JPH02501744A - ブスピロンおよびその塩の経口投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ブスピロンおよびその塩の経口投与用組成物技術分野 本発明は、マトリックス組成物例えばマトリックス錠剤または多粒状（ｍｕｌｔ ｉｐａｒｔｉｃｕｌａｒ）組成物、例えばマイクロカプセルまたは被覆ベレット を応用したブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎａ）およびその塩の経口投与用調節／ 延長放出剤形（＝関し、以って１日の投薬（ｄｏｓｉｎｇ）頻度が確実に少くて 済み、例えば１日１回の投薬で済み、しかも望ましくない副作用が最小限（＝抑 えられるブスピロンのドラッグデリバリ−システム（ｃｉｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒ ｙ　ｓｙｓｔｅｍ）を得ることを目的とする。本発明組成物によれば、従来の即 時放出錠剤よりも多量の用量が全身循環に入りしかも副作用は最小限（＝抑えら れる。

本発明の背景 薬物およびそれらの製品の物理化学的、薬物動態的および薬理学的上質は、ある 治探状況においてそれらを如何様に使用すべきかをしばしば支配する。短い生物 学的半減期（二よって特徴付けられる薬物は、血漿濃度レベル、従って薬理作用 を維持するには短い投薬間隔で投与する必要がある。このため患者の服用遵守が 大きく損われろ可能性があり、従って投薬間隔間の投薬不足（Ｕ二ｄｅｒｄｏｓ 　−ｉｎｇ）を招くことがある。理想的な経口投与用剤形は、有ベルを２４時間 維持するのに１日１回の投与ですむ組成物であろう。この数年来調節／延長放出 剤形の薬物療法への使用が増大しており１日１回投薬は通例となっている。調節 放出製品のリストおよびそれらのデザインは相自広範にわたり得る（Ｌ、　Ｋｒ ｏｗｃｚｙｎｓｋｉ＋　Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　ＲｅｌｅａｓｅＤｏｓａｇｅ　Ｆｏ ｒｍｓ、　ＣＲＣ−Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　ＵＳＡ、　ＵＳＡ、　１９８７　 。

ｌ５ＢＮｏ−ｓ４９ｓ−ａ３ｏ７−ｏ）。

生物学的半減期が短い（消失が速い）という欠点を技術的手段により、すなわち 長時間（＝わたる所望の薬物放出を保証し、従って薬物吸収を低速化することに より回避する方法がある。過去２０年にわたり、薬物化合物に対する調節／延長 放出技術の開発は大きな進歩を遂げた。

調節／延長放出組成物のデザインおよびそれらの技術は轟該技術分野において周 知である（　Ｌ、　Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ。

Ｅｘｔｅｎｃｉｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ、　ＣＲＣ− Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、。

ＵＳＡ、　１９８７．　ｌ５ＢＮ　０−８４９５−４３０７−０　）。

調節／延長放出剤形の生産および投与の目的、およびそれら調製物の可能性を制 限する条件は文献に詳細に概説されている（Ｌ、　Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、　 Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　ＲｅｌｅａｓｅＤｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ、　ＣＲＣ−Ｐｒ ｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　ＵＳＡ＋　１９８７．　ｌ５ＢＮＯ−８４９３−４３０７ −０）。かかるデリバリ−・システムのいくつかの重要な長所は次のとおりであ るニー１日の間の投薬頻度の低減（患者の服用遵守の増大）−生物学的半減期よ りも長時間にわたる治療的血漿薬物レベルの維持 −望ましくない有害な反応、場合（；よっては有害でさえある反応、の低減 ｍ一時的に高過ぎる血漿濃度の消失による治療に必要な全薬物量の減少 アザスピロデカンジオン化合物であるブスピロンは構造式 ８−（４−（４−（２−ピリミジニル）１−ピはラジニル〕フテル〕−８−アザ スピロ（４，５）−デカン−７，９−ジオン （米国第３７１７６３４号（：開示されて匹る）は、不安症の治療に有効である ことが分っている薬学的に活性な化合物である。しかしながら、ブスピロンは極 めて高い初回通過（ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ）代謝を示し、そして経口投与後はわ ずか：：約４％の治療用量しか無変化で全身循環に到達しない（Ｍａｙｏｌ　ｅ ｔ、　ａｌ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、、　３７＋　２ １０゜１９８５）。ブスピロン吸収に関する大きな個人間変動がみられ、′＃１ ．高血漿濃度の変動は１０倍まで変動する（Ｇａｍｍａｎｓ　ｅｔ　５Ｌ１１７ ’＋ＪｎｅｒｌＣａｎ　Ｊ　−Ｍｅｄ−＋　ｇｏ、　５ｕｐｐ１．３Ｂ＋４１− ５１．１９８６）。２つの代謝物、すなわち薬理活性を示２０〜２５％の活性が 認められる１−（２−ピリミジニル）−ピはラジン、すなわち１−ＰＰ、とが同 定されている。ブスピロン自体の生物学的半減期に人間Ｃ：おいてに極めて短か く例えば２〜１１時間であるのに対し、それよりはるかに低活性の代Ｗ物１−ｐ ｐはそれよりも低速の消失を示す（Ｍａｙｏｌ　ｅｔ、　ａｍ、　Ｃ１１ｎ、　 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ、’、　３７．２１０＋１９８５　）。これら の薬物動態特性は、患者の服用遵守（ニネガテイブな影響を与え得る、１日あた り幾分高頻度の投薬を必要とする。ブスピロン経口投与後速かに吸収されるので 、治療の初期の日々の間に幾分瞬時約に起こり得る望ましくない有害な事象の発 生を伴い得る高い血漿ピーク値が薬物投与後短時間で生じる。このことは、治療 の故意の中止（ｄｅｌｉｂｅｒａｔｅｄ　ｄｉｓｒｕｐｔｕｒｅ）という意味で 、患者の服用遵守に重大なインパクトをも有し得る。

