JPH01502754A - 薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬学的製剤 本発明は、新規薬学的製剤、更に詳しくは活性成分としてアクリバスチンを含み 該薬物の放出がコントロールされた薬学的製剤に関する。

アクリバスチンは、許容された名称であってＦ記構造式 で表わさる化合物（Ｅ）−３−［６−［（Ｅ）−３−（１−ピロリジニル）−１ −（ｐ−トルイル）−１−プＯベニル］−２−ピリジル］アクリル酸である。

この化合物は欧州特許出願Ｎ１８５９５９号明細書に記載されている。

アクリバスチンは強力な抗ヒスタミン作用を有し、他方通常の抗ヒスタミン剤例 えばプロモフエニラミン、クロロフエニラミン、トリプロリジンなどが有する鎮 静作用は有しないものである。従って、寒さによる１４詰り、白雪運動神経性鼻 炎などの症状の軽減、あるいはアレルギー状態のコントロールなどの各種の治療 にアクリバスチンを使用することができる（欧州特許出願Ｎ１８５９５９号明細 書）。

アクリバスチンを医薬用途に使用する場合には、必要に応じてその生理学的に許 容し得る塩又は薬学的に許容し得る塩として投与することができる。このような 塩は特に限定されるものではないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレ イン酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンス ルホン酸、ギ酸、マロン酸、イセチオン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸などの酸から形成される酸付加ｆＡ：カルポン酸のナ トリウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げ られる。特に他にことわりのない限り、本川１１８！で言うアクリバスチンとは 、このような生理学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る塩も含むものであ る。特に本発明の目的に好適な塩は塩酸塩である。

アクリバスチンは各種の投与ルートで投与できるが、通常は軽口投与される。本 発明者は、通常の剤形で７クリバスチン８■を成人に経口投与した場合には、ア クリバスチンの血液中での＠療に有効なレベルは約８時間まで維持されることが 判明した。従って、アクリバスチンを通常の剤形で投与する場合には、治療効果 を継続するため１日３回投与するのが望ましい。

アクリバスチンは望ましい薬効持続期間を有しているが、更にその期間を延長さ せて１日の全投与量を上昇させることなく投与回数を減らすためには、薬物の放 出がコントロールされた製剤としてアクリバスチンを投与するのが好ましい。ま たこのような薬物の放出がコントロールされた製剤としては、アクリバスチンの 血中レベルが一定に維持されるような製剤が望ましい、しかしながら、薬物のバ イオアベイラごリテイーを最大とするためには、薬物の放出速度を低くしすぎる のは望ましいことではない。アクリバスチンは投与後３−４時間以内で放出され るのが好ましい。

製剤から活性成分が放出されるのを遅らせるために、活性成分をマトリックス中 に含有させて製剤化する又は活性成分をフィルムでコーティングすることが一般 的に知られており、またこのようなマトリックス用徐放化剤あるいはフィルムコ ーティング剤が各種類られている。

しかしながら、薬物の放出速度は、フィルムコーティング剤又はマトリックス形 成剤などの性質だけではなく、活性成分の性質及び投与対象の性質、更にはそれ らの間の相互作用にも依存するものである。従って特定の製剤について、その薬 物放出プロファイルを予想することは不可能である。

ＵＫ特許出願ＮＣ１２０８７２３５Ａ号明細書には、水不溶性で且つ水分散性の ポリアクリレート（オイドラギットＥ３０Ｄなど）と水不溶性で水分散性のセル ロースエーテル（アクアコートＥＣ０３０など）との均質な混合物でコーティン グした顆粒化もしくは結晶性活性物質を含む徐放化顆粒剤が記載されている。そ して、コーティングに用いる混合物中の２つの成分が２．５：１−５：１（ポリ アクリレート：セルロースエーテル）であるのが望ましいことが記載されている 。しかしながらこの明細書に具体的に記載された活性物質は、塩化カリウム、リ チウム塩、ジクロロフェナックナトリウム、及びピルプロフェンのみである。

ＵＫ特許出願順２０８６７２５Ａ及び２１５７１７ＯＡ号明ＩＩＩには、上記の コーティングされた顆粒を含む速崩壊性圧縮剤及び保存安定化速崩壊圧縮剤が記 載されている。そして、コーティングに用いる混合物中の２つの成分はいずれの 場合においても２．５：１−５：１（ポリアクリレート：セルロースエーテル） であることが記載されている。

