HU204998B - Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts - Google Patents
Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU204998B HU204998B HU886266A HU626688A HU204998B HU 204998 B HU204998 B HU 204998B HU 886266 A HU886266 A HU 886266A HU 626688 A HU626688 A HU 626688A HU 204998 B HU204998 B HU 204998B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- buspirone
- formulation
- tablets
- controlled
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás buspiront, illetve annak sóit tartalmazó szabályozott/elhúzódő hatóanyag-Ieadású perorális készítmény előállítására, mely vagy mátrixkészítmény - például matrixtabletta vagy pedig sok részecskéből - például mikrokapszulákból vagy bevo- 5 nattal ellátott labdacsokból - összetevődő készítmény, olyan, a buspiron leadását biztosító rendszer létrehozása céljából, mely a lehető legritkább - például a naponta egyszeri - adagolási gyakoriságot biztosítja, a nemkívánatos mellékhatások minimálisra csökkentése mel- 10 lett. A találmány szerinti készítmény segítségével az is elérhető, hogy a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású tablettákhoz képest az alkalmazott dózis nagyobb mennyisége kerüljön be a szisztémás keringésbe, miközben a mellékhatások száma a továbbiakban is 15 a lehető legkevesebb marad
A hatóanyagok és készítményeik fizikokémiai, farmakokinetikai és farmakológiai tulajdonságai sok esetben eleve meghatározzák, milyen módon alkalmazhatók a készítmények a kezelési eljárás folyamán. A rövid 20 biológiai felezési idejű hatóanyagokat rövid időközönként kell adagolni annak érdekében, hogy a plazmakoncentrációs szintek fenntarthatok legyenek, és ezáltal a hatóanyag farmakológiai hatása biztosítva legyen.
Ez azonban nagymértékben ronthatja a beteg együtt- 25 működési készségét, továbbá azzal járhat, hogy az egyes adagolások közötti periódusokban nem megfelelő mértékű az alkalmazott hatóanyag dózisa. Az ideális perorális adagolási forma az volna, amikor a készítményt elegendő naponta egy alkalommal beadni ah- 30 hoz, hogy a szervezetben 24 órán keresztül biztosítható legyen a terápiás hatás eléréséhez szükséges hatóanyagszint anélkül, hogy bármilyen mellékhatás kockázata fennállna. Az elmúlt néhány év folyamán egyre inkább elterjedt a szabályozoít/elhúzódó hatóanyag-le- 35 adású adagolási formák alkalmazása a gyógyszeres kezelési eljárások felhasználása során, és egyre megszokottabbá vált az a tendencia, hogy a gyógyszereket csupán naponta egy alkalommal adagoljuk. A szabályozott hatóanyag-Ieadású termékek és előállítási eljá- 40 rásaik listája meglehetősen hosszú (L. Krowczynski, Extended Release Dosage Forms - „Elhúzódó hatóanyag-Ieadású készítmények”, CRC-Press Inc., USA,
1987. ISBN 0-8493-4307-0).
Technológiai eljárások segítségével mód nyílik arra, 45 hogy kivédjük a rövid biológiai felezési idő (a gyors kiürülés) okozta mellékhatásokat, nevezetesen azon speciális adagolási formák segítségével, melyek hosszú időszakon keresztül biztosítják az elérni kívánt hatóanyagleadási szintet, és ezáltal lassítják a gyógyszer felszívódá- 50 : sát. Az elmúlt két évtizedben hatalmas fejlődés volt ta- ; pasztaiható a gyógyszerkészítmények szahályozott/elhű- :
zódó hatóanyag-Ieadású formáinak előállítását biztosító ' technológiai eljárások területén. A szabályozott/elhúzódó 1 hatóanyag-Ieadású készítmények előállítására vonatkozó 55 ] eljárások kidolgozása és az ezzel kapcsolatos technoló- i giai problémák jól ismertek a szakmában (L. Krowczyns- ;
ki, Extended Release Dosage Forms - „Elhúzódó hatőanyag-leadású készítmények”, CRC-Press Inc., USA, i 1987, ISBN 0-8493-4307-0). 60 r
A szabályozott/elhúzódó hatóanyag-Ieadású gyógyszerkészítmények előállítási és adagolási céljait, valamint a készítmények felhasználási lehetőségeit korlátozó feltételeket az irodalom részletesen tárgyalja (L. i Krowczynski, Extended Release Dosage Forms - „Elhúzódó hatóanyag-Ieadású készítmények”, CRC-Press Inc., USA, 1987, ISBN 0-8493-4307-0). Az ilyenfajta hatóanyag-leadást biztosító rendszer néhány fontos, előnyös tulajdonságát az alábbiakban ismertetjük:
) - a naponkénti adagolási gyakoriság csökkentése (a beteg fokozott együttműködési készsége);
- a hatóanyag terápiás plazmaszintjeinek fenntartása hosszabb időn keresztül, mint az a biológiai felezési idő alapján várható volna;
> - a nemkívánatos mellékhatások - esetleg toxikus hatások - számának csökkentése;
- a kezeléshez szükséges teljes hatóanyag-mennyiség csökkentése oly módon, hogy kiküszöböljük az időszakonként túlságosan magas plazmakon1 centrációk kialakulását.
Az (I) képletű buspiron - egy azaspiron-dekándionszármazék -, azaz 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion melyet a 3 717 634 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet-, egy olyan, gyógyszerészeti szempontból aktív hatóanyag, melyet hatásosnak találtak a szorongás kezelésénél. A buspiron első lépésbeli metabolízmusa azonban igen nagy mértékű, és ezért csak körülbelül a terápiás dózis 4%-a éri el változatlan formában a szisztémás keringést, perorális adagolást követően (Mayol és mtsai, Clin. Pharmacol. Ther., 37, 210, 1985). A buspiron felszívódása a különböző egyének esetében rendkívül eltérő mértékű, a maximális plazmakoncentráció akár tízszeres mértékben is növekedhet (Gammans és mtsai, American J. Med., 80, Suppl. 38,41-51, 1986). Két metabolitot sikerül azonosítani, éspedig az 5-OH-buspiront - melynek nincs farmakológiai hatása -, valamint az l-(2-pirimidinil)-piperazint, azaz 1-PP-t - mely önmagában körülbelül a buspiron aktivitásának 20-25%-át képes kifejteni. A buspiron biológiai felezési ideje embernél igen rövid, például 2-11 óra, ezzel szemben a legkevésbé aktív metabolit, az 1-PP kiürülése sokkal lassúbb folyamat (Mayol és mtsai, Clin. Pharmacol. Ther., 37, 210, 1985). Ezen farmakokínetikai tulajdonságok sokkal gyakoribb adagolást tesznek szükségessé a nap folyamán, ennek pedig negatív hatása lehet a beteg együttműködési készségére. Mivel a buspiron gyorsan felszívódik egy-egy perorális dózis adagolását követően, ezért a plazmában mérhető magas csúcsértékek a szer beadása után gyorsan kialakulnak. Valószínűleg ennek következménye a szer nemkívánatos mellékhatásainak jelentkezése, melyek gyakran meglehetősen hirtelen lépnek fel az első kezelési napok során. Ez azután igen komolyan befolyásolhatja a beteg együttműködési készségét, akár oly módon is, hogy a beteg esetleg önkényesen abbahagyja a gyógyszerszedést.