本発明の目的（１、ブスピロンの経口投与用調節／延長放出剤形（単一ユニット 系および多粒子（ｍｕｌｚｉｐａｒｔｉｃｕ　−１ａｔｅ）系）を提供すること にあり、それによれば、従来の即時放出錠剤の投与後よりも多量の薬理活性成分 （すなわち未代謝ブスピロン）が全身循環Ｃ：遅し、そしてかかるドラッグデリ バリ−システムの示す有害な事象は著しく減少する（すなわち薬物許容性が向上 する）。

発明の開示 ブスピロンが極めて複雑な薬物動態挙動を示しその場合最も顕著な現象が大規模 な初回通過代謝であるために、ブスピロン経口吸収の問題を取り組もうとする試 み、例えば、最７ノー限の望ましくない副作用を生じるドラッグデリバリ−スジ ステムを用いて各投与時間の間（−投薬不足を来たす危険を伴うことなく１日あ たりの投薬を簡素化しようとする試みは全くなされていない。

薬物の大規模なまたは複雑な代謝パターンが経口投与用調節／延長放出製品のデ ザインを極めて困難なものにする、そしてブスピロンのように、生物活性が全部 または部分的（二代謝物（＝よっている場合（二は特（二そうであることは、当 業者に周知のことである。すなわち、吸収過程における代謝＠Ｃ二よる全身利用 可能性の相違は即時放出薬物製品よりも調節／延長放出薬物剤形の方が大であり 得ると文献に述べられてきている。従って、大規模な初回通過（ｆｉｒｓｔ　ｐ ａｓｓ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ）を受ける薬物は経口用調節／延長放出投薬には不 向きであるといわれてきた（Ｊ、Ｒ，ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＶ、Ｈ，Ｌ、　Ｌ ｅｅ、　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ＤｒｕｇＤｅｌｌｖｅｒｙ、　Ｆｕｎｄａｍｅ ｎｔａｌｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｐｓ、　ＭａｒｃａｌＤｅｋｋｅｒ 　Ｉｎｃ、、　ＵＳＡ、　１９８７．　ｒｓＢＮ　０−８２４７−７５８８−Ｏ ）。

ある薬物、例えばアルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ　）の代謝は調節／ 延長放出剤形として投与した場合の方が従来の錠剤よりも完全であることも文献 に示されている（Ｒ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、　Ｃ，Ｇ、　Ｒｅｇａｒｄｈおよび Ｊ、　Ｓｊ′６ｇｒｅｎ、　ＡｃｔａＰｈａｒｍ、　！３ｕｅｃ、、　８＋５９ 　（１９７１）　）。同様の物質の他の多くの例について文献で総括されている （Ｊ　、Ｒ，ＲｏｂｉｎｓｏｎおよびＶ、Ｈ，Ｌ、　Ｌｅｅ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、　ＦｕｎｄａｚａｎｔａｌｓＩＳＢＮ　 ０−８２４７−７５８８−Ｄ）。

ブスピロンは、個体間で１０倍の変動を伴う大規模な初回通過代謝を示す。従っ てかかる薬物を調節／延長放出剤形に用いることの適切さに関しての前述の諸例 および文献の一般的記載に関するこの代ｇｅｔ　７ターンが、おそらくブスピロ ンの経口投与用調節／延長放出製品をデザインしようとする試みがこれまでなさ れなかった理由であろう。

本発明により、今般ブスピロンを調節／延長放出組成物として投与することによ り過度に高い血漿ピーク値を生じることなくブスピロンの鐸口吸収期（ｏｒａｌ 　ａｈｓｏｒｐｔｉｏｎｐｈａｓｅ）を延長することができることが見出された 。ブスピロンの血漿濃度は３０１ｇの単−用量投与後食くとも１８時間延長され 一定（＝保たれることが見出され、そして２４時間生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試 験期間の間（＝従来のブスピロン錠剤（３ｘ１ｏｍｇ）の投与に比べ、極めて高 い許容性（ｔｏｌ　ｅｒａｂｉ　ｌ　ｉ　ｔｙ）が認められた。更にまた、ブス ピロンの平均相対的生物学的利用可能度（ｍｅａｎｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｔｅ ｎｔｏｆ　ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）　１１”： ｈ従来のブスピロンの剤形（＝比べ５〜６倍高まることが見出された。

