 약학 조제물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
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메트포민 히드로클로라이드는 비인슐린 의존형 당뇨병 (NIDDM) 관리시 경구용 항고혈당증 제제로 광범위하게 사용되고 있는 잘 알려진 비구아니드계 유도체 (1,1-디메틸비구아니드 모노히드로클로라이드)이다.
메트포민 히드로클로라이드는 고수용성 약물 (>300mg/ml, 25℃)이므로 지속방출 투약형태로 만드는데 어려움이 있다.
지연형 정제(tablet) 라벨을 가진 메트포민 히드로클로라이드가 850mg 함유된 시판 조제물(글루코파제 RTM 지연)은 제한적인 자원실험에서 유리한 점을 나타내지 않았다. 이는 아마도 지속 방출 작용에 요구되는 폴리머의 적은 선택기회 및 낮은 투약량에 기인하는 것으로 보인다.
Moeckel, J.의 미국 특허 5,955,106는 하이드로콜로이드 형성 지연제를 함유하는 메트포민 히드로클로라이드 850mg 지연형 정제의 제조방법 및 필름 엔벌로프(envelope)에 의한 방출 제어방법을 개시하였다. 그러나, 이 특허는 850mg 약량의 메트포민 히드로클로라이드를 방출 지연 조제물에 사용하는 것 및 상기 조성물로부터의 예상 방출속도를 지연시키는 것에 대한 타당성을 제시하지 못한다. 또한 이 건 특허의 청구범위를 뒷받침하는 시험관내(in-vitro) 및 생체내(in-vivo) 데이타를 제공하지 못한다. 문헌을 검토하면 메트포민 히드로클로라이드는 고신장제거율(high renal clearance)과 더불어 약 40 내지 60%에 불과한 생체이용율을 갖는 것으로 나타난다. 따라서, 약량 850mg 은 장시간동안 1 ㎍/ml 정도의 치유학적 혈장농도에 도달하기에는 불충분 할 수 있으며 일일 두번 혹은 3번의 정제를 취해야 할 때도 있다.
Timmins 등의 WP 특허 99/47128 는 친수성과 소수성 고분자를 활용하는 내부 고형입자상 및 외부 고형 연속상을 가진 메트포민 히드로클로라이드의 2상계 제어방출 전달계를 개시한다. 이 정제는 유체역학적 평형을 이루고 있으며 수화시 대체로 건조시 크기의 3배까지 팽윤한다. 그러나, 비활성 위치일 때의 정제는 투여후 위의 유문을 빠져나와 정제의 생체내 효능을 떨어뜨리기도 한다. 또한 정제 부동상태를 유지하기위해 요구되는 부피는 공급시를 제외하고 위에 충분하지 않다. 그러므로, 이러한 전달계는 작용효능 측면에서 의심스럽다. 상기 특허의 또다른 중요한 제약은 메트포민 히드로클로라이드 및 그 제형의 약량에 대한 것이다. 예컨대, 인용 실시예를 참조하면 500mg 메트포민 히드로클로라이드를 약 1.0gm 의 정제 중량의 제형으로 제공한다. 지속방출형 정제는 500mg 혹은 이보다 약간 상회하는 정도의 저약량으로 사용하도록 제한되고 있으며 또한 지속적인 작용효과를 위해서는 500mg 약량의 정제를 매회 2정씩 복용하도록 되어있다.
본 발명은 과학문헌에 널리 알려진 생체내 연구로부터 얻을 수 있는 데이타에 기초하여 메트포민 히드로클로라이드 요구 약량을 과학적으로 계산하는 것에 근거를 두고 있다. 여기서 이용된 모델은 지속방출 효과를 달성하기 위한 부하약량 및 유지약량을 매우 정확하게 계산할 수 있는 도브린스카 앤 웰링(Dobrinska and Welling)(1975) 의 수학식에 기초를 두고 있다.
메트포민 히드로클로라이드의 약량은 공지문헌에 따른 다음의 약동학적 값을 고려하여 계산한다.
혈장 농도 Cmax = 1.02㎍/ml
배출 반감기 t 1/2 = 6.2 시간
부피 분포 Vd = 275 리터
신장제거율 = 552 ±139 리터/분
총 제거율 = 1300 ml/분
도브린스카 앤 웰링 모델에 따르면, 24시간 동안 지속방출 효과를 달성하기 위한 부하약량은 283mg 이고 유지약량은 759mg 이며 총 약량은 1040mg 이다.
본 발명의 목적은 확실한 방출속도와 원하는 기간동안 생체 내 흡수가 가능한 성질을 보이는 적절한 방법에 의해 약 1.0gm 정도의 메트포민을 함유하는 복용시 맛에 거부감 없고 팽윤성이 있는 약학 조제물을 제조하는 것이다. 특히 소수성 고분자 및 부형제로 구성되고 우수한 반응속도의 광범위한 방출 투약형태로 되고 또한 가능한 고함량의 활성물질을 함유하는 간단한 단일계 및 이를 제조하는 방법을 개발하는 것에 역점을 두었다.
본 발명의 단일형(monolithic) 지속방출계는 활성물질의 중량을 기준하여 60 내지 90중량%, 바람직하게는 70 내지 80중량% 범위내의 양으로 된 활성약물 및 15 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량% 범위내의 양으로 된 하나 이상의 소수성 고분자 또는 다른 형태의 하나 이상의 소수성 물질을 함유하는 균일계이다.
