FI100303B - Menetelmä suun kautta annettavan buspironin ja sen suolan valmistamise ksi - Google Patents

Description

100303

Menetelmä suun kautta annettavan buspironin ja sen suolan valmistamiseksi 5 Keksintö koskee buspironin ja sen suolojen hallitusti/hi-taasti vapautuvia annosmuotoja, käsittäen joko matriisi-muodot, esim. matriisitabletit tai moniosaiset muodot, esim. mikrokapselit tai päällystetyt pelletit, sellaisen buspironilääkeaineen annostelujärjestelmän luomiseksi jon-10 ka avulla olisi mahdollista antaa lääkettä harvemmin päivässä, esim. vain kerran päivässä ja mahdollisimman vähän epätoivottuja sivuvaikutuksia aiheuttaen. Keksinnön mukaisella lääkkeen muotoilulla pääsee myös suurempi osa annoksesta yleiseen verenkiertoon verrattuna tavanomaisiin vä-15 littömästi vapauttaviin tabletteihin, mutta sivuvaikutukset ovat silti vähäisiä.

Lääkeaineiden fysikaaliskemialliset, farmakokineettiset ja farmakologiset ominaisuudet määräävät usein niiden käyttö-20 tavan hoitotilanteessa. Lääkeaine, jonka biologinen puoliintumisaika on lyhyt, täytyy annostella lyhyin annosvälein plasmakonsentraatiotason ja samalla farmakologisen vaikutuksen ylläpitämiseksi. Tämä voi suuresti häiritä : ’· potilaan hoitomyöntyvyyttä ja aiheuttaa aliannostusta an- 25 nosteluvälien aikana. Ihanteellinen suun kautta annettava annosmuoto olisi kerran päivässä annettava muoto, joka • · ylläpitäisi terapeuttisen lääketason kehossa 24 tuntia • · ilman vastakkaisten reaktioiden vaaraa. Hallitusti/hitaas- • · · ti vapautuvien annosmuotojen käyttö lääkehoidossa on kas- • · · 30 vanut viime vuosina, ja suuntaus annostukseen kerran päi- .. vässä on tullut tavallisemmaksi. Luettelo hallitusti va- • · \ ” pautuvista tuotteista ja niiden muotoilusta voi olla melko ♦ · · ’·* * laaja (L. Krowczynski, Extended Release Dosage Forms, CRC- • Press Inc., USA, 1987, ISBN 0-8493-4307-0).

;"';35

On olemassa keinoja välttää lääkkeen lyhyen biologisen 2 100303 puoliintumisajan (nopea poistuminen) haitat teknologisen keinoin, so. erityisellä annosmuodolla, joka takaa lääkkeen halutun vapautumisen pitkällä aikavälillä ja hidastaa siten lääkkeen imeytymistä. Kahden viime vuosikymmenen 5 aikana on tapahtunut valtavasti edistystä lääkeyhdisteiden hallitun/hitaan vapautumisen teknologian kehityksessä. Hallitusti/hitaasti vapautuvien lääkemuotojen suunnittelu ja niiden teknologiat ovat hyvin tunnettuja (L. Krowczyns-ki, Extended Release Dosage Forms, CRC-Press Inc. USA, 10 1987, ISBN 0-8493-4307-0).

Kirjallisuudessa on laajasti selvitetty hallitusti /hitaasti vapautuvien annosmuotojen valmistusta ja annostelua, kuten myös näiden valmisteiden sovellusmahdollisuuksia rajoittavia olosuhteita (L. Krowczynski, Extended Release 15 Dosage Forms, CRC-Press Inc. USA, 1987, ISBN 0-8493-4307-0). Tällaisilla annostelutavoilla on seuraavia tärkeitä etuja: - päivittäisten antokertojen vähentäminen (parantunut 20 potilaan hoitomyöntyvyys) - lääkkeen terapeuttisen plasmatason ylläpitäminen pitemmän ajan kuin mitä biologinen puoliintumisaika edellyttää ·' 25 - epätoivottujen, joskus jopa toksisten vastareaktioiden • · · ♦ vähentäminen • · · - hoitoon tarvittavan lääkkeen kokonaismäärän vähentäminen poistettaessa tilapäiset liian korkeat plasmakonsentraati- 30 ot.

• · · • · · • · · • « < « « 35 il 3 100303

Buspironi, atsaspironidekaanidioni, jolla on rakennekaava Ö_0 s * Il o 10 8 - [ 4-[-(2-pyrimidinyyli)1-piperatsinyyli]butyyli]-8- atsaspiro(4,5)-dekaani-7,9-dioni (esitetty patenttijulkaisussa US-3 717 634) on lääkeaineena aktiivinen yhdiste, jonka on todettu olevan tehokas 15 ahdistuksen ja tuskatilojen hoidossa. Buspironilla on kuitenkin hyvin suuri ensi vaiheen metabolia (first pass metabolism), ja vain noin 4 % terapeuttisesta annoksesta reagoi muuttumattomana verenkiertojärjestelmässä suun kautta annettaessa (Mayol et ai., Clin. Pharmacol. Ther., 20 37, 210, 1985). Yksilöllisen vaihtelun buspironin imeytymi- sessä on todettu olevan hyvin suuri, jolloin plasman maksimikonsentraatio on vaihdellut 1 0-kertaisesti (Gammans et ai., American J. Med., 80, Suppl. 3B, 41-51, 1986).

Kaksi metaboliittia on tunnistettu, 5-OH-buspironi, joka . 25 ei ole lääkeaineena aktiivinen ja 1-(2-pyrimidinyyli)pi- • · · :.: · peratsiini, so. 1-PP, jolla on todettu olevan 20-25 % buspironin itsensä aktiivisuudesta. Buspironin biologinen puoliintumisaika on ihmisessä hyvin lyhyt, so. 2-11 tuntia, kun taas paljon tehottomampi metaboliitti eliminoituu 30 hitaammin (Mayol et ai., Clin. Pharmacol. Ther., 37, 210, 1985). Näiden farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi annostuksen tulee tapahtua päivittäin melko usein, jolloin potilaan hoitomyönteisyys saattaa laskea. Koska buspironi imeytyy nopeasti suun kautta annettaessa, esiintyy suuri · 35 plasmapiikki pian lääkkeen annostuksen jälkeen, mikä voi liittyä hetkellisten epätoivottujen vastareaktioiden 4 100303 esiintymiseen ensimmäisten hoitopäivien aikana. Tämä voi myös vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen ja johtaa tarkoitukselliseen hoidon laiminlyöntiin.