本発明は、従来の即時放出組成物に比ベブスビロンのための改善された経ロデリ パリーシステムを提供する。

マトリックス組成物およびマルチコンパートメント（ｍｕｌｔｉ−を含むカプセ ルまたは錠剤）など様々な技術をブスビロンの放出（従ってその生体内吸収）の 調節および延長に適用することができる。本発明は、賦形剤およびポリマーの様 々なタイプおよび組合せの適用による各種類の技術内における様々な試験管内放 出経時変化に関する。本発明は、薬物含量の少くとも８０％に対し６〜２４時間 の全試験管内溶解時間を示すことのできる当該技術分野において知られたすべて の種類の調節放出組成物へのブスピロンのコンビネーションに関スル。

試験管内溶解時間はＵＳＰ　）Ｏａパドル法（５０または１１００ｒｐ　）によ り測定される。この方法は、１６−７分の流速の水を用いたフロースルー（ｆｌ ｏｗ　ｔｈｒｏｕｇｈ）法により結果を与える。

ブスピロン化合物をマトリックス組成物中Ｃ二封埋するか、それをコーティング してマイクロカプセル組成物にするか、またはその両方によって放出を調節また は延長することによって、従来の即時放出錠剤を用いた場合（＝比べ次の長所が 得られるニ ーブスピロンの生体内吸収が低速化し従って血漿ピーク値が低下するため望まし くない副作用の発生が減少する。このことはまた、より低活性の代謝物である１ −ｐｐの血漿ピーク値および血漿濃度の増那速度が低下することも意味している 。

一２４時間にわたってブスピロン血漿濃度が持続しかつ一定となり、そのため投 薬間隔間の投薬不足が避けられる。

−ブスピロンの相対的生物学的利用可能度（すなわち治療関連成分）が原著に増 大する。

一薬物の許容性がはるかに高くなる（すなわち副作用がずっと少くなる）。

一ブスピロンの投薬は１日１回で済み、このことは前述の高い許容性とあいまっ て患者の服用遵守を明らかに高める。

一前述の優れた生物学的利用可能性の故にブスピロンの必！ｉ！！童が多分に低 下するため社会コストが低くなる。

更にまた、本発明による錠剤組成物は、３倍量ものブＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒ ｓ、　ｏｓＡ）の市場イメージに比ベサイズを小さくすることができる。このこ とは患者の服用遵守に関するもう一つの長所となる。何故ならば例えば６Ｘ１０ ａａのサイズの錠剤１〜２個を１日３回服用する（　ＢＵＳＰＡＲ’　。

Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ、　ＵＳＡ）場合よりも、例えば１５〜３１１ｙ のブスピロンを含む例えば６〜８ｍの円形錠剤を１日１回のむ方がはるかに容易 に違いないからである。

活性物質のいずれの塩を用いることができ、例えばアセテート、ベンゼンスルホ ＄−）、ベンゾエート、パイカーボネート、パイタートレート、ブロマイド、カ ルシウムニブテート、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｉｅ　）、カーボネート、 クロライド、シトレート、ジヒドロクロライド、ニブテート、エディシレー）　 （ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、ニストレー）　（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレー）　 （ａｓｙｌａｔｅ）、フマレート、グルセプテ−）　（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ） 、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレー）　（ｇｌｙｃｏｌｌ ｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラパミン（ｈｙ ｄｒａｂａｍｉｎｅ　）、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ヒドロキ シナフトニート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトピオネ− ）　（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、マレート、マレエート、マンプレート、メ シレート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケ ー）　（ｍｕｃａｔｅ）、ナイトレート（ｎａｐｓｙｌａｔａ）、ナイトレート 、パモエート、（エンボネート）、バントテネニト、ホス７ｘ−ト／ジホスフェ ート、ポリガラクプロネート（ｐｏｌｙｇａｌａｃｉｕｒｏｎａｔｅ）　、サリ チレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、サルフェート、タン ネー）　（ｔａｎｎａｔｅ）、タートレート、チオクレー）　（ｔｅｏｃ−１ａ ｔｅ）、トリエチオダイト（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）などである。

調節／延長放出を得るためのコーティングおよびマトリックス材料 マイクロカプセル化材料およびマトリックス補助剤の形成は当該技術分野におい て周知であり、また本発明の一部を講成するものではない。

コーティングまたはマトリックス補助剤としてはいずれのコーティングまたはマ トリックス材料を用いてもよい。材料のタイプは、所望の調節放出時間関数（二 依存して、すなわちそれが６．１２または２４時間の試験管内放の場合であって もコーティングまたはマトリックス材料の選択は当業者に自明のことである。

使用されるコーティングおよびマトリックス材料は例えば次のとおりである。

ポリマー： ポリビニルタイプの合成ポリマー、例えばポリビニルクロライド、ポリビニルア セテートおよびそれらのコポリマー、ホリビニルアルコール、ポリビニルピロリ ドン。