ＵＫ特許出願ＮＱ２１７８３１３Ａ号明細高には、上記明細書に記載されたと同 様のフィルムコーティング徐放化顆粒剤の製造法が記載されている。しかしなが らこの顆粒剤のフィルムコーティング中のポリアクリレートとエチルセルロース との比は２０：１−１：５であり、より好ましい比は２０：１−１：１、特に９ ：１−４：１、例えば５：１であることが記載されている。また大部分の実施例 では、フィルムコーティング中の成分としてオイドラギツドＥ３０Ｄとアクアコ ートＥＣＤ３０とが５：１又はそれ以上の比で使用されている。１つの実施例で はこれらの成分が１＝１の比で使用されている。しかしながらこの実施例及び他 の全ての実施例では、アクアコートＥＣＤ３０のみからなるコーティングが更に 適用されている。上記したコーティングに適用されている活性成分としては、プ ロキシフィリン、ジプロフイリン、テオフィリン、塩化カリウム、ジメチンデン 、フッ化ナトリウム、１．１−ジフェニル−３−（Ｎ−ピペリジノ）−１−プロ パツールメタンスルホネート及びベノルトンが挙げられている。欧州特許出願Ｎ Ｇ３５８５９号明細書に記載されたと同様の活性成分についは記載されていない 。

本発明者は、ポリ（メタ）アクリル酸エステルに基づく非イオン性ポリマーと、 エチルセルロースのラテックス分散体との混合物で７クリバスチンをコーティン グして得られる製剤は、胃腸管を通過する期間アクリバスチンを徐々にコントロ ールしながら放出することを見出した。

しかして本発明によれば、 （２）アクリル酸アルキルエステル及びメタアクリル酸アルキルエステルから選 ばれる繰返しモノマー単位を含むコポリマー又はポリマー：及び ０エチルセルロース を含む混合物でコーティングされ且つアクリバスチン又はその塩を含む個々の製 剤単位からなる薬物の放出がコントロールされた軽口投与用薬学的製剤が提供さ れる。

本発明の製剤におけるコーティング成分（２）はアクリル酸及び／又はメタアク リル酸のＣ４−４アルキルエステル例えばメチルアクリレート又はエチルアクリ レートなどの１つもしくはそれ以上のコポリマーが好ましい。このようなポリマ ーの平均分子量は典型的にはｉｏｏ、ｏ。

０−９５０．０００である。このようなポリマーの例としては、トレードネーム ・オイドラギットＥ３０Ｄ　（水性分散液）としてＲｏｈｍ　Ｐｈａｒｖａ　Ｇ ｓｂＨ（Ｄａｒｓｓｔａｄｔ　、西ドイツ）から入手できるポリマー、あるいは ＡＨＰ−Ｃｈｅａｉｅ　（東ドイツ）のスフパクリルＤ３４０などが挙げられる 。例えばオイドラギットＥ３０Ｄは平均分子量８ｏｏ、ｏｏｏである。コーティ ング成分０は水性ラテックス分散液の形で好ましく使用される。エチルセルロー スの望ましいラテックス分散体としては、トレードネーム・アクアコートＥＣＤ −３０としてＦＭＣコーポレーション（フィラデルフィア、ＵＳＡ）から入手で きるもの、あるいはＣｏ１ｏｒｃｏｎ　（Ｗｅｓｔ　Ｐｏ１ｎｔ、ペンシルベニ ア）のスレリースなどがある。

成分（２）と０とは、コーディング混合物中に２：１−１：２、好ましくは１． ５：１−１：１．５、最も好ましくは１：１の重量比で存在する。

上記した成分（２）と成分（ハ）に加えて、更に、コーティングされたコアの粘 着を防ぐための抗凝集剤（例えば、タルり、カオリン、あるいはエアロジルなど のコロイドシリカ）、及び／又は、電解質（例えば塩化ナトリウム）、ポリエチ レングリコール、ラクトース、シュクロース、マンニトールなどのコーティング の浸透性又は多孔性を数層するための試薬などの他の適当な賦形剤が、薬物の放 出をコントロールするコーティング中に含まれていてもよい。このような賦形剤 はコーティング中に典型的には５−４０重量％含まれる。特に好ましい賦形剤は マンニトールである。