A találmány tárgya eljárás olyan - egy egységből álló vagy több részecskét tartalmazó - buspironkészítmény előállítására, mely szabályozott/elhúzódó ható2 anyag-leadással jellemezhető, és amelynek segítségével biztosítható, hogy a farmakológiailag aktív hatóanyag - azaz a nem metabolizált buspiron - nagyobb mennyisége juthasson be a szisztémás keringésbe, mint az a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású tabletták adagolását követően történik, továbbá, hogy az ilyenfajta hatóanyag-leadási rendszer alkalmazása esetén szignifikánsan csökken a mellékhatások száma tehát javul a szer tolerálhatósága.
A buspiron igen bonyolult farmakokinetikai tulajdonságai miatt - melyek között, mint legfeltűnőbb jelenséget, az igen nagymérvű, első lépésbeli metabolizmust kell említenünk - eddig sosem vállalkoztak a szakemberek a buspiron perorális adagolását követő felszívódás problémáinak megoldási módjaival, például azzal, hogyan egyszerűsíthető a napi adagolás anélkül, hogy az egyes gyógyszeradagolások között ne csökkenjen túlságosan alacsonyra a szer szintje, továbbá, hogy olyan hatóanyag-leadási rendszert biztosítsanak, mely a minimálisra képes csökkenteni a nemkívánatos mellékhatásokat.
A szakemberek számára közismert tény, hogy amenynyiben valamely gyógyszer metabolizmusa túlságosan nagymérvű, illetve komplex, akkor igen nehéz feladat szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású készítményt előállítani belőle, különösen abban az esetben, ha a biológiai hatás teljesen vagy részben a metabolitnak tulajdonítható, ahogy az a buspiron esetében történik. Az irodalmi adatok tehát arra utalnak, hogy a szer szisztémás használhatósági értékében való eltérés - a felszívódási folyamat alatt végbemenő metabolizmus következtében - nagyobb lehet a szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású adagolási fonnák esetében, mint az azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményeknél. Emiatt azután felvetődött a kérdés, hogy a nagyfokú első lépésbeit metabolizmussal jellemezhető szerek egyáltalán alkalmasak-e perorális szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású készítmények előállítására (J. R. Robinson és V. H. L Lee, Controlled Drug Delivery. Fundamentals and Applications. - „Szabályozott hatóanyag-leadás. Alapelvek és alkalmazási módok.” Marcel Dekker Inc., USA, 1987, ISBN 08247,7588-0), Az irodalmi adatok arra is rámutatnak, hogy valamely szer metabolizmusa, például az alprenololé - sokkal teljesebb volt abban az esetben, ha a szert szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású formában adagolják, mint akkor, ha az alkalmazás hagyományos tabletták formájában történik (R. Johannson, C. G, Reardh és J. Sjögren, Acta Pharm. Suec., 8, 59 (1971). Az irodalom sok más, hasonló példáról számol be (J. R. Robinson és V. H. L. Lee, Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications „Szabályozott hatóanyag-leadás. Alapelvek és alkalmazási módok.” Marcel Dekker Inc., USA, 1987, ISBN 0-82477588-0).
A buspiron első lépésbeli metabolizmusa igen nagyfokú, és az egyes egyének között tízszeres különbségek lehetnek e tekintetben. Ily módon tehát, tekintetbe véve ezt a metabolikus formát, a fent említett példák és azon általános irodalmi utalások alapján, melyek az ilyenfajta szerek szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású formákban történő alkalmazhatóságára vonatkoznak -, valószínűleg ebben találhatunk magyarázatot arra a tényre, hogy korábban miért nem tettek kísérletet a kutatók szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású, perorális buspironkészítmények előállítására.
A találmány szerinti készítmény-előállítás során azt tapasztaltuk, hogy lehetőség nyílhat a buspiron perorális felszívódási fázisának meghosszabbítására anélkül, hogy túlságosan magas plazmacsúcsértékek jönnének létre oly módon, hogy a buspiront elhúzódó hatóanyagleadású készítmények formájában adagoljuk. A buspiron plazmakoncentrációit legalább 18 órás perióduson keresztül mérhetőnek és állandónak találtuk, egyszeri, 30 mg-os dózis beadását követően, továbbá in vivő körülmények között végzett, 24 órás vizsgálati periódus folyamán a szer tolerálhatósága igen jónak bizonyult, összehasonlítva a hagyományos buspirontabletták adagolásakor tapasztalt tolerálhatósággal (3x10 mg). Továbbá, a buspiron átlagos relatív biológiai használhatósága 5-6-szorosa volt a hagyományos buspironkészítmények hasonló paramétereihez képest.
A találmány szerinti, tökéletesített perorális buspironkészítmény előnyös tulajdonságokkal jellemezhető a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású készítményekkel összehasonlítva. A buspiron hatóanyag-leadásának, és ily módon in vivő körülmények közötti felszívódásának, szabályozására és megnyújtására különböző eljárások alkalmazhatók, például a matrixkészítmények és a sok részecskéből összetevődő készítmények a labdacsokat vagy mikrokapszulákat tartalmazó kapszulák vagy tabletták előállítása révén. A találmány szerinti eljárás során minden egyes technológia vizsgálatakor in vitro körülmények között megállapítottuk a hatóanyag-leadás időbeli lefutását a kötőanyagok és polimerek különböző típusainak és kombinációinak alkalmazásakor. A találmány szerinti eljárás során minden olyan, e területen ismert, perorális, szabályozott hatóanyag-leadású készítményt kipróbáltunk, buspironnal kombinálva, melyek teljes in vitro bomlási ideje 6 és 24 óra között van, legalább a hatóanyag-tartalom 80%-ára vonatkozóan.
Az in vitro lebomlási időt USP XXI típusú lapátkeverő alkalmazásával mértük, 50, illetve 100 ford/percen végezve. A fenti eljárással nyert eredmények összhangban álltak azon, átáramóltatásos módszer segítségével nyert eredményekkel, amelyek víz felhasználásával, 16 ml/perc áramlási sebesség mellett történtek.