5 Keksinnön kohteena on tarjota suun kautta annettavia hal-litusti/hitaasti vapautuvia buspironin annosmuotoja (yk-sikköannosjärjestelmä tai moniosaiset järjestelmät), missä suurempi määrä lääkeaineena tehokasta komponenttia (so. metaboloitumatonta buspironia) pääsee verenkiertojärjes-10 telmään verrattuna tavanomaisiin välittömästi vapautuviin tabletteihin, ja annosmuotoa käytettäessä esiintyy huomattavasti vähemmän kielteisiä sivuvaikutuksia (so. lääkkeen sietokyky paranee).

15 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

Buspironin hyvin mutkikkaasta farmakokineettisestä käyttäytymisestä, missä merkittävimpänä ilmiönä on sen suuri 20 ensi vaiheen metabolia, johtuen ei koskaan ole yritetty käydä käsiksi ongelmaan, joka liittyy buspironin imeytymiseen sitä suun kautta annettaessa, esim. ole yritetty yksinkertaistaa päivittäistä annostusta aiheuttamatta ylian-nostusriskiä annostuskertojen välillä ja kehittää annos-y." 25 tusjärjestelmä, joka aiheuttaa pienimmän mahdollisen mää-rän epätoivottuja sivuvaikutuksia.

• ·

Alan ammattilaiselle on tunnettua, että lääkkeen laaja tai • · · • · monimutkainen metaboloitumiskaava tekee suun kautta annet- * · · ****30 tavan hallitusti/hitaasti vapautuvan tuotteen suunnittelun ♦ · * *·*·* hyvin vaikeaksi, erityisesti silloin, kun biologisen tehon aikaansaa osittain tai kokonaan metaboliitti, kuten buspi- • ♦ • ’·· ronin tapauksessa. Niinpä kirjallisuudessa on todettu, • · · il i että erot lääkeaineen saatavuudessa vaikuttavaan järjes- : '·,35 telmään imetymällä voivat olla metaboloitumisen takia suu-remmat hallitusti/hitaasti vapautuvilla lääkkeen antomuo-doilla kuin välittömästi vapautuvilla lääkevalmisteilla. Siten on väitetty, että lääkkeet, joiden poistuminen en-: simmäisessä vaiheessa on suurta, ovat sopimattomia

II

5 100303 suun kautta annettavaksi hallitusti/hitaasti vapautuvaksi antomuodoksi (J. R. Robinson ja V. H. L. Lee, Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, Marcel Dekker Inc., USA, 1987, ISBN 0-8247-7588-0). Kirjallisuu-5 dessa on myös osoitettu, että lääkkeen esim. alprenololin, metaboloituminen tapahtui täydellisemmin, kun sitä annettiin hallitysti/hitaasti vapautuvassa muodossa, kuin perinteisinä tabletteina (R. Johansson, C. G. Regärdh ja J. Sjögren, Acta Pharm. Suec., 8, 59, (1971)). Useita 10 muita esimerkkejä samanlaisista asioista on käsitelty kirjallisuudessa (J. R. Robinson ja V. H. L. Lee, Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, Marcel Dekker Inc., USA, 1987, ISBN 0-8247-7588-0).

15 Buspironilla on suuri ensi vaiheen metabolia, ja vaihtelu kohteiden välillä on 10-kertainen. Niinpä tästä metabo-liamallista johtuen ja yhteydessä edellä mainittuihin esimerkkeihin ja yleisiin mainintoihin kirjallisuudessa, jotka koskevat tällaisen lääkkeen sopivuutta hallitusti/-20 hitaasti vapautuvaksi annosmuodoksi, ei aikaisemmin ole yritetty suunnitella buspironille suun kautta annettavaa hallitusti/hitaasti vapautuvaa valmistetta.

Keksinnön mukaisesti nyt on todettu voitavan jatkaa • 25 buspironin imetymisvaihetta suun kautta ilman, että syntyy • · · *·* * liian korkeita plasman huippuarvoja, kun buspironia • · *.·.· annostellaan hallitusti/hitaasti vapautuvina annosmuotoi- na. Buspironin plasmakonsentraatioiden todettiin säilyvän pitempään ja pysyvän vakiona vähintään 18 tuntia 30 mg:n 30 yksittäisannoksen jälkeen; ja kun koe tehtiin 24 tunnin aikana elimistössä, todettiin lääkkeen sietokyvyn olevan hyvin suuri verrattuna tavanomaisella tavalla annettaviin • · buspironitabletteihin (3 x 10 mg). Edelleen todettiin buspironin suhteellisen keskimääräisen hyötyosuuden 35 kasvaneen 5-6-kertaiseksi verrattuna tavanomaisesti ,··. annettaviin buspironimuotoihin.

6 100303

Keksintö tarjoaa buspironille parannetun suun kautta tapahtuvan antomuodon verrattuna tavanomaisiin välittömästi vapautuviin muotoihin. Buspironin vapautumisen säätelemi-5 seksi ja jatkamiseksi voidaan käyttää erilaisia tekniikoita (ja siten sen imetymiseksi elimistössä), kuten matriisimuo-toja ja moniosaisia muotoja (kapseleita tai tabletteja, jotka sisältävät pellettejä tai mikrokapseleita). Keksintö koskee erilaisia vapautumisaikoja in vitro teknologioissa, 10 joissa käytetään erilaisia täyteaineita ja polymeerejä sekä niiden kombinaatioita. Keksintö koskee buspironin yhdistämistä kaikkiin sellaisiin tunnettuhan, suun kautta annettaviin hallitusti vapautuviin muotoihin, joissa vähintään 80 prosenttia lääkeaineen kokonaismäärästä 15 liukenee in vitro 6 ja 24 tunnin aikana.