본 발명의 단일 지속방출계에서 사용되는 소수성 고분자는 특별히 제한되지는 않으나, 스테아르산(stearic acid), 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마이크로크리스탈린 (microcrystalline) 왁스, 스테아릴 알코올, 세틸(cetyl) 알코올, 세토스테아릴 알코올, 수소화(hydrogenated) 캐스터 오일, 트리스테아린, 왁스, 폴리에틸렌 분말, 폴리비닐 클로라이드, 셀락(shellac), 로진 및 기타 유사물을 포함한다. 소수성 고분자의 혼합물은 다른 소수성 물질과 약 1:0.01 내지 1:5 범위의 중량비, 바람직하게는 약 1:0.3의 중량비로서 혼합하여 사용하게 된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 임의의 형태 바람직하게는 타원형의 압축정제를 제조하는데 사용할 수 있으며 또한 추가하여, 통상 사용되고 있는 친수성 코팅 고분자물로 필름 코팅을 입힐 수도 있다. 염색제(die)가 선택적으로 첨가될 수 있는, 맛을 중화시키는 필름 형성제로 사용되는 필름 엔벌로프가 품질 향상을 위해 사용될 수 있다. 최종 정제에 대한 필름 엔벌로프의 중량비율은 대개 0.5 내지 4.0중량% 바람직하게는 1.0 내지 1.5중량% 범위이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등의 필름 형성제를 사용한다.
본 발명에 따른 단일 조성물은 압축된 덩어리로 만들어 캡슐 속에 채워넣을 수 있다.
본 발명의 단일 지속방출계에 사용되는 보조물질은 결합제, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 검 아카시아, 크루셀(Klucel) EF (히드록시프로필 셀룰로오스), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다; 활물질(glidant)로서 특별히 제한되지는 않으나, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 활석, 전분류등을 포함하며; 윤활제로는 특별한 제한없이 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연 등을 포함한다.
정제와 같은 본 발명에 따른 약제학적 투약형태는 활성약물 및 소수성 고분자나 소수성 물질을 제외하고, 1.0 내지 15중량% 바람직하게는 3.0 내지 10중량%의 결합제; 및 최고 2.0중량% 및 바람직하게는 0.5 내지 1.05중량%의 활물질; 또한 최고 2.0중량% 및 바람직하게는 0.5 내지 1.0중량%의 윤활제를 함유할 수 있으며 이들 값은 모두 정제 중량에 기준한 것이다.
본 발명에 있어서 정제 같은 약학 조성물은 활성물질을 필요시 추가의 보조물질과 건조 혼합(dry mixing)하고 이 혼합물을 소수성 고분자 혹은 다른 소수성 물질과 함께, 재킷이 장착된 고속혼합 과립 제조장치를 이용하여 40 내지 120℃ 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 고온용융 과립 제조법에 따라 과립화하여 제조할 수 있다. 그 후 과립물을 연속혼합 하면서 실온까지 점진적으로 냉각한다. 결과로 나온 과립물은 다시 결합제 수성용액 혹은 유기용액으로 더 과립화하고 이어서 건조한 뒤, 밀링 및 사이징(크기분리) 공정을 거쳐 30㎛ 내지 2.0mm 크기, 바람직하게는 100㎛ 내지 1.0mm의 과립으로 전환시킨다. 후속으로, 적절한 기타 약제학적 보조물질을 사이징 처리된 입자에 혼합한다.
본 발명에 있어서, 정제와 같은 약학 조성물은 또한 활성물질, 필요시 추가로 보조물질, 소수성 고분자 및/또는 소수성 물질과 결합제를 압출기 내에서 건조 혼합하여 제조한다. 이 혼합물을 40 내지 120℃ 바람직하게는 60 내지 90℃ 에서 플라스틱 사출성형에 사용되는 간단한 구조의 압출기에 넣어 압출하고, 이어서 용융된 균일물질을 실온까지 점차 냉각하는 동시에 압출하고 또한 밀링 및 사이징(크기분리) 공정을 거쳐 30 내지 2.0㎛ 에서 2.0mm 크기, 바람직하게는 100㎛ 내지 1.0mm의 과립으로 전환시킨다. 후속으로, 적절한 기타 약제학적 보조물질을 크기분리된 입자에 혼합한다.
이 방식에서 제조된 조성물은 그 뒤에 통상의 방식대로 처리하여 정제로 압축하거나 캡슐 속에 압축덩어리를 충전하는 것과 같은 약제학적 투약형태로 제조한다. 정제는 표준 코팅처리와 종래의 코팅팬 혹은 유체 코팅처리법 등을 이용하여 필름으로 코팅처리할 수 있다.
본 발명에 따른 지속방출형 정제는 최대 24시간까지, 바람직하게는 계산에 따라 18시간동안 효과를 제공할 수 있는 제어된 방식으로 메트포민 히드로클로라이드를 방출한다.
본 발명에서 유용한 메트포민 지속방출 제형은 pH1.2의 위액내에서 처음 1시간동안 시험하고 다시 인산완충액 pH6.8 USP 내에서 시험했을 때 다음과 같은 시험관내 약물방출 특성을 보여준다.
시간(시간) 방출율 %
1 38-45%
2 50-55%
3 62-68%
4 70-75%
5 80-85%
6 85-90%
7 91-95%
8 96-100%
실시예 1:
225gm 스테아르산을 70℃ 온도에서 용융했다. 1000gm 메트포민 히드로클로라이드를 재킷이 장착된 고속혼합 과립장치 내에서 70℃까지 가열하고 상기 용융된 스테아르산과 함께 70℃ 에서 과립화 했다. 과립화 후, 수득된 과립물을 실온까지 점차 냉각하면서 연속 혼합했다.
60gm 셀락(shellac) 및 25gm 폴리비닐 피롤리돈을 150gm 이소프로필 알코올에 용해했다. 이 용액을 상기의 메트포민 스테아르산 과립물에 점진적으로 첨가 및 반죽물이 형성될 때까지 혼합했다. 결과로 나온 반죽물을 45℃ 에서 2시간 동안 건조시킨 후 2.4mm 스크린에 통과하여 크기분리하고 응집물을 부수었다. 이 크기분리된 과립물(1310gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 40%
2 55%
3 65%
4 75%
5 82%
6 89%
7 95%
8 99.5%