Akár matrixkészítménybe ágyazzuk a buspiron-vegyületet, akár mikrokapszula-készítménnyel vonjuk be, akár a két eljárás kombinációját alkalmazzuk annak érdekében, hogy szabályozzuk és meghosszabbítsuk a hatóanyag-leadást, az alábbi előnyös tulajdonságokat tapasztalhatjuk, összehasonlítva a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású tablettákkal:
- lassúbb buspiron-felszívódás in vivő körülmények között, ezáltal alacsonyabb csúcsértékek biztosítása a plazmában, s a fentiek következtében a nemkívánatos mellékhatások előfordulási arányának csökkenése. Ez egyben azt is jelenti, hogy a plazmában mérhető csúcs3
HU 204998 Β értékek, valamint a plazmakoncentráció növekedésének mértéke a legkevésbé aktív metabolit az 1-PP esetében alacsonyabb lesz;
- elhúzódó és állandó buspiron-plazmakoncentrációk 24 órás időszak folyamán, aminek segítségével elkerülhető az adagolások közötti időszakban a túlságosan alacsony dózisszintek kialakulásának veszélye;
- a buspiron biológiai használhatósága viszonylagos mértékének szignifikáns növekedése (vagyis a terápiás szempontból lényeges komponensé):
- a hatóanyag sokkal jobb tolerálhatósága, azaz sokkal kevesebb mellékhatás előfordulása;
- a buspiron naponta egyszeri adagolása, ami a jobb tolerálhatósággal együtt lényegesen fokozza a betegek együttműködési készségét;
- alacsonyabb költségek a társadalom számára, mivel a fent említett, nagyfokú biológiai használhatóság következtében minden bizonnyal kisebb buspironmennyiségek alkalmazására lesz szükség.
A találmány szerint előállított tablettás készítmények továbbá kisebb méretűek lehetnek ahhoz képest, amilyen formában a buspironkészítmények jelenleg forgalomban vannak (BUSPAR®, Bristol-Meyers, USA), annak ellenére, hogy háromszoros mennyiségű buspiront tartalmaznak a jelenlegiekhez képest. Ez további előnyt jelent a betegek együttműködési készsége szempontjából, mivel minden bizonnyal sokkal könynyebb lenyelni például naponta egy alkalommal egy 6-8 mm átmérőjű, kerek tablettát, amely pl. 15-30 mg buspiront tartalmaz, mint 1-2 olyan tablettát, amelynek 30 mérete például 6x10 mm, és amelyet naponta három alkalommal kell bevenni (BUSPAR®, Bristol-Meyers, USA), annak ellenére, hogy háromszoros mennyiségű buspiront tartalmaznak a jelenlegiekhez képest. Ez további el- 35 őnyt jelent a betegek együttműködési készsége szempontjából, mivel minden bizonnyal sokkal könnyebb lenyelni például naponta egy alkalommal egy 6-8 mm átmérőjű, kerek tablettát, amely pl. 15-30 mg buspiront tartalmaz, mint 1-2 olyan tablettát, amelynek mérete pél- 40 dául 6x10 mm, és amelyet naponta három alkalommal kell bevenni (BUSPAR®, Bristol-Meyers, USA).
Az aktív hatóanyag bármely sója felhasználható, például az acetát, a benzolszulfonát, a benzoát, a bikarbónát, a bitartarát, a bromid, a kálcium-edetát, a kamzi- 45 lát, a karbonát, a klorid, a citrát, a dihidroklorid, az edetát, az edizilát, az esztolát, az ezilát, a fumarát, a gluceptát, a glukonát, a glutamát, a glikollil-arzanilát, a hexil-rezorcinát, a hidrabamin, a hidrobromid, a hidroklorid, a hidroxi-naftoát, a jodid, az izetionát, a lak- 50 tát, a laktobionát, a malát, a maleát, a mendeiát, a mezilát, a metil-bromid, a metil-nitrát, a metil-szulfát, a mukát, a napszilát, a nitrát, a pamoát (embonát), a pantotenát, a foszfát/difoszfát, a poligalakturonát, a szalicilát, a sztearát, a szubacetát, a szukcinát, a szulfát, 55 a tannát, a tartarát, a teoklát és a trietil-jodid.
Bevonó és matrixanyagok a szabályozott!elhúzódó hatóanyag-leadás biztosítása érdekében
A mikrokapszulázott anyagok és matrixadjuvánsok 60 előállítása az irodalomban jól ismert, és ezért találmányunk leírásában nem szerepel.
Bevonóanyagként, illetve matrix-adjuvánsként bármilyen bevonóanyag vagy matrixanyag felhasználható. 5 Az alkalmazott anyag típusát attól függően választjuk meg, hogy milyen a szabályozott hatóanyag-leadás elérni kívánt időfüggése, azaz, hogy az alkalmazott adagolási forma az in vitro körülmények között 6,12 vagy 24 órás hatóanyag-leadási idővel jellemezhető típus 10 lesz-e. A bevonóanyag, illetve a matrixanyag kiválasztása minden, a szakterületen jártas szakember számára minden esetben nyilvánvaló lesz.
Az alkalmazandó bevonó- és matrixanyagok például a következők lehetnek:
Polimerek: szintetikus, polivinil-típusú polimerek, például polivinil-klorid, polivinil-acetát és ezek kopolimerjei, polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon;
Polietilén típusúak: például polietilén, polisztirol; Akrilsav vagy akrilsav-észter típusú polimerek:
például metil-metakrilát vagy az akril-monomerek kopolimerjei;
Cellulóz-biopolimerek vagy módosított biopolimerek : például etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz ;
Sellak.
Zselatin.
Zsírok, olajok, magas szénatomszámú savak és magas szénatomszámú alkoholok, például alumínium-monosztearát, cetil-alkohol, hidrogénezett marhafaggyú, hidrogénezett ricinusolaj 12-hidroxi-sztearil-alkohol, gliceril-mono- vagy dipalmitát, gliceril-mono-, divagy trisztearát, mirisztil-alkohol, sztearinsav, sztearilalkohol.
Polietilén-glikolok.
Viaszok: például méhviasz, kamaubavíasz, japán viasz, paraffin, cetvelőolaj, szintetikus viasz.
Cukrok és cukoralkoholok, például mannit, szorbit, szaccharóz, xilit, glukóz, maltóz.
A fent említett polimerek az alkalmazott eljárás függvényében használhatók fel mint bevonóanyagok, matrixadjuvánsok, illetve gyógyszerészeti kötőanyagok. A készítményben lévő polimerek mennyiségétől függ, hogy a polimert matrixadjuvánsként vagy gyógyszerészeti kötőanyagként alkalmazzuk.
A fenti említett polimerek, zsírok és viaszok bármely kombinációja felhasználható kapszulázási célra, valamint matrixképzés céljára, azaz különböző polimerek keverhetők össze egymással, illetve valamely zsírral vagy viasszal stb.
A hatóanyagok kapszulázása történhet mikrokapszulák létrehozása formájában, a kapszulázási eljárások azonban nem korlátozódnak a mikrokapszula-méretre.
A több részecskét tartalmazó adagolási formák azaz a mikrokapszulák vagy bevonattal ellátott labdacsok -, valamint a találmány szerint szintén alkalmazható matrixtabletták bármely elfogadott előállítási eljárás szerint készíthetők, beleértve a matrixtabletták ha4
HU 204 998 Β gyományos granulálását és tablettázását, a drazsírozóüstben történő bevonást, a próbavételt, a sajtolást és a gömbképzést, a fluidizációs katalizátorágy alkalmazását, a permetezéssel történő szárítást és fagyasztást, a koacervációt és égyéb folyamatokat.