上記した個々の製剤単位は、アクリバスチンとともに他の１つもしくはそれ以上 の薬学的担体又は賦形剤を任意に含んでいてもよいコアの形態を一般的に取って いる。

このような希釈剤又は賦形剤の例は、錠剤及び顆粒剤の製剤化分野においてはよ く知られており、例えば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、分散剤な どがある。このようなコアは、例えば、アクリバスチンと適当な担体又は賦形剤 とを混合し、得られる混合物を圧縮又は成型することによって調製できる。ある いは、不活性コア、例えば１つもしくはそれ以上の適当な賦形剤と任意に混合さ れていてもより粒状コア又は非パレイル（ｐａｒｅｉｌ）コアに、アクリバスチ ンを適用することもで次いで乾燥して調製することができる。コアに適用するア クリバスチンの溶液は、例えば塩酸で酸性にすることができる。この溶液には、 例えばエタノール、イソプロピルアルコールなどの水性アルコール等の１つもく しはそれ以上の適当な溶媒も含まれていてもよい。

他のコアの形態としては、例えば直径０．５−２ｍの球状粒子などのいわゆるス フエロイド（５ｐｈｅｒｏｉｄｓ　）を製造するための、アクバスチンと１つも しくはそれ以上の適当な賦形剤との混合物からなる形態がある。このようなスフ エロイドは公知であり、例えばＡ、　Ｄ、　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ。

Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｎｅｗｓ、 　１９７０年６月、ｐ、４０−４３に記載されている。このようなスフエロイド は、活性成分と水と他の適当な賦形剤とを混合して押出し成型用物質を調製し、 次いでこれを長い粒状物として押出し、次いで回転プレートを有するスフエロナ イザーでこの長い粒状物を回転プレートの回転力によってスフエロイドに変換し 、ふるいにかけて細かすぎる粒子あるいは粗悪な粒子を取り除くことによって′ ＩＩ４製することができる。このスフエロイドは袋などに包装して投与前に水に 入れて懸濁液として用いてもよくまた食物にふりかけて用いてもよく、あるいは カプセル又は錠剤に組込んでもよい。

アクリバスチンの個々の製剤単位に、通常の方法によってコーティングを適用す ることができる。例えば、ポリマーと他の適当なコーティング成分とを水などの 適当な液体メディウムに懸濁させてポリマーの懸濁液を調製する。次いで、例え ば流動床中でスプレーコーティングにより、この懸濁液を個々の製剤単位に適用 して、目的とする厚さのコーティングを形成する。他の方法とじてはパンコーテ ィング法がある。コーテイング後に、個々の製剤単位を加熱してフィルムを硬化 させる。コーティングをほどこした製剤単位を、３０−１００℃、好ましくは５ ０−８０℃例えば７０℃で有利に加熱することができる。加熱は一般的には０． ２５−３時間、例えば０．５−２ｗ１Ｉ間行なう。

もし必要な場合には、コーティングの上に更にアクリバスチンを適用することも できる。これは、上記したコアにアクリバスチンを適用する方法と同様にして行 なうことができる。コーティングされた製剤単位は、一般的に５−２５重ｉ％の ７クリバスチンを含む。コーティング自体は製剤全体の１−１５重船％を典型的 には構成する。

本発明のアクリバスチンのコーティングされた製剤単位は、例えば錠剤、カプセ ル剤などの単位投与形態で存在するのが好ましい。このような単位投与形態は、 必要に応じて上記した薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とともに７クリバスチ ンのコーティングされた製剤単位を含んでいてもよい。他の方法として、あるい はこの方法に加えて、コーティングされた製剤単位は、他の治療剤、例えば充自 緩和剤プソイドエフェドリンなどの交感神経刺激剤、コディンなどの鎮咳剤、鎮 痛剤、抗炎症剤、解熱剤、去痰剤等と混合して用いてもよい。このような他の治 療剤は、速時放出型の形態を取っていてもよく、あるいはそれ自身が薬物の放出 がコントロールされるように製剤化されていてもよい。

本発明による製剤は、欧州特許出願ＮＧ３５９５９号明細書に記載されたような 各種の症状の治療に用いることができる。本発明の製剤は、例えば寒さによる１ ４詰り、血管運動神経性鼻炎などの症状の軽減に用いることができ、また、鼻ア レルギー、慢性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、アレルギー性結膜炎、食物 アレルギー、薬物及び血清反応、昆虫に食われ又は刺された時あるいは脱感作反 応などのアレルギー症状のコントロールに使用することができる。本発明の製剤 は、アクリバスチンの鎮痒活性に応答する症状、例えばアレルギー性皮膚炎、神 経性皮膚炎、肛門のかゆみ、湿疹などの器官非特異的かゆみ、あるいは水ぼうそ う、感光、日やけなどで生じる特異的かゆみなどにも用いることができる。