In vitro -liukenemisaika mitataan USP XXI -lastamenetelmäl-lä (paddle method) 50 tai 100 rpmrssä. Menetelmällä saadaan läpivirtausmenetelmän kanssa yhdenmukaisia tuloksia, kun 20 jälkimmäisessä käytetään vettä virtausnopeudella 16 ml/min.

Seuraavat edut saavutetaan tavanomaisiin välittömästi vapauttaviin tabletteihin verrattuna, kun buspironiyhdis- teet joko sisällytetään matriisimuotoon tai ne päällyste- : ·’ 25 tään mikrokapselimuotoon, tai molempia, lääkeaineen • · · * vapautumisen säätelemiseksi tai jatkamiseksi: • · • · · ♦ · · • · buspironin hitaampi in vivo -absorptio ja sen seurauksena saatava pienempi plasmapiikki, joka vähentää 30 epätoivottujen sivuvaikutusten ilmenemistä. Tästä seuraa myös, että vähemmän aktiivisen metaboliitin 1-PP plasmapii- • · · kin arvot ja plasmakonsentraation kasvunopeus ovat vähäi-sempiä. 1 - pidentyneet ja vakiot buspironin plasmakonsentraa- .· ·. tiot 24 tunnin aikana, jolloin vältetään aliannostuksen 7 100303 mahdollisuus annostusten välillä.

buspironin hyötyosuuden suhteellisen määrän huomattava kasvu (so. terapeuttisesti vaikuttava komponent-5 ti).

lääkeaineen huomattavasti parempi sietokyky, so. selvästi vähemmän sivuvaikutuksia.

10 - yksi päivittäisannos yhdessä paremman sietokyvyn kanssa parantaa varmasti potilaan hoitomyönteisyyttä pienemmät kulut yhteiskunnalle, koska buspironia tarvitaan edellä mainitun erittäin hyvän hyötyosuuden 15 vuoksi pienempiä määriä.

Edelleen voidaan keksinnön tablettimuodot tehdä pienikokoisemmiksi verrattuna tällä hetkellä markkinoilla oleviin buspironivalmisteisiin (BUSPARR, Bristol-Meyers, USA), 20 vaikka ne sisältävät jopa kolminkertaisen määrän buspiro- :·. nia. Tämä edelleen lisää potilaan myöntyvyyttä hoitoon, . koska on paljon helpompi niellä esim. päivittäin yksi 6-8 mm:n pyöreä tabletti, joka sisältää esim. 15-30 mg buspiro-,; nia verrattuna 1-2 tablettiin, joiden koko on esim. 6 x • ·' 25 10 mm ja joita otetaan kolmasti päivässä (BUSPARR, Bristol-

Meyers, USA).

• · • · · • · · • ·

Mitä tahansa aktiivisen aineen suoloja voidaan käyttää, kuten esimerkiksi asetaattia, bentseenisulfonaattia, 30 bentsoaattia, bikarbonaattia, bitartraattia, bromidia, kalsiumedetaattia, kamsylaattia, karbonaattia, kloridia, sitraattia, dihydrokloridia, edetaattia, edisylaattia, • · estolaattia, esylaattia, fumaraattia, gluseptaattia, '·'·· glukonaattia, glutamaattia, glykollyyliarsanilaattia, ·...· 35 heksyyliresorsinaattia, hydrabamiinia, hydrobromidia, hydrokloridia, hydroksinaftoaattia, jodidia, isetionaattia, 8 100303 laktaattia, laktobionaattia, malalaattia, maleaattia, mandelaattia, mesylaattia, metyylibromidia, metyylinitraat-tia, metyylisulfaattia, mukaattia, napsylaattia, nitraattia, pamoaattia, (embonaattia), pantotenaattia, fosfaatti/-5 difosfaattia, polygalakturonaattia, salisylaattia, stea- raattia, subasetaattia, sukkinaattia, sulfaattia, tannaat-tia, tartraattia, teoklaattia, trietiodidia.

Päällystys ia matriisimateriaalit hallitun/hitaan vapau-10 tumisen saavuttamiseksi

Mikrokapselointimateriaalin ja matriisiapuaineen muodostus on tunnettu, eikä se ole tämän keksinnön osa.

15 Päällysteenä tai matriisiapuaineena voidaan käyttää mitä tahansa päällystysainetta tai matriisimeteriaalia. Materiaalin tyyppi valitaan halutun säädellyn vapautumisen aikafunktion mukaan, so. riippuen siitä, on vapautumisaika in vitro 6, 12 vai 24 tuntia. Kussakin tapauksessa on 20 päällystysmateriaalin tai matriisimateriaalin valinta selvää alan ammattilaiselle.

Päällystys- ja matriisimateriaaleina voidaan käyttää esim.

• ·' 25 Polymeerejä: ··1 • · · *·1 1 polyvinyylityyppisiä synteettisiä polymeerejä, esim.

• · ·.’.· polyvinyylikloridia, polyvinyyliasetaattia ja näiden kopolymeereja, polyvinyylialkoholia, polyvinyylipyrrolido-nia.

30

Polyetyleenityyppiä, esim. polyetyleeniä, polystyreeniä.

• · • · · < « i · Tyyppiä, joka on akryylihapon tai akryylihappoesterin polymeeri, esim. metyylimetakrylaattia tai akryylimonomee-35 rien kopolymeere ja.

• « · * · · 9 100303

Selluloosan biopolymeerejä tai modifioituja biopolymeerejä, esim. etyylisellusoosaa, selluloosa-asetaattiftalaattia, selluloosa-asetaattia, hydroksipropyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, hydroksipropyylisellu-5 loosaa, metyyliselluloosaa, mikrokiteistä selluloosaa, Na-karboksimetyyliselluloosaa.