Mikrokapszulák vagy bevonattal ellátott labdacsok
A mikrokapszulák vagy bevonattal ellátott labdacsok lényegében bevonattal ellátott szilárd vagy folyékony magból állnak. A bevonatot úgy is tekinthetjük, mint valamiféle falat vagy héjat, A mikrokapszula-jellegű szerkezetek különböző típusai állíthatók elő a gyártási eljárás függvényében. Ilyenek például a mononukleáris gömbalakok, a multinukleáris gömbalakok (egymagvú, illetve többmagvú gömbformák), a multinukleáris (többmagvú) szabálytalan formák, a kapszulázott mononukleáris kapszulák, a kettős falú mikrokapszulák stb. Abban az esetben, ha a bevonat és a magrész nem különíthető el egymástól teljesen, a következő, a fentiekkel analóg meghatározások segítségével nevezhetők el: mikrorészecskék, mikrogömbformák, mikromatrixok, mikroszemcsék. A mikrokapszulák, illetve labdacsok általában 1-2000 mikro részecskenagyságúak.
A buspiront vagy annak sóit tartalmazó mikrokapszulák vagy bevont labdacsok üres, kemény zselatinkapszulákba tölthetők olyan mennyiségben, mely megfelel az adagolni kívánt dózisnak, vagy pedig óvatosan tablettákká sajtolhatok, megfelelő tablettakötő anyagok segítségével.
A buspiron vagy valamely sója valamely gyógyszerészeti kötőanyaggal összekeverhető olyan mikroméretú labdacsok előállítása céljából, melyek azután tablettákká sajtolhatok.
A találmány szerint előállított perorális gyógyszerkészítmény tartalmazhat olyan mikronagyságú labdacsokat, melyeket azután valamely, gyógyszerészetileg megfelelő, bevonó segédanyaggal vonhatunk be, mielőtt tablettákká sajtolnánk őket.
A mikrolabdacsokat kapszulákba is tölthetjük.
A találmány szerint előállított perorális gyógyszerkészítmény tartalmazhat mikrogömbalakokat is, melyeket azután valamely, gyógyszerészetileg megfelelő, bevonó segédanyaggal vonhatunk be, mielőtt kapszulákba töltenénk őket.
Matrixkészítmények
A matrixkészítményeket oly módon határozhatjuk meg, hogy valamely hatóanyagot oldhatatlan kötőanyagokba ágyazunk be annak érdekében, hogy elhúzódó hatóanyag-leadást biztosítsunk azáltal, hogy a hatóanyag folyamatos kioldódását hozzuk létre a semleges matrixmagból. A hatóanyag-leadás mechanizmusa gyakran a Higuchi-féle négyzetgyökszabályt követi (t-szabály). Ez a meghatározás olyan hidrofil anyagokból felépülő mátrixra is vonatkozik, mely vízzel érintkezve nagy viszkozitású gélt alkot.
A találmány előnyös megvalósítási módjánál buspiron-hidrokloridot ágyazunk be polivinil-kloridba és polivinil-acetátba, majd tablettakészítménnyé sajtoljuk, magnéziumsztearát nedvesítőszer felhasználásával (kerek tabletta, 6-8 mm-es átmérő).
Egyéb előnyös, találmány szerinti foganatosítási módnál buspiron-hidrokloridot polivinil-kloridba és etil-cellulózba ágyazunk be, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz vagy paraffin hozzáadásával. Az anyagot ezt követően tablettákká sajtoljuk magnézium-sztearát nedvesítőszer felhasználásával.
További előnyös, találmány szerinti foganatosítási módnál a buspiron-hidrokloridot valamilyen cukorszármazékkal - például laktózzal - és/vagy egy cellulózszármazékkal, például mikrokristályos cellulózzal keverjük össze annak érdekében, hogy sajtolás és szferonizálás segítségével be nem vont mikrogömböket állítsunk elő. A mikrogömböket ezt követően bevonattal látjuk el, mely például állhat etil-cellulózból, megfelelő lágyítószer - például trietil-citrát - felhasználásával. A mikrokapszulákat ezt követően üres, kemény zselatinkapszulákba tölthetjük.
További előnyös foganatosítási módnál a buspiront valamilyen olvasztott viaszban, például karnaubaviaszban vagy méhviaszban stb. szuszpendáljuk, majd ezt fagyasztásos permetezéssel mikrogömbökbe töltjük. A gömb alakú részecskéket ezt követően olyan bevonattal láthatjuk el, mely lehet valamilyen zsír vagy zsírsav, polietilén-glikol vagy valamely, alacsony olvadáspontú viasz. A bevonást oly módon végezzük, hogy a mikrogömböket szuszpendáljuk az alacsony olvadáspontú kötőanyagban, végül a szuszpenziót ismételt fagyasztásos permetezéssel mikrokapszulákba töltjük.
/. példa
Buspiron-hidrokloridot száraz formában polivinilkloriddal keverünk össze. A porkeveréket ezt követően granuláljuk etanolban oldott polivinil-acetát segítségével. Szárítás és őrlés után a granulátumot 7 mm átmérőjű, kerek tablettákká sajtoljuk.
A szabályozott hatóanyag-leadású buspirontabletta az alábbi összetevőket tartalmazza(mg/tabletta):
| Buspiron-hidro-klorid | 30 |
| Polivinil-klorid | 120 |
| Polivinil-acetát (C10-V7) | 11 |
| Magnézium-sztearát | 1,6 |
| Az in vitro oldódást vízben vizsgáltuk, az USPXXI |
típusú keverőlapátos eljárás segítségével, különböző keverési feltételek mellett. Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti.
1. táblázat
| Idő (óra) | Tartomány (a feloldódott anyag %-a n-6) | |
| 50 ford/perc | 100 ford/perc | |
| 1 | 34-35 | 32-39 |
| 3 | 57-58 | 53-57 |
| 5 | 71-73 | 67-71 |
| 8 | 84-88 | 81-87 |
| 12 | 92-96 | 90-95 |
HU 204998 Β
Ezt a különösen szabályozott hatóanyag-leadású buspironkészítményt 12 órás hatóanyag-leadású görbével jellemezhetjük. Amint az kitűnik a fentiekből, igen egységes, in vitro oldódási viselkedés figyelhető meg, igen alacsony egyének közötti variációkkal, a hat különböző tablettaegység között Ezáltal az adagolási forma létrehozása igen megfelelőnek tűnik az in vitro oldódási jellegzetességek tükrében.
Az 1. példa szerinti, sajátos buspironkészítmény in vivő felszívódását és a szer tolerálhatóságát hat egészséges egyénen vizsgáltuk. Összehasonlításként a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású buspiron tabletta azonos dózisát alkalmaztuk, azaz 3x10 mg-ot (BUSPAR®, Bristol-Meyers, USA).