실시예 2:
225gm의 스테아르산, 1000gm의 메트포민 히드로클로라이드, 60gm의 셀락 및 25gm의 폴리비닐 피롤리돈을 압출기에 넣어 70℃에서 혼합하고 압출한 뒤 실온까지 점진적으로 냉각했다. 결과로 나온 응집물을 2.4mm 스크린에 통과시켜 크기분리했다. 이 크기분리된 과립물(1310gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 42%
2 57%
3 68%
4 77%
5 84%
6 90%
7 96%
8 100%

실시예 3:
250gm의 글리세릴 모노스테아레이트를 70℃에서 용융시켰다. 100gm 메트포민 히드로클로라이드를 재킷이 장착된 고속혼합 과립장치 내에서 70℃까지 가열하고 상기 용융된 스테아르산과 함께 80℃에서 과립화 했다. 과립화 후, 수득된 과립물을 실온까지 점차 냉각하면서 연속 혼합했다.
60gm 셀락 및 25gm 폴리비닐 피롤리돈을 150gm 이소프로필 알코올에 용해했다. 이 용액을 상기의 메트포민 스테아르산 과립물에 점진적으로 첨가 및 반죽물이 형성될 때까지 혼합했다. 결과로 나온 반죽물을 45℃ 에서 2시간 동안 건조시킨 후 2.4mm 스크린에 통과하여 크기분리하고 응집물을 부수었다. 이 크기분리된 과립물(1335gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 39%
2 52%
3 61%
4 72%
5 80%
6 88%
7 94%
8 98%

실시예 4:
175gm의 폴리에틸렌 분말, 1000gm의 메트포민 히드로클로라이드 및 25gm의 폴리비닐 피롤리돈을 압출기에 넣어 70℃에서 혼합하고 압출한 뒤 실온까지 점진적으로 냉각했다. 결과로 나온 응집물을 2.4mm 스크린에 통과시켜 크기분리했다. 이 크기분리된 과립물(1200gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 48%
2 54.2%
3 64%
4 73.4%
5 82%
6 90.3%
7 96%
8 99.7%