ポリエチレンタイプ、例えばポリエチレン、ポリスチレン。

アクリル酸またはアクリル酸エステルタイプ、例えばメチルメタクリレートのポ リマー、またはアクリル七ツマ−のコポリマー。

セルロースのバイオポリマーまたは変性バイオポリマー、例工ばエチルセルロー ス、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ ルロース、メチルセルロース、ミクロクリスタラインセルロース、Ｎａ−カルボ キシメチルセルロ脂肪、油、指、高級脂肪醒および高級アルコール、例えばアル ミニウムモノステアレート、セチルアルコール、水素添加牛脂、 水素添ＭａヒマシｆＥ［ｉ、１２−ヒドロキシステアリルアルコール、グリセリ ルモノ−またはジノルミテート、グリセリルモノ−、ジーまたはトリステアレー ト、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール。

ポリエチレングリコール類 ロウ類、例えばミツロウ、カルナウバロウ、ジャパンロウ、）ぞラフイン、ゲイ （鯨）ロウ、合成ロウ。

糖および糖アルコール例えばマンニトール、ンルビ）　−ル、スクロース、キシ リトール、クルコース、マルトース。

前述のポリマーは、適用される技術に応じて、コーティング剤、マトリックス補 助剤またに薬学的結合剤として用いることができる。ポリマーがマトリックス補 助剤または薬学的結合剤のいずれであるかは、組成物中のポリマー量に依存する 。

前述のポリマー、脂肪およびロウ類のいずれの組合せも、カプセル化目的および マトリックス形成に用いることができる。すなわち異なるポリマーを混合するこ ともできれば、ポリマーを脂肪またはロウなどと混合することもできる。

薬物のカプセル化はマイクロカプセルの形で達成することができるが、カプセル 化はマイクロサイズに限定されるものではない。

ルまたは被覆にレット、およびマトリックス錠剤は、慣用のマトリックス錠剤の 錠剤化法および顆粒化法、パンコーティング法、プリリング（ｐｒｌｘｌｉｐｇ ）法、押出しおよび球体化法（Ｓｐｈｅｒｏｎユｚａｉｉｏｎ）、流動床法、噴 霧乾燥法、１１ｉ　ｎ　？？　却（スフレーチリンク）法、コアセル（−ジョン 法およびその他の方法を含むＡくっがの認められた生産方法のいずれによって製 造してもよい。

マイクロカプセルまたは被覆はレット マイクロカプセルまたは被覆ベレットはコーティング中に被包された固体または 液体コアとして定義される。

コーティングに壁体（ｗａ　１１　）または殻体（ｓｈｅｌｌ）とも称される。

製造方法に応じて様々なタイプのマイクロカプセル構造、例えば単核球状、多核 球状、多核不規則状、被包単核カプセル、二重壁マイクロカプセルなどを得るこ とができる。コーティングとコア領域の明確な区別がみられない場合の類似用語 は微粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、微球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｓ）、マイクロマトリックス、マイクロビーズである。マイクロカプセルまたは ベレットは通常１〜２０００　ミクロンの粒度を有している。

ブスピロンおよびその塩のマイクロカプセルまたは被覆はレットは、所望の用量 に対応する程度（二空の硬ゼラチンカプセルに充填することができ、あるいはそ れらは、適当な錠剤賦形剤を用いることによりゆるやかに圧縮して錠剤化するこ とができる。

ブスピロンまたはその塩は、薬学的結合剤と混合してマイクロはレットを形成し 、次いでそれらを錠剤（＝圧縮することができる。

本発明の経口投与用組成物は、マイクロにレットとした後それら（：薬学的に許 容されるコーティング補助剤でコーティングを施してから錠剤に圧縮したもので あってよい。

マイクロぼレットはカプセルに充填することもできる。

本発明の経口投与用組成物は、微球体とした後それらに薬学的に許容されるコー ティング補助剤でコーティングを施してからカプセルに充填したものであってよ い。

マトリックス組成物 マトリックス組成物は、不活性マトリックスコア部からの薬物の連続浸出により 延長放出を達成するために不溶性賦形剤（：封埋された薬物として定義される。

放出機構はしばしばヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ　）の平方根法例（ｆの法則）（二 従う。この用語は、水と接触する高粘度ケ゛ルを形成する親水性物質より成るマ トリックスにも適用される。

好ましい態様 本発明の好ましい態様は、塩酸ブスピロンをポリビニルクロライドおよびポリビ ニルアセテートに封埋後潤滑剤としてマグネシウムステアレートを用いて錠剤組 成物（Ｎ径６〜８ｍの円形錠剤）（＝圧縮した場合に得られる。

他の好ましい態様は、塩酸ブスピロンをヒドロキシプロライドおよびエチルセル ロース（二封埋する場合に得られる。その材料は次いでマグネシウムステアレー トを潤滑剤として用いて錠剤に圧縮される。

更（：他の好ましい態様は、塩酸ブスピロンを糖誘導体、例えばラクトースおよ び／またはセルロース誘導体、例えばマイクロウリスタラインセルロースなどと 混合して押出しおよび球体化により未被覆微球体とすることである。それら微球 体は次いで適当な可塑剤例えばトリエチルシトレートを用いて例えばエチルセル ロースなどでコーティングされる。それらマイクロカプセルは仝の硬ゼラチンカ プセル（二充填することができる。