A 2. táblázat a jellegzetes plazmakoncentrációk idő- 15 beli függését tűnteti fel két különböző személy esetében vizsgált, két buspironkészítmény esetében. Amint láthatjuk, szignifikáns különbségek tapasztalhatók a két különböző buspironkészítménnyel nyert plazmagörbék esetében. A találmány szerinti, szabályozott/el- 20 húzódó hatóanyag-leadású buspironkészítmény esetében sokkal alacsonyabbak a plazmakoncentrációs csúcsértékek, lassúbb a felszívódás sebessége, és sokkal elhúzódóbb a plazmakoncentráció alakulása az idő függvényében, a hagyományos tablettás buspironké- 25 szítményhez képest. A találmány szerint előállított készítmény adagolását követően a buspiron még 24 óra múlva is kimutatható a plazmában, a hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású tabletták esetében azonban 4-8 órával az adagolás után már nem mutatható ki a 30 plazmában mérhető buspironkoncentráciő.
3. táblázat
| A vizsgált személy sorszáma | A buspiron viszonylagos biológiai használhatósági értéke a találmány szerinti készítmény esetében |
| 1 | 16,8 |
| 2 | 11,9 |
| 3 | 1,2 |
| 4 | 4,7 |
| 5 | 1,4 |
| 6 | 0,4 |
Amint az a táblázatból kitűnik, hat vizsgált személy közül ötnek az esetében szignifikáns növekedés tapasztalható a buspiron biológiai használhatóságában, amikor a találmány szerinti eljárás segítségével csökkentettük a hatóanyag-leadás sebességét az adagolási formákból. Ily módon tehát a buspiron biológiai használhatósága igen magassá vált, a találmány szerint szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadási formák alkalmazását követően. Annak ellenére, hogy a hagyományos tablettákhoz képest a találmány szerinti készítmény esetében szignifikánsan nagyobb buspiron-mennyiségek jutnak be a szisztémás keringésbe a 24 órás időtartam alatt, mégis jobb a szer tolerálhatősága a találmány szerint szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású buspironkészítmény esetében.
A 4. táblázat valamennyi vizsgált személy esetében bemutatja az egyetlen 30 mg-os dózis alkalmazását követően tapasztalt mellékhatásokat.
2. táblázat
| Idd (óra) | Találmány szerinti készítmény (ng/ml) | Hagyományos készítmény (ng/ml) | ||
| I. vizsgált személy (v. sz) | 4. v. sz | l.v.sz | 4. v. sz. | |
| 0,5 | 1,87 | 1,41 | 2,28 | 4,04 |
| 1 | 2,33 | 1,80 | 0,89 | 2,96 |
| 2 | 2,33 | 2,12 | 0,58 | 0,85 |
| 4 | 1,44 | 1,72 | 0,40* | ND |
| 6 | 2,20 | 2,02 | 0,08* | ND |
| 8 | 1,56 | 2,13 | 0,08* | ND |
| 12 | 1,66 | 1,92 | ND | ND |
| 18 | 0,75 | 0,26* | ND | ND |
| 24 | 0,75 | 0,24* | ND | ND |
ND - nem detektálható.
’ a vizsgálatban használt, legalacsonyabb standard kalibrációs érték alatti mérés (0,5 ng/ml alatt).
A 3. táblázat a buspiron biológiai használhatóságának viszonylagos mértékét mutatja be, összehasonlítva a találmány szerint előállított szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású készítmény és a hagyományos készítmény hasonló paramétereit. Dózis = 30 mg.
4. táblázat
| Vizsgált személy sorszáma | Káros mellékhatások (súlyosság)* | |
| Találmány szerinti az 1. példában leírtkészítmény | Hagyományos készítmény | |
| 1 | Homloktáji fejfájás (2) | - |
| 2 | - | Szédülés és bizonytalanságérzés (2) |
| 3 | - | Szédülés és érzészavar (1) |
| 4 | - | Szédülés (2) |
| 5 | - | Szédülés és érzészavar mindkét kéz esetében, a szédülés természete összefügg a testtartással. Émelygés felüléskor (3) |
* (1) enyhe; (2) mérsékelt; (3) súlyos
A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított készítmény jelentős javulást eredmé55 nyez a buspiron terápiás alkalmazásában, a szer tolerálhatósága tekintetében.
Amint azt korábban már említettük, a buspiron biológiai használhatóságának mértéke szignifikánsan javult. Azonban a találmány szerinti buspironkészít60 ménynek egy további, pozitív hatását is meg kell emlí6
HU 204 998 Β tenünk, éspedig az 1-PP - azaz a kevésbé aktív metabolit - biológiai használhatóságának csökkenését. A találmány szerinti készítmény esetében sokkal alacsonyabbak az 1-PP plazmacsúcsértékei, és plazmakoncentrációik lassúbban emelkednek, ami szintén hozzájárul a találmány szerinti buspironkészítmény adagolását követően tapasztalható, megfelelő tolerancia ki alakulásában. Az 5. táblázat az 1-PP biológiai használhatóságának viszonylagos mértékét összesíti, az 1. példában ismertetett, szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású buspirontabletta adagolását követően, a hagyományos tablettás készítményhez viszonyítva.
5. táblázat
| Vizsgált személy sorszáma | Az 1-PP viszonylagos biológiai használhatósági értéke a találmány szerinti készítméyn esetében |
| 1 | 0,7 |
| 2 | 0,5 |
| 3 | 0,4 |
| 4 | 0,9 |
| 5 | 0,7 |
| 6 | 1,1 |
2. példa
Buspiron-hidrokloridot kevertünk össze szárazon, polivinil-kloriddal. A porkeveréket ezt követően granuláltuk; etanolban oldott polivinil-acetát segítségével. Szárítást és őrlést követően a granulátumot 8 mm átmérőjű, kerek matrixtablettákká sajtoltuk.
A szabályozott hatóanyag-leadású, buspiront tartalmazó matrixtabletták az alábbi összetevőket tartalmazzák (mg/tabletta):
Buspiron-hidroklorid 30
Polivinil-klorid 160
Polivinil-acetát 20
Magnézium-sztearát 2,1
Az in vitro oldódás meghatározása vízben történt, USP XXI-es típusú, keverőlapátos eljárás segítségével, különböző keverési feltételek alkalmazása mellett (lásd a 6. táblázatot).
6. táblázat
| Idő (órák) | Tartomány (a feloldódott anyag%-a n-6) | |
| 50 ford/perc | 100 ford/perc | |
| 1 | 19-20 | 22-23 |
| 3 | 35-36 | 36-39 |
| 5 | 44-46 | 48-50 |
| 8 | 56-58 | nincs adat |
| 12 | 68-71 | 68-71 |
| 15 | 75-78 | 81-85 |
| 20 | 83-85 | 88-93 |
| 24 | 90 | 90 |
Ez a különösen szabályozott hatóanyag-leadású buspironkészítmény 24 órás hatóanyag-leadással jellemezhető. Amint az a 6. táblázatból látható, ezen buspironkészítmény esetében igen egységesek az in vitro oldódási tulajdonságok, alacsony a különböző egyének közötti variáció a hat különböző tablettaegység esetében, ami jó egyezést mutat az 1. példában, a 12 órás szabályozott hatóanyag-leadású matrixtabletta esetében leírt adatokkal. Ily módon - ahogy azt korábban már említettük -, megállapítható, hogy a buspironnak polivinilkloridba/polivinil-acetát mátrixba történő beágyazása hatékony és megbízható hatóanyag-leadási rendszert hoz létre, amelyet nem befolyásol a hidrodinamikai intenzitás.