上記した症状の治療に必要なアクリバスチンの量は、治療対象の性質、症状の重 さによって変動する。平均体重（約７０Ｋｓ）の成人に対するアクリバスチンの 経口投与量ハ、１日当Ｖ）０．０５−１．０ａｙ／Ｋｓ、好マシクハ１日当り０ ．１−０．５Ｉ！Ｉ／幻、最も好ましくは１日当り０．３−０．４ｑ／にりであ る。

本発明の製剤によって投与されるアクリバスチンの１日の全投与量は、例えば１ ０当り１回−６回に分けて投与するようにして、ユニット投与量に分けることが できる。本発明のユニット投与量は、通常、アクリバスチンの１日当りの全投与 量の半分の量であり、これによって１日２回の投与がす能となる。本発明の典型 的なユニット投与量は、アクリバスチン１−２０ａｙが好ましく、約１２４がよ り好ましい。

以下に実施例により本発明を更に説明するがこれらに限定されるものではない。

実施例中のカプセル化物質の溶解性は、装置２を用いてＵ、　Ｓ、　Ｐｈａｒｖ ａｃｏｐｏｅｉａ　（２１回目発刊、１９８５）の方法により測定した。最初の 溶解メディウムは０．１Ｍ塩酸であり、３０分後にｐＨを７．０に調整し、４Ｆ Ｒ間テストを継続した。

実施例１ 薬物の放出がコントロールされたベレット剤Ｌｌ　ｍｙ　％ アクリバスチン　９．００　１３．４２非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）　 ５３．０１　７９．０６ポリビニルピロリドン　０．５８　０．８６オイドラギ ツドＥ　３０　Ｄ　１．０３　１．５４アクアコートＥＣＤ３０　１．０３　１ ．５４マンニトール　１．１１　１．６６ 塩Ｗ（３６％）　０．９５　１．４１ タルク　０．３４　０．５１ ６７．０５　１００ 友基 以下に示す一般的方法によって製剤を調製した。

アクリバスチンとポリビニルピロリドンとをエタノール中で攪拌した。塩酸を水 で希釈して７％Ｗ／Ｗ溶液とし、アルコール性懸濁液に一定に攪拌しながらゆっ くりと加えた。全固型物が溶解するまで混合操作を続けた。

薬物溶液を流動床システム中で非パレイルにスプレーした。マンニトールを水に 溶解し、アクアコートとオイドラギツドの懸濁液を混合しながら加えた。ポリマ ー懸濁液を、薬物コーティング非パレイルに流動床システム中でスプレーした。

ベレットを７０℃で１時間硬化した。

タルクをペレット床中に分散させ、過当な時間流動させた。

友１■１ １カプセル当りの− 成　分　！２　！ アクリバスチン　１２．００　１４．０３非バレイル　６４．４０　７５．３０ ポリビニルビ０リドン　１．００　１．１７オイドラギツドＮ　Ｅ　３０　Ｄ　 １．２２　１．４３アクアコートＥ　ＣＤ　３０　Ｄ　１．２２　１．４３マン ニトール　１．３１　１．５３ 塩酸（３６％）　３．９ｇ　４．６５ タルク　０．３９　０．４６ ８５．５２　１００．０ ９オイドラギツドＮＥ３０Ｄ−オイドラギツドＥ３０Ｄ１葦 アクリバスチンとポリビニルピロリドンとをエタノール中で攪拌し、塩酸を加え て酸性にし、実施例１と同様の薬物溶液を得た。この溶液の３７４を、流動床シ ステム中で非バレイルにスプレーした。実施例１と同様にして、得られる非バレ イルを、アクアコートＥＣＤ３０、オイドラギツドＮＥ３０Ｄ及びマンニトール の混合懸濁液でコーティングし、得られるベレットを７０℃で１時間硬化した。

次いで残りの薬物溶液をベレットに更に適用し、５０℃で乾燥した。ベレット床 中にタルクを分散させて適当な時ｒａ流動した。次いでベレットをカプセルに充 填した。

１カプセル　リの− 成　分　ダ　％ アクリバスチン　１２．００　１４．１０非バレイル　６３．７４　７４．８７ ポリビニルピロリドン　１．００　１．１８オイドラギツドＮ　Ｅ　３０　Ｄ　 １．４４　１．６９アク７：１−トＮＣＤ３０　１．４４　１．６９マンニトー ル　１．５６　１．８３ 塩！１（３６％ｗ／ｗ）　３．５５　４．１７タルク　０，４０　０．４７ ８５．１３　１００．０ Ｌ星 実施例２の方法に従ってコーティングベレットを調製した。