Shellakkaa 10 Gelatiinia

Rasvoja, öljyjä, korkeampia rasvahappoja ja korkeampia alkoholeja, esim. alumiinimonostearaattia, setyylialkoho-lia, hydrattua nautaeläimen rasvaa, hydrattua risiiniöljyä, 15 1 2-hydroksistearyylialkoholia, glyseryylimono- tai dipalmi- taattia, glyseryylimono-, di- tai tristearaattia, myristyy-lialkoholia, steariininhappoa, stearyylialkoholia.

Polyetyleeniglykoleja 20 : . Vahoja, esim. mehiläisvahaa, karnaubavahaa, japaninvahaa, . paraffiiniä, valaanöljyä, synteettistä vahaa.

Sokereita ja sokerialkoholeja, esim. mannitolia, sorbito- ·’ 25 lia, sakkaroosia, ksylitolia, glukoosia, maltoosia.

• · » • · · • « ·.·’.* Käytettävästä tekniikasta riippuen voidaan edellä mainittu ja polymeerejä käyttää päällystysaineina, matriisiapuainei-na tai farmaseuttisina sideaineina. Se, onko polymeeri 30 matriisiapuaine vai farmaseuttinen sideaine, riippuu ;*·*. valmisteessa olevan polymeerin määrästä.

• · • · ·

• · I

· Mitä tahansa edellä mainittujen polymeerien, rasvojen ja vahojen kombinaatioita voidaan käyttää sekä kapselointitar-'...· 35 koituksiin että matriisinmuodostukseen, so. eri polymeerejä voidaan sekoittaa, polymeeri voidaan sekoittaa rasvan tai 10 100303 vahan kanssa jne.

Lääke voidaan kapseloida mikrokapseleiksi, mutta kapselointi ei rajoitu mikrokokoon.

5 Tässä keksinnössä käyttökelpoiset moniosaiset annosmuodot, so. mikrokapselit tai päällystetyt pelletit, kuten myös matriisitabletit, voidaan valmistaa millä tahansa useista hyväksytyistä valmistusmenetelmistä, joita ovat matriisita-10 blettien perinteinen granulointi ja tabletointi, muotti-päällystys (pan coating), rakeistus, ekstruusio ja pallon-muodostus, leijutusmenetelmät, spraykuivaus, sprayjäähdytys, koaservaatio ja muut menetelmät.

15 Mikrokapselit tai päällystetyt pelletit

Mikrokapselit tai päällystetyt pelletit ovat määritelmän mukaan kiinteä tai nestemäinen ydin, joka on suljettu päällysteen sisään. Päällystettä voidaan myös kutsua 20 seinämäksi tai kuoreksi. Valmistusmenetemästä riippuen ; . voidaan saada erilaisia mikrokapselirakenteita, kuten ; yksiytimisiä pallomaisia, moniytimisiä pallomaisia, moniytimisiä säännöttömiä, koteloituja yksiytimisiä kapseleita, kaksiseinäisiä mikrokapseleita jne. Jos ei : ·' 25 voida havaita selvää päällystettä ja ydinaluetta, ovat • · · • · · *.1’ analogiset nimet mikropartikkelit, mikropallot, mikromat- • · riisit, mikrohelmet. Mikrokapseleiden tai pellettien partikkelikoko on yleensä välillä 1 - 2000 mikrometriä. 2 3 4 5 6 7 ti 2

Buspironin ja sen suolojen mikrokapselit tai päällystetyt pelletit voidaan täyttää tyhjiin, koviin gelatiinikapselei- 3 ♦ 4 hin käyttäen määrää, joka vastaa haluttua annosta, tai ne 5 * · voidaan varovasti puristaa tabletiksi käyttäen sopivia 6 tabletin täyteaineita.

7 .· ·. Buspironi tai sen suola voidaan sekoittaa farmaseuttisen 11 100303 sideaineen kanssa mikropellettien muodostamiseksi ja sen jälkeen puristaa tableteiksi.

Keksinnön suun kautta annettava muoto voi sisältää mik-5 ropellettejä, jotka päällystetään farmaseuttisesti sopivalla apuaineella ennen tableteiksi puristamista.

Mikropelletit voidaan myös täyttää kapseleihin.

10 Keksinnön suun kautta annettava muoto voi sisältää mikro-palloja, jotka päällystetään farmaseuttisesti sopivalla päällystysapuaineella ennen kapseleiksi täyttämistä.

Matr i i s imuodot 15

Matriisimuoto määritellään lääkkeeksi, joka on sisällytetty liukenemattomiin täyteaineisiin hidastetun vapautumisvaiku-tuksen saavuttamiseksi, kun lääke liukenee jatkuvasti inertistä matriisiytimestä. Vapautumismekanismi noudattaa 20 usein Higuchin neliöjuurilakia ( \J~laki). Termi pätee myös matriisille, joka on muodostunut hydrofiilisistä aineista, * « « jotka joutuessan veden kanssa muodostavat suuriviskositeet-tisen geelin.

; ·' 25 Edulliset suoritusmuodot ··· ~ _ • « ♦ • · · * « ·.·.· Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa buspironihydroklori- di sisällytetään polyvinyylikloridiin ja polyvinyyliase-taattiin ja puristetaan sen jälkeen tabletiksi käyttäen 30 magnesiumstearaattia voiteluaineena (pyöreä tabletti, halkaisija 6-8 mm).

• · · 1 · • · ·» • · « • · Muissa edullisissa suoritusmuodoissa buspironihydrokloridi sisällytetään polyvinyylikloridiin ja etyylisellusoosaan : 35 lisäämällä hydroksiprolyylimetyyliselluloosaa, natriumkar- boksimetyyliselluloosaa tai paraffiinia. Sitten aine 12 100303 puristetaan tableteiksi käyttäen magnesiumstearaattia liukastimena.

Edelleen edullisia suoritusmutoja ovat ne, missä buspironi-5 hydrokloridi sekoitetaan sokeri johdannaisen kuten laktoosin ja/tai selluloosajohdannaisen kuten mikrokiteisen selluloosan kanssa päällystettyjen mikropallojen saamiseksi ekstruusiolla ja pallonmuodostuksella. Sitten mikropallot päällystetään esim. etyyliselluloosalla käyttäen sopivaa 10 notkistinta kuten trietyylisitraattia. Mikrokapselit voidaan täyttää tyhjiin, koviin gelatiinikapseleihin.