A 24 órás hatóanyag-leadású buspironkészítmény in vivő felszívódását és a szer tolerálhatóságát is megvizsgáltuk. Hat egészséges vizsgált személyt vontunk be a vizsgálatba, melynél összehasonlításként hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású tablettákat alkalmaztunk, 3x10 mg-os dózisban (BUSPAR®, BristolMeyers, USA).
A 7. táblázat a tipikus plazmakoncentrációkat mutatja az idő függvényében, a találmány szerint szabályozott hatóanyag-leadású buspironkészítmény két személynek történt adagolását kö.vetően. Összehasonlításul a hagyományos buspirontabletták (BUSPAR®, Bristol-Meyers, USA) egyetlen, 30 mg-os dózisának adagolását követően is megvizsgáltuk a plazmakoncentrációkat az idő függvényében. Amint látható, igen különböző plazmagörbéket nyertünk. Még egyszer hangsúlyozzuk, hogy a találmány szerint előállított buspironkészítmény esetében sokkal alacsonyabbak a plazmakoncentrációs csúcsértékek, lassúbb a felszívódási sebesség, és sokkal elhúzódóbb a plazmakoncentráció alakulása az idő függvényében, a hagyományos tablettás készítménnyel összehasonlítva. Ily módon tehát, még ha az in vitro oldódási idő meg is hosszabbodik 12 óráról 24 órára - lásd 1. példa a megfelelő buspironmennyiség felszívódása így is megtörténik. 24 óra múlva szignifikáns plazmakoncentrációs értékek mérhetők a találmány szerinti buspironkészítménnyel kezelt két vizsgált személy esetében, a hagyományos adagolási forma beadása után azonban már 4-8 órával csak igen alacsony, illetve egyáltalán nem mérhető koncentrációk voltak észlelhetők.
7. táblázat
| Idő (óra) | Találmány szerinti készítmény (ng/ml) | Hagyományos készítmény (ng/ml) | ||
| 4. v. sz. | 5. v. sz. | 4. v. sz. | 5. v.sz. | |
| 0,5 | 1,01 | 0,26* | 4,07 | 6,31 |
| 1 | 2,43 | 0,41* | 2,96 | 3,28 |
| 2 | 2,05 | 0,99 | 0,85 | 2,99 |
| 4 | 1,98 | 1,11 | ND | 1,49 |
| 6 | 2,31 | 0,97 | ND | 0,47* |
HU 204998 Β
| Idó(óra) | Találmány szerinti készítmény (ng/ml) | Hagyományos készítmény (ng/ml) | ||
| 8 | 0,04* | 0,86 | ND | 0,22* |
| 12 | 0,87 | 1,03 | ND | 0,05* |
| 18 | 1,03 | 0,72 | ND | 0,09* |
| 24 | 1,80 | 0,74 | ND | 0,05* |
ND - nem detektálható.
* - az elemzés során használt, legalacsonyabb standard kalibrációs érték alatti mérés (0,05 ng/ml alatt).
A 8. táblázat a buspiron viszonylagos biológiai használhatósági értékét mutatja be a 24 órás hatóanyag-le- 15 adású, találmány szerinti buspironkészítmény, valamint az összehasonlításra használt hagyományos tablettás buspironkészítmény (BUSPAR®, 3x10 mg, BristolMeyers, USA) esetében.
9. táblázat
| A vizsgált személy sorszáma | Káros mellékhatások (súlyosság)* | |
| Találmány szerinti készítmény, a 2. példa alapján | Hagyományos készítmény | |
| 1 | - | - |
| 2 | - | Szédülés és bizonytalanságérzés (2) |
| 3 | - | Szédülés és érzészavar (1) |
| 4 | - | Szédülés (2) |
| 5 | - | Szédülés és érzészavar mindkét kézen (csak az ujjhegyeken), testhelyzettel összefüggő szédülés. Émelygés felüléskor. (3) |
| 6 | - | - |
8. táblázat
| A vizsgált személy sorszáma | A buspiron viszonylagos biológiai használhatósági értéke a találmány szerinti készítmény esetében |
| I | nincs adat |
| 2 | 8.2 |
| 3 | 1,3 |
| 4 | 6,3 |
| 5 | 1,7 |
| 6 | 0,4 |
A buspiron biológiai használhatósági értékének növekedését észlelhetjük a találmány szerinti, 24 órás 40 szabályozott/elhúzódó hatóanyag-Ieadású készítmény esetében, ami összhangban áll azokkal a felszívódást adatokkal, amelyeket az 1. példában ismertetett, 12 órás hatóanyag-Ieadású készítménnyel nyertünk. Az
I. számú vizsgált személy plazmakoncentrációi ész- 45 telhetőek voltak ugyan, de a vizsgálatban' használt legalacsonyabb standard kalibrációs érték - azaz a 0,5 ng/ml alá estek. Ez az oka annak, hogy a buspiron biológiai használhatóságának viszonylagos mértékét nem adtuk meg' a 8. táblázatban, az 1. v. sz. esetében. 50 Amennyiben azonban a nyers adatokat felhasználjuk a számítások során, az 1. v. sz. esetében 2,8-as értéket kapunk. A 6. v.sz. esetében kaptuk a legalacsonyabb biológiai használhatósági értéket, és ez szintén összhangban volt az 1. példa adataival (mindkét vizsgá- 55 latban ugyanazokat az egészséges vizsgált személyeket alkalmaztuk).
A 9. táblázat a különböző buspironkészítményeknél észlelt káros mellékhatásokat sorolja fel, egyetlen, 30 mg-os dózis alkalmazását követően. 60 * (1) enyhe; (2) mérsékelt; (3) súlyos.
Még egyszer hangsúlyoznunk kell, hogy a találmány szerint előállított készítmény jelentős javulást eredményez a buspiron terápiás alkalmazásakor, a szer tolerálhatósága tekintetében.
A10. táblázat a megfelelő biológiai használhatósági adatokat mutatja be az 1-PP metabolit esetében.