他の好ましい態様はブスピロンをロウ溶融体、例えばカルナウバロウ、ミツロウ などに懸濁し、次いで９を霧冷却して微球体とすることである。それら球状粒子 は次いで該微球体を低融点賦形剤に懸濁し次いでもう一度そのスラリーをｇＪｔ ｓ冷却してマイクロカプセル化することにより脂肪または脂肪酸、ポリエチレン グリコールまたは低融点ロウでコーティングすることができる。

、発明を実施するための最良の形態 実施例　１ 塩酸ブスピロンをポジビニルクロライドと乾燥状態で混合した。次にその粉末混 合物をポリビニルアセテートのエタノール溶液を用いて顆粒化した。乾燥および ミリング（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、顆粒体を７閣円形錠剤に圧縮した。

ブスピロン調節放出錠剤は次のとおりの構成である（ｘｉ／錠剤）。

塩酸ブスピロン　５０ 、＋？リビニルクロライド　１２０ ポリビニルアセテ−）　（Ｃ１０−Ｖ７）　１１マグネシウムステアレー）　ｔ ６ 試験管内溶解は異なる攪拌条件下にＵＳＰ　ＸＸ［−ξドル法により水中で調べ た。結果を第１表（＝示す。

１　３４〜３５　３２〜３９ ３　５７〜５８　５３〜５７ ５　７１〜７３　６７〜７１ ８　８４〜８８　８１〜８７ １２　９２〜９６　９０〜９５ このブスピロンの粒状（ｐａｒ　ｔ　ｉ　ｃｕｌａｒｙ　）調節放出組成物は１ ２時間の放出時間プロフィールを示す。分るように６個の異なる錠剤ユニット間 の個体間変動が低い極めて均質な試験管内溶解挙動が得られる。従ってこの剤形 のデザインは、試験管内溶解挙動からみて極めて効果的（ｒｏｂｕｓｔ）と思わ れる。

このブスピロンの粒状組成物の生体同吸収および薬物許容性を６名の健康仮験者 で試験した。参考として同じＢＵＳＰＡ−Ｒ”、　Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒＳ 、　ＵＳＡ、　を用いた。

第２表は２名の異なる被験者におけろそれら２ｇＡ品についてのブスピロンの典 型的血漿濃度の経時変化を示している。分るように、それら２つのブスピロン製 品を用いた場合ＨＮに異なる血漿プロフィールが得られる。本発明によるブスピ ロンの調節／延長放出剤形に、従来のブスピロンの錠剤組成物（＝比べ、はるか に低い血漿濃度ピーク、より低い吸収速度、そしてはろかに延長された血漿濃度 経時変化を示す。本発明組成物の投与後２４時間ブスピロンを血漿中に検出でき るの（二対し、従来の即時放出錠剤はその投与後４〜８時間で検出可能なブスピ ロン濃度は認め得ない。

０．５　１．８７　１４１　２．２８　４．０４１　２．３３　１．８０　０， ８９　２．９６２　２．３５　２．１２　０．５８　０．８５４　ｔ４４　ｔ７ ２　０．４０”　ＮＤ６　２．２０　２．０２　０．０８”　ＮＤＦ３　１５６ 　２．１３　０．０８°　ＮＤＩ２　１．６６　ｔ９２　ＮＤ　ＮＤ １８　０．７５　０．２６”　ＮＤ　ＮＤ２４　０．７５　０．２４°　ＮＤ　 ＮＤＮＤ＝検出されず −＝アッセイに用いられた最低標準キャジブレーター（０，５ｎり／−）よりも 低い 第３表は従来の組成物と対比された本発明の調節／延長放出錠剤のブスピロンの 相対的生物学的利用可能度を示す。用量＝　３０１１９゜ 第　３　表 これから分るようＣ二、６名中５名の被験者において、本発明の製品デザインに より剤形からの薬物放出速度が低下すると、ブスピロンの生物学的利用可能性が 顕著（ユ増大する。従ってブスピロンは本発明の調節／延長放出剤形によって優 れた生物学的利用可能性を有するようになる。従来の錠剤の投与後に比べ顕著に 多量のブスピロンが２４時間中全身循環入るのに、ブスピロンを本発明による調 節／延長放出剤形で投与することにより改善された薬物許容性が得られる。

第４表は３０　Ｑの単−用量で各仮験者にみられる副作用を示す。

第　４　表 １　前頭痛（２）　な　し ２　な　し　めまいおよびふらつきＣ２）乙　な　し　めまいおよび錯感覚（１ ）４　な　し　めまい（２） ５　な　し　めまい、および両手 に錯感覚、自然の姿 勢でめまい。

立位で悪心（３） ６　な　し　な　し 傘（１）＝穏やか、（２）＝中位、（６）＝重い本発明が、薬物許容性の点から ブスピロンの治療応用における大きな改良であることは極めて明白である。