Muita keksinnön edullisia suoritusmuotoja ovat ne, missä buspironi suspendoidaan sulan vahan kuten karnaubavahan, 15 mehiläisvahan jne. kanssa ja sen jälkeen sprayjäähdytetään mikropalloiksi. Sitten pyöreät partikkelit voidaan päällystää rasvalla tai rasvahapolla, polyetyleeniglykolilla tai alhaalla sulavalla vahalla suspendoimalla mikropallot matalalla sulavan täyteaineen kanssa ja vielä kerran 20 sprayjäähdyttämällä seos mikrokapseleiksi.

« i

Keksinnön paras suoritustapa Esimerkki 1 i V 25 I 4 < *.* · Buspironihydrokloridi sekoitettiin kuivana polyvinyyliklo- • · ί.*.* ridin kanssa. Sitten jauheseos granuloitiin polyvinyy- liasetaatin etanoliliuoksen kanssa. Kuivauksen ja jauhamisen jälkeen granuli puristettiin 7 mm:n pyöreiksi table-30 teiksi.

• · · • t · • · »

Hallitusti vapauttavat buspironi tabletit sisältävät (mg/tabletti): 1 I! buspironihydrokloridia 30 .··, polyvinyylikloridia 120 • * • · t • · 13 100303 polyvinyyliasetaattia (C10-V7) 11 magnesiumstearaattia 1,6

In vitro -liukenemista tutkittiin vedessä USP XXI -lasta-5 menetelmällä erilaisissa sekoitusolosuhteissa. Tulokset ovat taulukossa 1.

Taulukko 1 10 Aika (tuntia) Liuennut määrä (%, n = 6) 50 rpm 100 rpm 1 34-35 32-39 15 2 57-58 53-57 5 71-73 67-71 8 84-88 81-87 12 92-96 90-95 20 Tällä erityisellä buspironin hallitusti vapautuvalla ;·, muodolla on lääkkeen vapautumisessa 12 tunnin aikaprofiili.

Kuten nähdään oli kuuden eri tablettiyksikön in vitro- i liukenemiskäyttäytyminen hyvin yhtenäinen ja yksilöiden ;1 välinen vaihtelu vähäistä. Niinpä suunnitellut annosmuodot • I t - .1 25 näyttävät olevan hyvin vankkoja liukenemisominaisuuksien * suhteen in vitro.

• « • · · • » · • · Tämän erityisen buspironimuodon in vivo -absorptiota ja lääkeaineen sietokykyä tutkittiin kuudella terveellä 30 kohteella. Vertailuaineistona käytettiin samaa annosta tavanomaisia välittömästi vapautuvia buspironitabletteja, *·1 1 esim. 3 x 10 mg, BUSPARR, Bristol-Meyers, USA.

• > « > · % · t

Taulukossa 2 on tyypillinen plasmakonsentraatio buspironin : 35 vaikutusajan konsentraationa kahdelle testatulle tuotteelle • · ·. kahdessa eri kohteessa. Kuten voidaan nähdä, saadaan • · * · • « · 14 100303 kahdelle buspironituotteelle merkittävästi erilaiset plasmaprofiilit. Keksinnön hallitusti/hidastetusti vapautuvalla buspironin annosmuodolla on paljon alemmat plasmakon-sentraatiohuiput, alempi absorptionopeus ja huomattavasti 5 jatkettu plasmakonsentraatio ajan funktiona verrattuna buspironin tavanomaisiin tablettimuotoihin. Keksinnön buspironimuotoa voidaan havaita plasmasta 24 tunnin kuluttua antamisesta, kun taas 4 -8 tunnin kuluttua tavanomaisten välittömästi vapautuvien tablettien antami-10 sesta ei enää plasmasta pystytä toteamaan buspironia.

Taulukko 2

Aika (h) Keksinnön tuote Perinteinen tuote 15 (ng/ml) (ng/ml)

Kohde 1 Kohde 4 Kohde 1 Kohde 4 0,5 1,87 1,41 2,28 4,04 1 2,33 1,80 0,89 2,96 20 2 2,33 2,12 0,58 0,85 4 1,44 1,72 0,40* ei määr.

6 2,20 2,02 0,08* ei määr.

"· ’· 8 1,56 2,13 0,08* ei määr.

: 12 1,66 1,92 ei määr. ei määr.

: : 25 18 0,75 0,26* ei määr. ei määr.

24 0,75 0,24* ei määr. ei määr.

• · • · · • · · ei määr. = ei määritetty * = alle pienimmän kalibrointiarvon kokeessa (0,5 ng/ml) 30 • · · 1 11 15 100303

Taulukosta 3 nähdään keksinnön hallitusti/hitaasti vapautuvan tabletin hyötyosuuden suhteellinen määrä verrattuna 5 perinteiseen lääkemuotoon; annos = 30 mg.

Taulukko 3

Kohde no. Buspironin hyötyosuuden suhteellinen 10 määrä keksinnön lääkemuodossa 1 16,8 2 11,9 3 1,2 15 4 4,7 5 1,4 6 0,4

Kuten voidaan havaita, saavutetaan viidessä kohteessa 20 kuudesta huomattavasti kasvanut buspironin hyötyosuus, jos lääkkeen vapautumisnopeutta alennetaan käyttämällä : ·· keksinnön tuotemuotoa. Niinpä buspironin hyötyosuus saadaan ylivoimaiseksi keksinnön hallitusti/hitaasti vapautuvalla : : annosmuodolla. Ja jos huomattavasti suurempi määrä buspiro- ·’·*; 25 nia joutuu yleiseen verenkiertoon 24 tunnin aikana verrat- tuna tavanomaisten tablettien käyttöön, saavutetaan .·.·. keksinnön hallitusti/hitaasti vapautuvalla annosmuodolla # · · parempi lääkkeen sietokyky.

30 • · » 1 16 100303

Taulukosta 4 nähdään 30 mg: n kerta-annoksella havaitut sivuvaikutukset kussakin kohteessa.