溶解プロファイル １亙ＪＬＬ １カプセル当りの量 ｔＬＵ　ダ　畏 アクリバスチン　１２．００　６．２５ラクトース　１０８．９０　５６．７０ ナトリウムスターチグリコレート　１２．５０　６．５１ステアリン酸マグネシ ウム　０．６０　０．３１塩酸（３６％ｗ／ｗ）　０．９５　０．４９ポリビニ ルピロリドン　０．５８　０．３０非バレイル　５３．８１　２７．６０ オイドラギツドＮ　Ｅ　３０　Ｄ　１．０３　０．５４アクアコートＥＣＤ−３ ０１，０３０，５４マンニトール　１．１１　０．５８ タルク　０．３４　０．１８ １９２．０５　１００．０ 亙韮 アクリバスチンの７５％を用いて実施例１と同様にしてアクリバスチンの放出が コントロールされたベレットを調製し、得られるベレットをタルクと混合した。

残りの２５％の７クリバスチンを、ラクトース及びナトリウムスターチグリコレ ートとブレンドし、均質な混合物を得た。これを更にステアリン酸マグネシウム とブレンドした。この粉末と上記のベレットをカプセルに充填した。

合解ブＯファイル １１員１ 上表ｍ化度Ｉ 成　分　ダ １アクリバスチンの放出がコン トロールされたベレット　８５．５　（１２ＩＩｇの７クリバスチンを含む） プソイドエフェドリンの放出が コントロールされたベレット　１５５．０（９０ηのプソ（Ｅｕｒａｎｄ）　イ ドエフェドリンを含む） ８実施例２で調製した。

■ アクリバスチン及びプソイドエフェドリンのそれぞれの薬物放出コントロールベ レットをタルクとともにそれぞれ混合し、２つの成分をカプセルに充填した。

国際調査報告 国際調査報告 ／／ＣＡ　６１　Ｋ　３１／４４ ３１：　１３５）　７３３０−４Ｃ ンプル　ヒル　（番地なし）、　ザ　ウェルカム　フアクシヨン　リミテッド気 付 ス国　ディーエイ１５エイエツチ　ケント、ダートフォーンプル　ヒル　（番地 なし）、ザ　ウェルカム　フアクシヨン　リミテッド気付

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）アクリル酸アルキルエステル及びメタアクリル酸アルキルエステルか ら選ばれる繰返しモノマー単位を含むコポリマー又はポリマー；及び （ｂ）エチルセルロース を含む混合物でコーティングされ且つアタリバスチン又はその塩を含む個々の製 剤単位からなる薬物の放出がコントロールされた経口投与用薬学的製剤。
2. ２．コーティング混合物の成分（ａ）が、アクリル酸Ｃ１−４アルキルエステル 又はメタアクリル酸Ｃ１−４アルキルエステルの１つもしくはそれ以上のコポリ マーである請求の範囲第１項記載の薬学的製剤。
3. ３．コポリマーの平均分子量が１００，０００−９５０，０００である請求の範 囲第２項記載の薬学的製剤。
4. ４．コーティング混合物の成分（ａ）と成分（ｂ）との重量比が２：１−１：２ である請求の範囲第１−３項のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
5. ５．コーティング混合物の成分（ａ）と成分（ｂ）との重量比が１：１である請 求の範囲第１−３項のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
6. ６．コーティング混合物の多孔性を改良するための試薬を５−４０％含む請求の 範囲第１−５項のいずれか１項に記載の薬学的製剤。
7. ７．試薬がマンニトールである請求の範囲第６項記載の薬学的製剤。
8. ８．アタリバスチンがアタリバスチン塩酸塩である請求の範囲第１−７項のいず れか１項に記載の薬学的製剤。
9. ９．個々の製剤単位が単位投与形態にある請求の範囲第１−８項のいずれか１項 に記載の薬学的製剤。
10. １０．個々の製剤単位が更に他の治療剤と混合されている請求の範囲第９項記載 の薬学的製剤。
11. １１．他の治療剤がプソイドエフェドリンである請求の範囲第１０項記載の薬学 的製剤。
12. １２．アタリバスチン又はその塩を含む個々の製剤単位に、 （ａ）アクリル酸アルキルエステル及びメタアクリル酸アルキルエステルから選 ばれる繰返しモノマー単位を含むコポリマー又はポリマー；及び （ｂ）エチルセルロース を含む混合物を適用することを含む請求の範囲第１項記載の薬学的製剤の製造法 。
13. １３．混合物でコーティングした個々の製剤単位を５０−８０℃の温度で加熱す る請求の範囲第１２項記載の製造法。