前述の如く、ブスピロンの生物学的利用可能性は著しく改善される。しかしなが ら、本発明のブスピロンによるもう一つのポジティブな効果は、より低活性な代 謝物である１−Ｐｒ’の生物学的利用可能性の減少である。本発明においては１ −ＰＰの血漿ピーク値がはるかに低下しそしてその血漿濃度増ｍ速度が低下する が、このことも本発明のブスピロンの投与後に得られる良好主許容性（二寄与し ている要因かもしれない。第５表に、従来の錠剤組成物と対比された、実施例１ によるブスピロン調節／延長放出錠剤の投与後の１−ＰＰの相対的生物学的利用 可能度をまとめたものである。

第５表 本発明製品の１−ｐｐの相対 実施例　２ 塩酸ブスピロンをポリビニルクロライドと乾燥状態で混合した。次にその粉末混 合物をエタノールに溶解したポリビニルアセテートを用いて顆粒化した。乾燥お よびミリング後、顆粒体を直径８＋−ｍの円形マトリックス錠剤に圧縮した。

ブスピロン調節放出マトリックス錠剤は次のとおりの構成であるＣｘｙ／錠剤） 塩酸ブスピロン　３゜ ポリビニルクロライド　１６０ ポリビニルアセテート２０ マグネシウムステアレート２．１ により水中で測定した。第６表参照。

第　６　表 １１９〜２０２２〜２３ ３３５〜３６３６〜３９ ５４４〜４６４８〜５０ ８５６〜５８　ｍｉｓｓｉｎｇ １２６８〜７１６８〜７１ １５７５〜７８８１〜８５ ２０８３〜８５８８〜９３ ２４　＞９０　＞９０ このブスピロンの特別調節放出組成物は２４時間放放出時変化を示す。第６表か ら分るように、このブスピロンの組成＠は、６個の異なる錠剤ユニット間の個体 間変動の低い極めて均一な試験管内溶解挙動を示すが、これは１２時間調節放出 マトリックス錠剤について実施例１に示されたデータとよく一致する。従って前 述の如く、ポリビニルクロライド／ポリビニルアセテートマトジックスへのブス ピロンの封埋原理により、流体力学的強度（：よって影響されない効果的で信頼 性のあるドラッグデリバリ−システムが生じる。

生体内吸収および薬物許容性を、このブスピロンのこの２４時間放出時間組成物 についても調べた。従来の即時放出錠剤（３ｘ１０ｇｇ）、ＢＵＳＰＡＲ■＋　 Ｂ　ｒ　１５　ｔ　０１−Ｍｏ２Ｓ　ｒ　５　＊　ＵｓＡを参考として用いた試 験に６名の健康被験者が番別した。

第７表は、２名の被験者における本発明の調節放出組成物を投与した後のブスピ ロンの典型的血漿濃度経時変化ヲ示している。参考として、従来のブスピロンＧ 　剤（ＢＵＳＰＡＲ■、　Ｂｒ１ｓｔｏｌ　’Ｍｙｅｒｓ、　ＵＳＡ）を３０■ の単一用量で投与した後の血漿濃度経時変化も示されている。分るように、極め て異なる血漿プロフィールが得られた。この場合も、本発明のブスピロン製品は 、従来の錠剤組成物Ｃ：比べ、はるかに低い血漿濃度ピーク、より低い吸収速度 、そしてはるかに延長された血漿濃度経時変化を示す。

すなわち、試験管内溶解時間が１２時間から２４時間に増加しても（実施例１参 照）、十分なブスピロンの吸収が達成される。本発明のブスピロン組成物を投与 後２４時間経た後も２名の被験者（二有意の血漿濃度レベルが認められるのに、 従来の剤形の場合には投薬後４〜８時間で検出可能な濃度は全く得られないか、 あるいは極めて低い濃度しか得られなかった。

第７表 ０．５　１０１　０．２６°　４．０７　６．３１１　２．４３　０．４１”　 ２．９６　３．２８２　２．０５　０．９９’　０．８５　２．９９４　１．９ ８　１．１１　ＮＤ　ｉ、４９６　２．３１　［１，９７ＮＤ　Ｏ，４７＄８　 ０．０４”　０．８６　ＮＤ　Ｏ，２２”１２　０．８７　ｔ０５　ＮＤ　Ｏ， ０５”１８　１．０３　０．７２　ＮＤ　Ｏ，０９”２４　１．８０　０．７４ 　ＮＤ　Ｏ，０５゜ＮＤ＝検出されず 傘＝アッセイに用いられた最低標準キャリブレータ−（０，５ｎｆ／ゴ）よりも 低い。

第８表は、従来の錠剤組成Ｐａ（ＢＵＳＰＡ’Ｒ色３　Ｘ　１０１１９、Ｂｒｉ ｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ、　ＵＳＡ　）　に対比された、本発明のブスピロンの ２４時間放出組成物についてのブスピロンの相対的生物学的利用可能度を示して いる。

＄８表 本発明の２４時間調節／延長放出組成物についてブスピロンの生物学的利用可能 性の増大がみられるが、これは実施例１で１２時間放出組成物について得られた 吸収データと一致する。被験者１の血漿濃度は検出可能ではあったが、このアッ セイ（二剤いられた最低標準キャリブレータ−（すなわち０．５ｎｆ／１ｎｔ） よりも低かった。そのためブスピロンの相対的生物学的利用可能度が第８表（＝ 示されていない。しかしながら、生データを計算（二剤いると、被験者１（二対 する値は２．８である。より低い生物学的利用可能性が与られるのは被験者６に おいてだけであるが、このことも実施例１に示されたデータと一致する（両試験 において同じ儒康被験者を用いた）。