5

Taulukko 4

Vastakkainen kokemus (voimakkuus)* 10 Keksinnön tuote Tavanomainen

Kohde no. esimerkistä 1 tuote 1 Otsapäänsärkyä Ei 2 Ei Pyörrytystä & 15 heikotusta (2) 3 Ei Pyörrytystä & harha-aistimuksia (1) 4 Ei Pyörrytystä (2) 5 Ei Pyörrytystä & tunto- 20 häiriöitä molemmissa käsissä, asennosta riippuvaa huimausta.

'·"· Pahoinvointia nous tessa (3) 25 6 Ei Ei • ·♦ • · · • · · .·.·. * (1) = lievä, (2) = kohtalainen, (3) = voimakas • · · • ·

On ilmeistä, että keksinnöllä saavutetaan suuri parannus 30 buspironin lääkeainekäyttöön lääkkeen sietokyvyn suhteen.

♦ *· ’·* * Kuten edellä mainittiin, parani buspironin hyötyosuus w huomattavasti. Toinen keksinnön buspironilla saavutettava . positiivinen vaikutus on vähemmän tehokkaan metaboliitin .···. 35 1-PP hyötyosuuden aleneminen. Keksintö aikaansaa paljon • · pienemmät 1-PP:n plasmahuipun arvot ja se hidastaa metabo- ti 17 100303 liitin plasmakonsentraatioiden kasvua, mikä voi myötävaikuttaa keksinnön buspironin hyvään sietokykyyn.

Taulukkoon 5 on koottu 1-PP:n suhteellisen hyötyosuuden määrä esimerkin 1 hallitusti/hitaasti vapautuvalle table-5 tille verrattuna tavanomaiseen tablettimuotoon.

Taulukko 5

Kohde no. Keksinnön tuotteen 1-PP:n suhteellisen 10 hyötyosuuden määrä 1 0,7 2 0,5 3 0,4 15 4 0,9 5 0,7 6 1,1

Esimerkki 2 20

Buspironihydrokloridi sekoitettiin kuivana polyvinyyliklo-ridin kanssa. Jauheseos granuloitiin etanoliin liuotetun polyvinyyliasetaatin kanssa. Kuivauksen ja jauhamisen : jälkeen granuli puristettiin pyöreiksi matriisitableteiksi, 25 joiden halkaisija oli 8 mm.

• · m · · • « · • « · .·.·. Hallitusti vapautuvat buspironimatriisitabletit sisältävät • · · (mg/tabletti): 30 buspironihydrokloridia 30 polyvinyylikloridia 160 * « · *·* * polyvinyyliasetaattia 20 magnesiumstearaattia 2,1 1

In vitro -liukeneminen määritettiin vedessä USP XXI- · lastamenetelmällä eri sekoitusolosuhteissa, katso tauluk- ko 6.

Taulukko 6 18 100303 5 Aika (tuntia) Liuennut määrä (%, n = 6) 50 rpm 100 rpm 1 19-20 22-23 10 3 35-36 36-39 5 44-46 48-50 8 56-58 puuttuu 12 68-71 68-71 20 75-78 81-85 15 24 >90 >90 Tällä erityisellä buspironin hallitusti vapautuvalla muodolla on lääkkeen vapautumisessa 24 tunnin aikaprofiili. Kuten taulukosta 6 nähdään oli kuuden eri tablettiyksikön 20 in vitro -liukenemiskäyttäytyminen hyvin yhtenäinen ja yksilöiden välinen vaihtelu vähäistä, yhdenmukaisesti : " esimerkin 1 12 tunnin hallitusti vapautuvalle matriisita- • · bletille saatujen tulosten kanssa. Niinpä edellä mainitun : tavoin tuottaa buspironin sisällyttäminen polyvinyyliklori- 25 di/polyvinyyliasetaattimatriisiin vankan ja luotettavan • · ;*·*; lääkkeen antomuodon, johon hydrodynaaminen intensiteetti ei vaikuta.

• · · • · Tämän erityisen 24 tunnin aikana vapautuvan buspironimuodon 30 in vivo -absorptiota ja lääkeaineen sietokykyä tutkittiin kuudella terveellä kohteella. Vertailuaineistona käytettiin • * · *·* * samaa annosta tavanomaisia välittömästi vapautuvia buspi- ronitabletteja, (3 x 10 mg), BUSPARR, Bristol-Meyers, USA. 1

Taulukossa 7 on tyypillinen plasmakonsentraatio buspironin ; · vaikutusajan funktiona keksinnön hallitusti vapautuvalle 19 100303 tuotteelle kahdessa eri kohteessa. Vertailuarvoina ovat tavanomaisten buspironitablettien, edellä, plasmakonsent-raatiot ajan funktiona, kun käytettiin 30 mg: n kerta-annosta. Kuten voidaan nähdä, saadaan kahdelle buspi-5 ronituotteelle hyvin erilaiset plasmaprofiilit. Keksinnön hallitusti/hitaasti vapautuvalla buspironin annosmuodolla on tässäkin tapauksessa paljon alemmat plasmakonsentraa-tiohuiput, alempi absorptionopeus ja huomattavasti pidennetty plasmakonsentraatio ajan funktiona verrattuna 10 buspironin tavanomaisiin tablettimuotoihin. Siten, vaikka in vitro -liukenemisaika nostetaan 12:sta 24 tuntiin (vrt. esimerkki 1), saavutetaan riittävä buspironin absorptio. Keksinnön buspironimuotoa käytettäessä havaitaan kahden kohteen plasmasta vielä huomattavia buspironikon-15 sentraatoita 24 tunnin kuluttua antamisesta, kun taas 4-8 tunnin kuluttua tavanomaisten välittömästi vapautuvien tablettien antamisesta ei enää plasmasta pystytä toteamaan tai todetaan vain hyvin pieniä määriä buspironia.

20 Taulukko 7 : “ Keksinnön tuote Tavanomainen tuote ; ; (ng/ml) (ng/ml)

Aika (h) Kohde 4 Kohde 5 Kohde 4 Kohde 5 25 --------------------------------------------------------- • · 0,5 1,01 0,26* 4,07 6,31 1 2,43 0,41* 2,96 3,28 2 2,05 0,99 0,85 2,99 4 1,98 1,11 ei määr. 1,49 30 6 2,31 0,97 ei määr. 0,47* ... 8 0,04* 0,86 ei määr. 0,22* • · « ***," 12 0,87 1,03 ei määr. 0,05* 18 1,03 0,72 ei määr. 0,09* : 24 1,80 0,74 ei määr. 0,05* 35 ei määr. = ei määritetty 20 100303 * = alle alimman kalibrointiarvon kokeessa (0,5 ng/ml)

Taulukossa 8 ovat keksinnön 24 tunnin aikana vapautuvan buspironimuodon hyötyosuuden suhteelliset määrät verrattuna 5 tavanomaiseen tablettimuotoon (BUSPARR), 3 x 10 mg, Bristol-Meyers, USA).

Taulukko 8 10 Kohteen no. Keksinnön buspironimuodon hyötyosuu den suhteellinen määrä 1 tieto puuttuu 2 8,2 153 1,3 4 6,3 5 1,7 6 0,4 20 Buspironin hyötyosuuden kasvu keksinnön 24 tunnin aikana hallitusti/hitaasti vapautuvalle koostumukselle nähdään • · • ’«· taulukosta, mikä on sopusoinnussa 12 tunnin aikana vapatu- : ·: valle koostumukselle esimerkissä 1 saatujen absorptiotieto- jen kanssa. Kohteen 1 plasmakonsentraatiot olivat havaitta-|·.·. 25 via, mutta alle pienimmän kokeessa käytetyn kalibrointiar- von, so. 0,5 ng/ml. Tästä syystä taulukossa 8 ei ole • · · • (| annettu buspironin suhteellisen hyötyosuuden määrää. Jos • · · laskuissa kuitenkin käytetään saatuja raakatietoja, saadaan kohteelle 1 arvo 2,8. Vain kohteessa 6 saadaan alempi 30 hyötyosuus, mikä on yhdenmukainen esimerkin 1 tietojen kanssa (samoja terveitä kohteita käytettiin molemmissa • · « ·.· · tutkimuksissa) .

. .·. Erilaisille buspironimuodoille yhden 30 mg:n kerta-annoksen ··_ 35 jälkeen saadut vastakkaiset kokemukset on koottu taulukkoon 9.

21 100303

Taulukko 9 5 Kohteen no. Haittavaikutukset kokeessa (voimakkuus)*

Keksinnön tuote Perinteinen esimerkin 2 mukaan tuote 10 --------------------------------------------------------- 1 Ei mitään Ei mitään 2 Ei mitään Huimausta & heiko tusta päässä (2) 3 Ei mitään Huimausta & tunto- 15 harhoja (1) 4 Ei mitään Huimausta (2) 5 Ei mitään Huimausta & tuntohar- hoja molemmissa käsissä (vain sormen- 20 päissä), asennosta riippuvaa huimausta, pahoinvointia ylös noustessa (3) 6 Ei mitään Ei mitään 25 • · * (1) = lievä, (2) = kohtalainen, (3) = ankara « · • · t « · ·

Edelleen on hyvin ilmeistä, että keksintö parantaa suuresti buspironin käyttöä lääkeaineena lääkkeen sietokyvyn 30 suhteen.

• * · ’·* * Taulukossa 10 ovat vastaavat 1-PP -metaboliitin hyötyosuu- •. .' det.

35

Taulukko 10 22 100303 5 Kohteen no. l-PP:n suhteelliset hyötyosuudet keksinnön tuotteelle 1 0,44 2 0,16 10 3 0,16 4 0,70 5 0,78 6 1,02 15 Esimerkkien 1 ja 2 tulokset ovat osoittaneet, että buspiro-nin hallitusti/hitaasti vapautuvat muodot voidaan suunnitella joko 12 tunnin tai 24 tunnin aikana vapautuviksi tuotteiksi. Molemmille tuotteille saatiin huomattavasti suuremmmat buspironin hyötyosuudet ja hyvin pieni määrä 20 sivuvaikutuksia verrattuna kerta-annoksena annettaviin perinteisiin tablettimuotoihin. Siten optimaalisin buspiro- • '·· nin käyttömuoto lääkeaineena on hallitusti/hitaasti *:'’: vapautuvan tuotteen käyttö. Sekä 12 että 24 tunnin aikana vapautuvaa muotoa voidaan käyttää, kun halutaan pidentynyt :v. 25 plasmakonsentraatio ajan funktiona, mutta kuitenkin vain • · yksi päiväannos. Keksinnön avulla joutuu suurempi osa • · · mlääkeannoksesta yleiseen verenkiertoon, mutta sivuvaikutuk-♦ · · siä esiintyy vain vähän. Keksintö myös takaa, että annostusten välillä ei esiinny aliannostusta, mitä todennäköi-30 sesti tapahtuu käytettäessä tavanomaisia buspironivalmis-teita. Keksinnön edut verrattuna tavanomaisiin markkinoilla • · · *.· 1 oleviin buspironivalmisteisiin (tabletit) nähden helpottavi vat potilaiden lääkehoitoa ja parantavat siten potilaan , .·. hoitomyönteisyyttä.

::: 35 ti · 23 100303

Esimerkki 3 5 Buspironihydrokloridi sekoitettiin kuivana polyvinyyliklo-ridin kanssa. Jauheseos granuloitiin etanoliin liuotetun polyvinyyliasetaattiliuoksen kanssa. Kuivauksen ja jauhamisen jälkeen granuli puristettiin pyöreiksi, halkaisi j ai taan 6 mm:n matriisitableteiksi.

10

Buspironin hallitusti/hitaasti vapautuvat tabletit sisältävät (mg/tabletti): buspironihydrokloridia 15 15 polyvinyylikloridia 80 polyvinyyliasetaattia 7,3 magnesiumstearaattia 1,0

In vitro -liukenemisajat, kun käytettiin USP XXI -lasta-20 menetemää 50 rpmrssä (vesi), ovat taulukossa 11.

I I

• ' · · Taulukko 11

Aika (tunteja) Liukenemisväli (% liuennut, n = 6) 25 --------------------------------------------------------- !·:*. 3 50 - 57 • · · 6 67 - 77 12 85-96 30 Kyseessä oleva valmiste liittyy 12 tunnin aikana vapautuvaan tuotteeseen, joka sisältää 15 mg buspironihydroklori-V * dia tabletissa.

« 1 t

• I

, , . Esimerkki 4 < * i 1 « · '«’· Buspironihydrokloridi sekoitettiin kuivana polyvinyyliklo- « · « » 24 100303 ridin ja natriumkarboksimetyyliselluloosan kanssa. Jau-heseos granuloitiin etanoliin liuotetun etyyliselluloosan, 10 cps, kanssa. Kuivauksen ja jauhamisen jälkeen granuli puristettiin tableteiksi käyttäen magnesiumstearaattia 5 voiteluaineena (8 mm pyöreät tabletit).

Buspironin hallitusti/hitaasti vapautuvat tabletit sisältävät (mg/tabletti): 10 buspironihydrokloridia 30 polyvinyylikloridia 145 etyyliselluloosaa 10 cps 10 natriumkarboksimetyylisellu-loosaa 15 15 magnesiumstearaattia 1,95

Taulukossa 12 ovat tämän erityisen hallitusti vapautuvan buspironivalmisteen in vitro -liukenemisominaisuudet käytettäessä USP XXI -lastamenetelmää 50 rpmissä (vesi).

20 .. Taulukko 12

Aika (tunteja) Liukenemisväli (% liuennut n = 3) f V 25 1 26 - 32 :T: 2 47 - 52 6 85 - 94 • ·

Kuten taulukosta havaitaan, vapautuu buspironi in vitro 30 edellä olevasta valmisteesta 6 tunnin aikana.

• · · * . Esimerkki 5 • · : : : Buspironihydrokloridi sekoitettiin kuivana laktoosin ja 35 mikroki teisen selluloosan kanssa. Vettä lisättiin ja .V märkä jauhemassa suulakepuristettiin NICA -ekstruuderilla 25 100303 1 mm:n seulaa käyttäen. Ekstrudaatista tehtiin kooltaan 0,8 - 1,4 mm:n mikropalloja spheronoimalla se marumerointi-levyllä. Märät mikropallot kuivattiin ja päällystettiin sitten etyyliselluloosalla, 10 cps, leijutuslaitteessa.

5 Etyyliselluloosa oli liuotettu seokseen, jossa oli mety- leenikloridia ja etanolia suhteessa 6/4. Polymeerikalvon notkistimena käytettiin trietyylisitraattia.

Hallitusti/hitaasti vapautuvat buspironimikrokapselit 10 koostuvat seuraavista aineosista. Tässä erityisessä esimerkissä käytetään 30 mg:n annosvoimakkuutta (so. kovaa gelatiinikapselia). Sekä pienemmät että suuremmat annosmäärät ovat helposti saavutettavissa säätelemällä (vähentämällä tai lisäämällä) koviin gelatiinikapseleihin 15 laitettujen mikrokapselien määrää.

Aineosa mg/kapseli buspironihydrokloridi 30 20 laktoosi 180 mikrokiteinen selluloosa 120 • ’’ etyyliselluloosa 10 cps 20 trietyylisitraatti 2 • 25 Taulukossa 13 ovat hallitusti/hitaasti vapautuvien buspi-·«♦ : ronimikrokapseleiden liukenemisajät in vitro käytettä- :V: essä USP XXI lastamenetelmää 50 rpmrssä (vesi).

Taulukko 13 30 --------------------------------------------------------- ... Aika (tunteja) Liuennut osuus (% liuennut, n = 3) • · — — 'Λ 1 20-22 3 51-53 35 6 72 - 74 12 88 - 90 26 100303

Kuten nähdään voidaan buspironista tehdä moniosainen hallitusti/hitaasti vapautuva koostumus, josta lääkeaine 5 vapautuu tämän esimerkin mukaisesti 12 tunnin aikana in vitro.

10 • · · • · · • · « • · · • · · • · • · · • · · • · · • ·

Claims (5)

100303

1. Menetelmä suun kautta annettavan, hallitusti/hitaasti vapauttavan lääkeainekoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1 - 80 % (paino/paino) buspironia tai sen 5 suolaa sekoitetaan ja/tai päällystetään polyvinyyliklori-din, polyvinyyliasetaatin, natriumkarboksimetyyliselluloo-san, etyyliselluloosan, mikrokiteisen selluloosan, sokerin tai näiden yhdistelmän kanssa, ja sitten joko puristetaan tableteiksi tai valmistetaan gelatiinikapseleiksi, jotka 10 joko täytetään koviin kapseleihin tai puristetaan tableteiksi .

2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 80 % lääkeaineena aktiivisesta ai- 15 neesta liukenee täysin in vitro 6 ja 24 tunnin välisenä aikana.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muoto on tabletti, joka sisältää buspi- 20 ronihydrokloridia sisällytettynä polyvinyylikloridiin ja polyvinyyliasetaattiin ja jossa on magnesiumstearaatti voiteluaineena.

: '·· 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun- 25 nettu siitä, että muoto on tabletti, joka sisältää buspi-ronihydrokloridia sisällytettynä polyvinyylikloridiin ja etyyliselluloosaan ja johon lisätään natriumkarboksimetyy- • · liselluloosaa ja jossa magnesiumstearaatti on voiteluai-neena. • ♦ · • · 30 ..

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun- • · nettu siitä, että muoto on kova gelatiinikapseli, joka si- • · · sältää buspironihydrokloridia sekoitettuna sokeriin, mik-: rokiteiseen selluloosaan ja etyyliselluloosaan päällystä- : :35 mättömien mikropallojen muodostamiseksi, jotka sitten päällystetään ja täytetään kapseleihin. 100303