10. táblázat
| A vizsgált személy sorszáma | A találmány szerinti készítményben az 1-PP metabolit biológiai használhatóságának viszonylagos mértéke |
| 1 | 0,44 |
| 2 | 0,16 |
| 3 | 0,16 |
| 4 | 0,70 |
| 5 | 0,78 |
| 6 | 1,02 |
Az 1. és a 2. példa eredményei arra utalnak, hogy a találmány szerinti, szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású buspironkészítmények tehetnek 12 órás vagy 24 órás hatóanyag-Ieadású készítmények. Mindkét fajta készítmény esetében szignifikánsan nagyobb mértékű a buspiron biológiai használhatósága, és igen alacsony a mellékhatások gyakorisága, szemben a hagyományos tablettás készítmények egyetlen adagjának beadását követően. Ily módon tehát megállapíthatjuk, hogy a buspiron terápiás alkalmazásának legalkalmasabb (optimális) módja a szabályozott/elhúzódó hatóanyag-Ieadású készítmény formájában történhet. Mind a 12, mind pedig a 24 órás hatóanyag-Ieadású készítményt felhasználhatjuk annak érdekében, hogy olyan, elhúzódó plazmakoncentrációs görbét nyerjünk az idő függvényében, melynél elegendő a napi egyszeri adagolás. A találmány szerinti ké8
HU 204 998 Β szítmény segítségéve] biztosítható, hogy az alkalmazott dózis nagyobb mennyisége jusson be a szisztémás keringésbe, ugyanakkor azonban a mellékhatások aránya sokkal alacsonyabb legyen. A találmány segítségével az is garantálható, hogy az adagolások közötti időszakokban nem alakul ki túlságosan alacsony hatóanyagszint, ami a hagyományos buspironkészítmények esetében valószínűleg megtörténik. A találmány szerinti készítményeknek a jelenleg forgalomban lévő, hagyományos buspironkészítményekkel (tablettákkal) szemben megfigyelhető, ezen előnyös tulajdonságai határozottan megkönynyítik a betegek kezelését, és ennek következtében növelik a betegek várható együttműködési készségét.
3. példa
Buspiron-hidrokloridot szárazon összekevertünk polivinil-kloriddal. A porkeveréket azután granuláltuk etanolban oldott polivinil-acetát segítségével. Szárítást és őrlést követően a granulátumot 6 mm átmérőjő, kerek mátrix tablettákká sajtoltuk.
A szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású buspirontabletták az alábbi összetevőket tartalmazzák (mg/tabletta):
Buspiron-hidroklorid 15
Polivinil-klorid 80
Polivinil-acetát 7,3
Magnézium-sztearát 1,0
All. táblázat az in vitro oldódási adatokat mutatja be, USP XXI-es típusú keverőlapáttal végzett eljárás segítségével, 50 ford/perc-en(víz felhasználásával).
11. táblázat
| Idő (óra) | Tartomány (feloldódott anyag %-os aránya, n - 6) |
| 3 | 50-57 |
| 6 | 67-77 |
| 12 | 85-96 |
A táblázat szerinti adatsor 12 órás hatóanyag-leadású készítményre vonatkozik, amely tablettánként 15 mg buspiron-hidrokloridot tartalmaz.
4. példa
Buspiron-hidrokloridot száraz állapotban összekevertünk polivinil-kloriddal és nátrium-karboxi-metil-cellulózzal. A porkeveréket etanolban oldott, 10 cps viszkozitású etil-cellulóz-oldat segítségével granuláltuk. Szárítást és őrlést követően a granulátumot tablettákká sajtoltuk magnézium-sztearát nedvesítőszer segítségével (8 mm átmérőjű, kerek tablettákat állítottunk elő ily módon).
A találmány szerinti, szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású tabletták az alábbi összetevőket tartalmazzák (mg/tabletta):
Buspiron-hidroklorid 30
Polivinil-klorid 145
Etil-cellulóz 10
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 15
Magnéziumsztearát 1,95
A 12. táblázat különösen szabályozott hatóanyag-leadású buspironkészítmény in vitro oldódási tulajdonságait mutatja be, USP XXI-es típusú keverőlapátos eljárás segítségével (50 ford/perc, víz).
12. táblázat
| Idő (óra) | Tartomány (feloldódott anyag %-a, n - 3) |
| 1 | 26-32 |
| 2 | 47-52 |
| > 6 | .85-94 |
Amint a táblázatból láthatjuk, a fenti készítmény 6 órás buspiron-hatóanyagleadást biztosító, in vitro körülmények között.
5. példa
A buspiron-hidrokloridot száraz állapotban laktózzal és mikrokristályos cellulózzal kevertük össze. Ezután vizet adtunk a keverékhez, majd a nedves pormasszát NICA-sajtolóberendezés segítségével sajtoltuk 1 mm-es szűrő felhasználásával. A sajtolt terméket ezután gömbösítettük, marumerizáló lemezen, 0,8-1,4 mm részecskenagyságú mikrogömbökké. A nedves mikrogömböketezt követően szárítottuk, majd fluidizációs katalizátorágyban 10 cps viszkozitású etil-cellulózzal vontuk be.
Az etil-cellulózt ezt követően metilén-klorid és etanol 6/4 arányú keverékében oldottuk fel. A polimer film kialakításakor trietil-citrátot használtunk lágyítószerként.
A szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású buspiron mikrokapszulák az alábbi összetevőket tartalmazzák. E példában 30 mg-os dózisban alkalmazzuk a hatóanyagot (például kemény zselatinkapszulákban). A mikrokapszulák - például egy-egy kemény zselatinkapszulába helyezett - mennyiségének csökkentése és növelése révén azonban könnyen érhetünk el alacsonyabb, illetve magasabb hatóanyagszinteket.
mg/kapszula
Buspiron-hidroklorid 30
Laktóz 180
Mikrokristályos cellulóz 120
Etil-cellulóz, 10 cps 20
Trietil-citrát 30
A. 13. táblázat a szabályozott/elhúzódó hatóanyagleadású, mikrokapszulás buspironkészítmények in vitro oldódási eredményeit mutatja be, USP XXI típusú keverőlapátos eljárás segítségével (50 ford/perc, víz).