前述の異なるブスピロン組成物を３０■の単一用量で投与した後に得られた有害 な経験を第９表で報告する。

第９表 ２　な　し　めまいおよびふらつき（２）３　な　し　めまいおよび錯惑覚（１ ）４　なし　めまい（２） ＊（１）＝穏やか、Ｃ２）＝中位、（５）＝重いこの場合にも、本発明が薬物許 容性からみて、ブスピロンの治療応用における大きな改善であることは極めて明 白である。

第１０表は、１−ＰＰ代謝＠（二ついての対応する生物学的利用可能性を示す。

第１０表 実施例１および２の結果は、ブスピロン調節／延長放出組成物が１２時間または ２４時間放出製品としてデザインされ得ることを示している。いずれの種類の製 品についても、従来の錠剤組成物の単一用量投与に比べ著しく高いブスピロン生 物学的利用可能度および極めて低頻度の副作用が得られた。従って、治療状態に おけるブスピロンの最適の使用法に、調節／延長放？ｊ３製品の適用であろう。

１２時間および２４時間放出組成物に、いずれも１日１回の投薬に適した延長さ れた血漿濃度経時変化を得るのに用いることができる。本発明においては、より 多量の用量が全身循環に入るが副作用の頻度にはるか（＝低下する。本発明はま た、従来のブスピロン組成物の場合におそらく生じるような投薬間の投薬不足が 生じないことを保証する。現在慣用されているブスピロンの工房は患者に対し治 療を明らかに容易なものとし、従って患者の服用遵守の増大が期待される。

実施例　３ 塩酸ブスピロンをポジビニルクロライドと乾燥状態で混合した。その粉末混合物 をエタノールに溶解されたポリビニルアセテートの溶液を用いて顆粒化した。乾 燥およびミリング後、顆粒体を直径６閣の円形マトリックス錠剤に圧縮した。

それらブスピロン調節／延長放出錠剤は次のとおりの構成であるＣｍｙ／錠剤） 。

塩酸ブスピロン　１５ ポリビニルクロライド　８０ ポリビニルアセテートｚ３ マグネシウムステアレートｔＯ 試験管内溶解データは、ＵＳＰ　ＸＸＩＸドパドル法０ｒｐｍ、水）を用いて得 られたものを第１１表（＝示す。

第　１１　表 この組成物に、１捉剤あたりｉｓｍｙの塩酸ブスピロンを含む１２時間放出製品 に関する。

実施例　４ 塩酸ブスピロンをポリビニルクロライドおよびナトリウムカルボキシメチルセル ロースと乾燥状態で混合した。

その粉末混合物を、エタノールに溶解されたエチルセルロース（１０ｃｐｓ）の 溶液を用いて顆粒化した。乾燥およびミリング後、その顆粒をマグネシウムステ アレートを潤滑剤として用いて錠剤に圧縮した（８−の円形錠剤）。

そのブスピロン調節／延長放出錠剤に次のとおりの構成である（諺ｇ／錠剤）。

塩酸ブスピロン　３０ ポリビニルクロライド　１４５ エチルセルロース　１０ ナトリウム−カルボキシメチルセルロース　１５マグネシウムステアレート　ｔ ９５ 第１２表は、ＵＳＰ　Ｘ）ｆｆパドル法（５０ｒｐｍ、水）を用いたブスピロン のこの粒状調節放出組成物（二ついての試験管内溶解特性を示す。

第　１２　表 ６８５〜９４ これから分るように、前述の組成物は、ブスピロンの試験管内６時間放出経時変 化を示す。

実施例　５ 塩酸ブスピロンをラクトースおよびマイクロクリスタラインセルロースと乾燥状 態で混合した。水を加え、そしてその湿潤粉末塊を１−スクリーンを用いてＮＩ ＣＡＩＣ後で押出した。押出物をマルメライザ−（ｗｒｕｍｅｒｉｚｅｒ　）プ レートで球体化して０．８〜１４ｍのサイズ範囲の微球体とした。それら湿潤微 球体を乾燥し、次いで流動床装置でエチルセルロース（１０ｃｐｓ）でコーティ ングした。そのエチルセルロースはメチレンクロライドとエタノールの％混合物 に溶解した。トリエチルシトレートをポリマー膜中の可塑剤として用いた。

そのブスピロン調節／延長放出マイクロカプセルは次のとおりの構成である。３ ０哩の用量強度（すなわち硬ゼラチンカプセル）をこの特定の実施例に用いる。

しかしながら、例えば硬ゼラチンカプセル中のマイクロカプセルの投与量を加減 することにより、より低いおよびより高い用量強度を容易に得ることができる。

冨ｇ／カプセル 塩酸ブスピロン　３０ ラクトース　１８０ マイクロクリスタラインセルロース　１２０エチルセルロース（１０ｃｐｓ）　 ２０トリエチルシトレート　２ 第１３表は、ＵＳＰ　Ｘ）ｆｆパドル法（５０ｒｐｍ、水）を用いたブスピロン 調ＷＪ／延長放出マイクロカプセル（二ついての試験管内溶解結果を示す。

第１３表 これから分るように、ブスピロンは本実施例のよう（＝試験管内１２時間放出経 時変化を示す多粒状調節／延長放出組成物に組成することができる。

国際調査報告 −１＠１Ｍｌ＋ＩＭＩムｗｓｈ＋ｍｍｈ’ｅ”ＰＣＴ／ＳＥａＢ１００５４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬学的活性物質がブスピロンまたはその塩であることを特徴とする薬学的活 性物質の調節／延長放出のための経口投与用組成物。 ２．全試験管内溶解時間が薬学的活性物質含量の少くとも８０％に対して６〜２ ４時間である請求項１に記載の組成物。 ３．薬学的活性物質がマトリックス錠剤または多粒状組成物の使用により得られ る請求項１および２のいずれかに記載の組成物。 ４．１〜８０％（重／重）のブスピロンまたはその塩を含有する請求項１〜３の いずれかに記載の組成物。 ５．ポリビニルタイプ、ポリエチレンタイプまたはセルロースタイプの合成ポリ マー、脂肪、ロウおよび糖またはそれらの組合せより成る群より選択される補助 剤と混合されたおよび／または該補助剤で被覆されたブスピロンまたはその塩よ り成る請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 ６．ポリビニルクロライドおよびポリビニルアセテートに封埋された塩酸プスピ ロンを含有しそしてマグネシウムステアレートを潤滑剤として用いた錠剤である 請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 ７．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ースまたはパラフインの添加によりポリビニルクロライドおよびエチルセルロー スに封埋された塩酸プスピロンを含有しそしてマグネシウムステアレートを滑滑 剤として用いた錠剤である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 ８．塩酸ブスピロンを糖および／またはセルロース誘導体と混合して形成した未 被覆微球体を次いでコーティングしカプセルに充填して成る硬ゼラチンカプセル である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。 プスピロンまたはその塩を、ポリビニルタイプ、ポリエチレンタイプまたはセル ロースタイプの合成ポリマー、脂肪、ロウおよび糖またはそれらの組合せより成 る群より選択される補助剤と混合しおよび／または該補助剤でコーティングし、 次いで錠剤に圧縮するか、またはマイクロカブせル／ペレットに加工したものを 硬カプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮することを特徴とする、薬学的活性物 質の調節／延長放出のための経口投与用組成物の製造方法。 ブスピロンまたはその塩を調節／延長放出組成物として経口投与することを特徴 とする、その主要代謝物である１−（２−ピリミジニル）ピペラジンに相対して ブスピロンの経口生物学的利用可能性を高める方法。 １１．調節／延長放出組成物が少くとも８０％のブスピロンまたはその塩の試験 管内溶解に約６〜２４時間を要する請求項１０に記載の方法。 １２．調節／延長放出組成物が、薬学的に許容し得るマトリックス補助剤にブス ピロンまたはその塩を封埋した剤形より成る請求項１１に記載の方法。 １３．調節／延長放出組成物が、ブスピロンまたはその塩を薬学的結合剤と混合 してマイクロペレットを形成し次いでそれらを錠剤に圧縮して成る剤形より成る 請求項１１に記載の方法。 １４．調節／延長放出組成物がマイクロペレットを更に薬学的に許容し得るコー デイング補助剤でコーティングした後錠剤に圧縮して成るものである請求項１１ に記載の方法。 １５．調節／延長放出組成物がマイクロペレットを更にカプセルに充填して成る ものである請求項１１に記載の方法。 １６．調節／延長放出組成物が微球体を更に薬学的に許容し得るコーティング補 助剤でコーティングした後カプセルに充填して成るものである請求項１１に記載 の方法。 １７．調節／延長放出組成物がブスピロンまたはその塩をポリビニルタイプ、ポ リエチレンタイプまたはセルロースタイプ、脂肪、ロウおよび糖またはそれらの 組合せより成る群より選択される補助剤と混合しおよび／または該補助剤でコー デイんグして成るものである請求項１１に記載の方法。 １８．調節／延長放出組成物が、ポリビニルクロライドおよびポリビニルアセテ ートに封埋された塩酸ブスピロンを含有しそしてマグネシウムステアレートを潤 滑剤として用いた錠剤より成る請求項１１に記載の方法。 １９．調節／延長放出組成物が、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ナト リウムカルボキシメチルセルロースまたはパラフインの添加によりポリビニルク ロライドまたはエチルセルロースに封埋された塩酸ブスピロンを含有し、そして マグネシウムステアレートを潤滑剤として用いた錠剤より成る請求項１１に記載 の方法。 ２０．調節／延長放出組成物が、塩酸ブスピロンを糖および／またはセルロース 誘導体と混合して形成された未被覆微球体を次いでコーティングしカプセルに充 填して成る硬ゼラチンカプセルより成る請求項１１に記載の方法。