실시예 5:
160gm의 폴리비닐 클로라이드 분말, 1000gm의 메트포민 히드로클로라이드 및 25gm의 폴리비닐 피롤리돈을 압출기에 넣어 70℃에서 혼합하고 압출한 뒤 실온까지 점진적으로 냉각했다. 결과로 나온 응집물을 2.4mm 스크린에 통과시켜 크기분리했다. 이 크기분리된 과립물(1185gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 42%
2 53.1%
3 62.5%
4 72%
5 80%
6 85%
7 94%
8 98.8%

실시예 6:
230gm의 수소화 캐스터 오일을 70℃에서 용융시켰다. 100gm 메트포민 히드로클로라이드를 재킷이 장착된 고속혼합 과립장치 내에서 70℃까지 가열하고 상기 용융된 스테아르산과 함께 70℃에서 과립화 했다. 과립화 후, 수득된 과립물을 실온까지 점차 냉각하면서 연속 혼합했다.
60gm 셀락 및 25gm 폴리비닐 피롤리돈을 150gm 이소프로필 알코올에 용해했다. 이 용액을 상기의 메트포민 스테아르산 과립물에 점진적으로 첨가 및 반죽물이 형성될 때까지 혼합했다. 결과로 나온 반죽물을 45℃ 에서 2시간 동안 건조시킨 후 2.4mm 스크린에 통과하여 크기분리하고 응집물을 부수었다. 이 크기분리된 과립물(1315gm)을 4.0gm의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 및 8.0gm 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 각각 1000mg 메트포민 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐형 타원 정제 속으로 압축했다.
상기 정제로부터의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 다음과 같이 나타내었다.
시간(시간) 방출율 %
1 41%
2 53%
3 66%
4 74.9%
5 83%
6 91%
7 96.2%
8 100%

참고문헌:
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상기와 같은 본 발명의 방법에 의하여, 장기간에 걸쳐 메트포민 히드로클로라이드를 지속방출하는 메트포민 히드로클로라이드 함유의 약학 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (14)

  1. 적어도 1000mg의 메트포민 히드로클로라이드 및 지방산류, 지방산 알코올류, 지방산 에스테르류, 수소화(hydrogenated) 오일류, 왁스류 및 천연수지류로 구성된 군에서 선택되는 소수성 물질을 포함하고, 3.0 내지 10중량%의 결합제, 0.5 내지 1.5중량%의 활물질 및 0.5 내지 1.0중량%의 윤활제를 함유하는 단일형 지속방출 정제 조성물에 있어서,
    상기 정제 조성물은 상기 결합제를 제외하고는 친수성 폴리머를 함유하지 않으며, 처음 1시간 동안은 pH 1.2의 위액 내에서, 이후는 pH 6.8의 인산완충액 내에서의 메트포민 히드로클로라이드의 시험관내(in-vitro) 약물 방출 특성을 나타내도록 구성되고, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간 및 8시간 이후의 시험관내 약물 방출 특성은 1시간까지 38-45% 방출, 2시간까지 50-55% 방출, 3시간까지 62-68% 방출, 4시간까지 70-75% 방출, 5시간까지 80-85% 방출, 6시간까지 85-90% 방출, 7시간까지 91-95% 방출 및 8시간까지 96-100% 방출을 보여주는 것을 특징으로 하는 단일형 지속방출 정제 조성물.
  2. 삭제
  3. 청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서,
    상기 조성물의 적어도 74중량%는 메트포민 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소수성 물질은 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 파미토스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 마이크로크리스탈린 왁스, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 수소화 캐스터 오일, 트리스테아린, 셀락, 로진, 폴리비닐 클로라이드 분말, 폴리에틸렌 분말 및 이의 유사물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. ⅰ) 적어도 1000mg의 메트포민 히드로클로라이드 및 지방산류, 지방산 알코올류, 지방산 에스테르류, 수소화(hydrogenated) 오일류, 왁스류 및 천연수지류로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 소수성 물질을 고온용융 과립화법 또는 압출법으로 과립화하는 단계;
    ⅱ) 과립화된 생성물을 건조하는 단계; 및
    ⅲ) 상기 건조 과립화된 생성물을 정제 속에 압축시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 단일형 지속방출 정제 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    단계 ⅰ)에서 형성된 과립을 결합제를 함유하는 수성 또는 유기 용매 용액으로 과립화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 삭제
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제8항에 있어서,
    상기 제조방법은 정제를 맛의 중화를 위한 필름 엔벌로프(envelope)로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제8항에 있어서,
    상기 압축된 생성물은 1.5중량% 까지의 윤활제, 1중량% 까지의 활물질, 및 4.5중량% 까지의 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    상기 단일형 지속방출 정제 조성물은 비인슐린 의존형 당뇨병 (NIDDM)의 관리에서 경구용 혈당상승 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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