13. táblázat
| Idő (órák) | Tartomány (feloldódott anyag %-a n - 3) |
| 1 | 20-22 |
| 3 | 51-53 |
| 6 | 72-74 |
| 12 | 88-90 |
HU 204998 Β
Amint a táblázatból kitűnik, a buspiron előállítható szabályozott/elhúzódó hatóanyag-leadású készítmény formájában, mely - amint ezt a példa is mutatja - in vitro körülmények között 12 órás hatóanyag-leadással jellemezhető.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás buspiront vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, fő metabolitjához, az l-(2-pirimidinil)-piperazinhoz viszonyítva fokozott perorális biológiai hasznosíthatóságú, szabályozott/elhúzódó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a buspiront vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját polivinil típusú, polietilén típusú vagy cellulóz típusú szintetikus polimerrel, gyógyszerészetileg elfogadható zsírral, olajjal vagy viasszal vagy ezek kombinációjával adott esetben szokásos segédanyagok jelenlétében összekeverjük, majd tablettává sajtoljuk, vagy mikrokapszulázzuk, illetve szemcsézzük, és ezeket kemény kapszulákba töltjük vagy tablettákká sajtoljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a buspiront olyan tablettává dolgozzuk fel, mely buspiron-hidrokloridot tartalmaz, polivinil-kloridba és polivinil-acetátba ágyazva, nedvesítőszerként pedig magnézium-sztearátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a buspiront olyan tablettává dolgozzuk fel, mely buspiron-hidrokloridot tartalmaz, polivinil-kloridba és etil-cellulózba ágyazva, hidroxi-metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy paraffin hozzáadásával, valamint magnézium-sztearát nedvesítőszerrel.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a buspiront kemény zselatinkapszulákként dolgozzuk fel, amely buspiron-hidrokloridot tartalmaz valamilyen cukorral és/vagy valamely cellulóz-származékkal keverve, s ebből be nem vont mikrogömböket hozunk létre, amelyeket azután bevonattal látunk el és kapszulákba töltjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8704097A SE8704097D0 (sv) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | Oral formulation of buspirone and salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU886266D0 HU886266D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT54495A HUT54495A (en) | 1991-03-28 |
| HU204998B true HU204998B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=20369959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886266A HU204998B (en) | 1987-10-22 | 1988-10-17 | Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0313535B1 (hu) |
| JP (1) | JP2674170B2 (hu) |
| KR (1) | KR970004906B1 (hu) |
| AT (1) | ATE108997T1 (hu) |
| AU (1) | AU604585B2 (hu) |
| CY (1) | CY1814A (hu) |
| DE (1) | DE3850844T2 (hu) |
| DK (1) | DK294489A (hu) |
| ES (1) | ES2056955T3 (hu) |
| FI (1) | FI100303B (hu) |
| HK (1) | HK21295A (hu) |
| HU (1) | HU204998B (hu) |
| IE (1) | IE64705B1 (hu) |
| IL (1) | IL88020A (hu) |
| NO (1) | NO892512L (hu) |
| NZ (1) | NZ226604A (hu) |
| PT (1) | PT88820B (hu) |
| SE (1) | SE8704097D0 (hu) |
| WO (1) | WO1989003676A1 (hu) |
| YU (1) | YU47903B (hu) |
| ZA (1) | ZA887624B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208495B (en) * | 1990-06-27 | 1993-11-29 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing retarde pharmaceutical compositions |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| DE4341156C2 (de) * | 1993-12-02 | 1997-11-13 | Wacker Chemie Gmbh | Verwendung von in Wasser redispergierbaren Kunststoffdispersionspulvern als Arzneimittelträger |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| CZ293062B6 (cs) * | 1997-09-25 | 2004-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny |
| US6268368B1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-07-31 | American Pharmaceuticals International | Anionic exchange polymer complexes of buspirone |
| CN117257747B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-01-30 | 泊诺(天津)创新医药研究有限公司 | 一种盐酸丁螺环酮片及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| SE353229B (hu) * | 1970-06-04 | 1973-01-29 | Haessle Ab | |
| US4182703A (en) * | 1978-01-09 | 1980-01-08 | Eastman Kodak Company | Biheterocyclic ultraviolet stabilizers and their use in organic compositions |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| US4693895A (en) * | 1984-10-26 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Colon delivery system |
| US4634703A (en) * | 1985-10-25 | 1987-01-06 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of panic disorders |
| US4640921A (en) * | 1986-02-04 | 1987-02-03 | Bristol-Myers | Treatment of sexual dysfunction with buspirone |
-
1987
- 1987-10-22 SE SE8704097A patent/SE8704097D0/xx unknown
-
1988
- 1988-10-12 ZA ZA887624A patent/ZA887624B/xx unknown
- 1988-10-12 IL IL88020A patent/IL88020A/xx unknown
- 1988-10-17 EP EP88850347A patent/EP0313535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 JP JP63508883A patent/JP2674170B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 HU HU886266A patent/HU204998B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-17 WO PCT/SE1988/000543 patent/WO1989003676A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-17 AU AU26236/88A patent/AU604585B2/en not_active Ceased
- 1988-10-17 ES ES88850347T patent/ES2056955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 DE DE3850844T patent/DE3850844T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 KR KR1019890701101A patent/KR970004906B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-17 AT AT88850347T patent/ATE108997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-18 NZ NZ226604A patent/NZ226604A/en unknown
- 1988-10-20 YU YU196488A patent/YU47903B/sh unknown
- 1988-10-20 IE IE317788A patent/IE64705B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-21 PT PT88820A patent/PT88820B/pt active IP Right Revival
-
1989
- 1989-06-15 DK DK294489A patent/DK294489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-16 NO NO89892512A patent/NO892512L/no unknown
- 1989-06-20 FI FI893017A patent/FI100303B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-16 HK HK21295A patent/HK21295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181495A patent/CY1814A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU47903B (sh) | 1996-05-20 |
| KR970004906B1 (ko) | 1997-04-08 |
| CY1814A (en) | 1995-10-20 |
| ES2056955T3 (es) | 1994-10-16 |
| IL88020A0 (en) | 1989-06-30 |
| FI893017A (fi) | 1989-06-20 |
| WO1989003676A1 (en) | 1989-05-05 |
| DK294489D0 (da) | 1989-06-15 |
| AU2623688A (en) | 1989-05-23 |
| IL88020A (en) | 1993-08-18 |
| HUT54495A (en) | 1991-03-28 |
| IE883177L (en) | 1989-04-22 |
| NO892512D0 (no) | 1989-06-16 |
| HU886266D0 (en) | 1991-01-28 |
| FI100303B (fi) | 1997-11-14 |
| AU604585B2 (en) | 1990-12-20 |
| PT88820B (pt) | 1993-01-29 |
| YU196488A (en) | 1990-04-30 |
| DE3850844D1 (de) | 1994-09-01 |
| SE8704097D0 (sv) | 1987-10-22 |
| ZA887624B (en) | 1989-06-28 |
| ATE108997T1 (de) | 1994-08-15 |
| KR890701087A (ko) | 1989-12-19 |
| JP2674170B2 (ja) | 1997-11-12 |
| NO892512L (no) | 1989-06-16 |
| FI893017A0 (fi) | 1989-06-20 |
| JPH02501744A (ja) | 1990-06-14 |
| IE64705B1 (en) | 1995-08-23 |
| EP0313535A1 (en) | 1989-04-26 |
| DK294489A (da) | 1989-06-15 |
| EP0313535B1 (en) | 1994-07-27 |
| NZ226604A (en) | 1991-07-26 |
| DE3850844T2 (de) | 1994-12-08 |
| HK21295A (en) | 1995-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5431922A (en) | Method for administration of buspirone | |
| JP2778030B2 (ja) | 経口投与用液体製剤 | |
| ES2226886T3 (es) | Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. | |
| US6692769B1 (en) | Sustained-release particles | |
| US5670172A (en) | Pharmaceutical spheroid formulation | |
| US5283065A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| JP2017082013A (ja) | ゾニサミドの徐放性製剤 | |
| JP2007509155A (ja) | クエチアピンを含有する薬剤 | |
| US20010003588A1 (en) | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride | |
| HU204998B (en) | Process for producing peroral pharmaceuticdal compositions comprising buspirone and its salts | |
| WO2000020017A2 (en) | Controlled-release garlic formulations | |
| JP2005504052A (ja) | 新規の徐放性経口製剤 | |
| JP4808612B2 (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を含む経口投与用組成物 | |
| JPH024575B2 (hu) | ||
| JP2646851B2 (ja) | 胃内滞留製剤 | |
| US20130209553A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of pramipexole | |
| JPH06345649A (ja) | イプサピロン薬剤組成物 | |
| KR960007749B1 (ko) | 제약적으로 유효한 물질의 경구 투여용 액체 제형 | |
| JPS61152629A (ja) | 徐放性テオフィリン調剤及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |