KR20150141383A - 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물 - Google Patents

슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 속방출성 펠렛과 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하고, 수불용성 폴리머로 코팅된 서방출성 펠렛을 포함하는 펠렛 혼합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 펠렛 조성물은 상기 슈도에페드린 속방출성 펠렛에 사용되는 결합제를 셀룰로오스 유도체로 한정함으로써, 추가코팅이 용이하고, 약물방출특성이 견고하다는 것을 특징으로 한다.　

Description

슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물{CONTROLLED-RELEASE PELLET COMPOSITIONS CONTAINING PSEUDOEPHEDRINE}
본 발명은 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 속방출성 펠렛과 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하고, 수불용성 폴리머로 코팅된 서방출성 펠렛을 포함하는 펠렛 혼합물에 관한 것이다.
슈도에페드린(pseudoephedrine, C10H15NO, MW=165.2)은 에페드린의 광학이성체로서, 에페드린과 유사한 작용을 하지만 진정작용은 상대적으로 작으며, 반감기는 5-7 시간 정도이고, 산성뇨에서 소실속도가 증가하여 반감기가 짧아지는 물질이다.
의약품으로 사용되고 있는 슈도에페드린의 염의 예로서는 염산슈도에페드린(C10H15NOHCl, MW=201.7) 또는 황산슈도에페드린{(C10H15NO)2H2SO4, MW=428.5}을 들 수 있다.
이러한 슈도에페드린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 교감신경흥분제로 알려져 있으며, 일반적으로 알러지성 비염에 기인하는 비울혈(코막힘)의 개선을 위해 항히스타민제와 함께 처방되고 있다.
한편, 비울혈증상과 알러지성 비염은 신속한 증상 완화와 지속적인 증상 개선이 필요하여, 이를 위해 하나의 제제에 서방출성 약물 저장부와 속방출성 약물 저장부를 함께 설계할 수 있다. 특히, 상대적으로 반감기가 짧은 슈도에페드린을 서방출성으로, 반감기가 긴 항히스타민제를 속방출성으로 설계하면 잦은 투여 없이 증상개선에 효과적이다.
상기의 목적을 달성하기 위해 다양한 종류의 제제가 개발되고 있다. 그 중에서 약리학적 활성물질을 목적에 따라 손쉽게 분리할 수 있고, 다수의 미립 구형으로 구성되어 있기 때문에 서방출성 정제처럼 정제의 붕괴로 인한 약물대량방출(dose dumping)의 부작용이 없는 펠렛(pellet)제제를 선택하여 개발할 수 있다.
대한민국 등록특허 제10-0505899호는 비수면성 항히스타민제인 로라타딘과 슈도에페드린을 함유하는 캡슐제 조성물에 관한 것으로서, 로라타딘 및 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하는 속방출성 펠렛과 슈도에페드린 또는 그의 염을 함유하는 서방출성 펠렛을 포함하는 캡슐제 조성물을 공개하고 있으며, 특별히 슈도에페드린 함유 서방출성 펠렛을 제조하는데 있어 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제(wet-blocking agent)를 포함시킴으로써, 두 약물 성분의 바람직한 용출양상을 획득하고자 하였다.
대한민국 등록특허 제10-0602235호는 2 세대 항히스타민제인 염산세티리진과 염산슈도에페드린을 함유하는 방출제어형 구형과립에 관한 것으로서, 서방출성 약물층에 염산슈도에페드린을 함유하고, 속방출성 약물층에 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 포함하는 조성물을 공개하고 있으며, 특별히 속방출성과 서방출성 약물층을 단일 펠렛 안에 코팅함으로써, 균일성이 좋은 제제를 얻고자 하였다.
대한민국 공개특허 제10-2008-7032260호는 피페리디노알칸올 및 충혈완화제의 복합제를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로서, 특별히 서방출성 충혈완화제 펠렛과 속방출성 피페리디노알칸올 펠렛을 혼합하여 두 약물 성분의 바람직한 용출양상을 획득하고자 하였다.
또, 『Pharmaceutical pelletization technology(1989, Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker)』에서는 펠렛 제조에 일반적으로 사용되는 결합제(binder)의 종류에 관한 내용을 개시하고 있고, 『Oral controlled release formulation design and drug delivery(2010, Hong Wen, Wiley)』에서는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 선정을 목적으로 하는 배합적합성 시험방법 및 시험항목에 관한 내용을 개시하고 있으며, 『Handbook of pharmaceutical excipients 6th edition(2009, Raymond Rowe, Pharmaceutical press)』에서는 약학적으로 허용 가능한 첨가제의 종류와 목적별 적합한 사용량을 개시하고 있다.
한편, 에바스틴(ebastine, C32H39NO2, MW=469.62)은 2 세대 항히스타민제로서 진정작용이 작고, 항무스카린 효과가 미미하다. 경구로 투여할 경우 위장관내에서 신속하게 흡수되어 2-4 시간 내에 최대혈중농도에 도달하고, 반감기는 약 13 시간이며 주로 요중으로 배설된다.
대한민국 등록특허 제10-0737710호는 알레르기성 비염 및 기타 알레르기성 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것으로서, 류코트리엔 길항제 유효량과 에바스틴 등의 항히스타민제 유효량, 그리고 슈도에페드린 등의 충혈제거제를 포함하는 약제학적 조성물을 공개하고 있다.
다만, 슈도에페드린 및 에바스틴을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물에 관하여는 종래에 알려진 바 없다.
대한민국 등록특허 제10-0505899호 대한민국 등록특허 제10-0602235호 대한민국 공개특허 제10-2008-7032260호 대한민국 등록특허 제10-0737710호
Pharmaceutical pelletization technology(1989, Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker) Oral controlled release formulation design and drug delivery(2010, Hong Wen, Wiley) Handbook of pharmaceutical excipients 6th edition(2009, Raymond Rowe, Pharmaceutical press)
속방출 및 서방출성을 동시에 나타내는 펠렛을 제조하기 위해 대한민국 등록특허 제10-0505899호에서는 불활성 담체에 슈도에페드린을 결합제와 함께 분무하여 속방출성 펠렛을 제조한 다음 여기에 특정의 수불용성 폴리머와 특정의 젖음-방지제를 도포하여 서방출성 펠렛을 완성하고, 추가적으로 속방출성 펠렛에 로라타딘을 도포하여 캡슐제를 완성하였다.
그런데, 이와 같이 펠렛을 이용하는 경우에는 단위 펠렛의 균일한 약물방출 속도를 달성하기 위해, 추가적인 서방출성 폴리머 혹은 난용성인 항히스타민제를 도포하기 전에 최대한 구형에 가까운 속방출성 펠렛을 제조하는 것이 바람직하다.
왜냐하면, 그렇지 않을 경우 서방출막 코팅이 불균일하게 이루어져 수용성 매질에 노출되었을 때 원치 않게 약물의 초기대량방출(initial burst)이 일어날 수 있고, 이러한 약물의 초기대량방출을 방지하기 위해 과도한 양의 서방출막을 코팅하고자 하는 경우에는 제조시간 및 비용이 상승하는 문제가 발생하기 때문이다.
펠렛을 이용하는 경우에 더욱 문제가 되는 점은 이 같이 제조된 단위 펠렛의 혼합물들을 하나의 캡슐에 충전하여 제제를 완성하게 되는데, 단위 펠렛의 개별 서방출막의 두께가 일정하지 않을 수 있는 현실적 문제를 감안할 때, 이 같이 펠렛 혼합물을 함유하는 개별 캡슐들의 서로 다른 약물 방출 경향, 즉 단위 캡슐제의 약물방출편차를 크게 하는 원인으로 작용하게 된다.
하지만, 기존의 선행기술에서는 최대한 구형에 가까운 속방출성 펠렛을 제공하지 못하고 있다.
그리고, 펠렛의 제조는 정제와 달리 공정변수가 많아 숙련된 작업자가 아니고서는 동일한 실시예라 할지라도 때로는 전혀 다른 표면성상 및 방출양상을 가진 펠렛이 만들어질 수 있으며, 약물 및 부형제의 조성에 따라서도 성상이 달라질 수 있다. 때문에, 작업조건의 큰 변동폭에서도 균일한 코팅막을 형성하는 것이 일관성 있는 제품을 생산하는 데 매우 중요하다.
실제로, 본 발명자들이 전술한 선행기술들을 참조하여 슈도에페드린의 속방출성 펠렛을 제조해 본 결과 결합제의 종류와 공정조건에 따라서 펠렛의 표면성상이 전혀 다르게 만들어졌고, 이로 인해 추가적인 수불용성 폴리머 코팅을 통한 서방출양상도 판이하게 달라지는 특징이 있었다.
본 발명의 일 구현예는 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물에 있어서 전술한 선행기술이 갖는 문제점의 개선을 그 해결 과제로 한다.
본 발명의 다른 일 구현예는 슈도에페드린과 함께 에바스틴을 추가로 함유하면서 전술한 방출조절 펠렛 조성물의 선행기술이 갖는 문제점의 개선을 그 해결 과제로 한다.
본 발명자들은 슈도에페드린 속방출층의 제조에 있어 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 선택할 경우 놀랍게도 다른 결합제들에 비해 공정조건 및 결합제의 양에 큰 영향을 받지 않으면서, 균일한 표면성상을 갖는 속방출 코어를 형성한다는 것에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 아래의 수단을 통하여 상기 과제를 해결한다:
(1) (A) 약물 비함유 구형 비활성 물질인 코어와
(B) (A) 의 표면에 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 포함하여 코팅된 약물층을 포함하는 펠렛 조성물.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 약물층 (B)의 표면에 에바스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 추가로 코팅된 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
(3) 상기 (1) 에 있어서, 약물층 (B) 의 표면에 추가로 서방출층이 코팅된 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
(4) 상기 (3) 에 있어서, 서방출층의 중량이 코어 (A) 및 약물층 (B) 의 합계 중량 대비 24 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
(5) 상기 (3) 에 있어서, 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 구간용출속도가 전 구간에 걸쳐 46 mg/hr 이하인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
(7) 상기 (1) 또는 (2) 에 따른 펠렛 조성물과 상기 (3) 에 따른 펠렛 조성물을 혼합하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 펠렛 혼합물.
(8) 상기 (7) 에 따른 펠렛 혼합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 캡슐제.
본 발명의 일 구현예에 의하면 서방출층의 코팅이 균일하게 이루어질 수 있도록 최대한 구형에 가까운 펠렛을 제조할 수 있다. 또한, 생산공정에 민감하지 않으면서 약물방출특성이 견고한 펠렛을 제조할 수 있다. 또한, 더 적은 양의 서방출막 코팅으로도 효율적으로 약물방출을 제어할 수 있다. 이를 통해 초기약물대량방출의 위험 없이 장시간 유효한 슈도에페드린 함유 방출조절 펠렛 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 의하면 슈도에페드린 속방출층의 표면성상을 개선하면서 이어지는 수불용성 폴리머를 이용한 서방출 코팅 및 에바스틴 속방출 코팅물의 표면성상도 개선하여 최종적으로 완성된 펠렛의 용출양상을 비교했을 때 약물방출특성의 견고성(robustness)을 가진 슈도에페드린을 함유하는 방출조절 펠렛 조성물을 제공할 수 있다.
도 1 은 디지털현미경을 이용하여 실시예 1 내지 9 에서 제조한 슈도에페드린 속방출 펠렛을 각각 촬영한 것이다.
도 2 는 전계방출주사전자현미경(Field Emission Scanning Electron Microsope)을 이용하여 실시예 1 에서 제조한 펠렛을 촬영한 것이다.
도 3 은 디지털현미경을 이용하여 비교예 1 내지 11 에서 제조한 슈도에페드린 속방출 펠렛을 각각 촬영한 것이다.
도 4 는 전계방출주사전자현미경을 이용하여 비교예 1 에서 제조한 펠렛을 촬영한 것이다.
도 5 는 실시예 10, 11 및 비교예 13, 14 에서 제조한 슈도에페드린 서방출 펠렛의 용출시험 결과이다.
본 명세서에서 언급하는 "약제학적으로 허용되는 염" 이라 함은 약물의 염산염, 황산염 또는 등가의 비독성염 등을 말한다.
"펠렛(pellet)" 이라 함은 약 100∼1500 micron 범위의 직경을 갖는 약제함유 입자를 말한다.
"코어(core)" 라 함은 추가적으로 속방출층 혹은 서방출층을 도포할 수 있는 통상의 알려진 약물 비함유 구형 비활성 물질을 말하는 것으로서, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 슈가스피어(sugar spheres) 또는 구형미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose spheres)등을 사용할 수 있다.
"속방출성(immediate release)" 이라 함은 유의성 있는 지연 없이 유효성분의 총 투여량이 생물학적으로 이용 가능하게 되는 약제학적 조성물의 성질을 말한다.
"서방출성(modified release)" 이라 함은 유효성분이 투여 후 지속기간에 걸쳐 생물학적으로 이용 가능하게 되는 약제학적 조성물의 성질을 말한다.
"수불용성 고분자" 라 함은 pH 약 1.0 내지 pH 약 8.0 중 어느 하나의 완충 수용액에도 용해되지 않는 서방출성 기제를 말하는 것으로서, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 에칠셀룰로오스 또는 메타크릴산아크릴산 공중합(상품명: 유드라짓) 등을 말한다.
에바스틴 및 슈도에페드린의 "치료학적 유효량" 이라 함은 경구투여 시 원하는 치료학적 반응을 얻기에 필요한 양을 말하며, 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 에바스틴 및 염산슈도에페드린의 유효 투여량은 각각 20 mg/day 및 240 mg/day 일 수 있으며, 하루 2회 투여되는 단위 제형의 경우 에바스틴 및 염산슈도에페드린의 함량은 각각 10 mg 및 120 mg 일 수 있다.
[속방출성 펠렛]
본 발명의 일 구현예에 따른 속방출성 펠렛은 코어와 그 표면에 치료학적 유효량의 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 결합제와 함께 코팅된 구성을 포함한다.
이는 예를 들어 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 결합제를 정제수에 녹이고, 흡착제로 분산시킨 뒤, 여과하여 코팅액을 제조한 다음, 이를 코어에 분무함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따른 속방출성 펠렛은 상기와 같이 제조된 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 코팅된 슈도에페드린 펠렛 표면에 다시 에바스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 코팅된 구성을 포함한다.
이는 예를 들어 에바스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 결합제를 정제수에 녹여 코팅액을 제조한 다음, 이를 위 제조한 속방출성 펠렛에 분무함으로써 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에서는 목적하는 효과의 발현을 위하여 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있고, 바람직하게는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히프로멜로오스를 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스를 사용할 수 있다.
또한, 속방출성 펠렛은 예를 들어 부형제, 붕해제 또는 활택제 등의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 특히, 에바스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 용출개선을 목적으로 기존에 알려진 다양한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 속방출성 펠렛은 견고한 표면성상을 갖는다.
[서방출성 펠렛]
본 발명에 따른 서방출성 펠렛은 코어, 슈도에페드린 또는 약제학제적으로 허용 가능한 그의 염, 약제학적으로 허용 가능한 결합제 및 서방출층을 함유한다.
이는 예를 들어 수불용성 고분자와 가소제를 정제수에 넣고 교반하여 코팅액을 제조한 다음, 이를 본 발명에 따른 속방출성 펠렛에 분무함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 서방출성 펠렛은 약물방출편차가 작고, 약물의 초기대량방출이 일어나지 않는다. 구체적으로, 본 발명에 따른 서방출성 펠렛은 구간용출속도(mg/hr)의 상한이 80 이하이며, 바람직하게는 46 이하이고, 보다 바람직하게는 23 이하이다.
또한, 본 발명에 따른 서방출성 펠렛은 견고한 표면성상을 갖는 속방출성 펠렛을 이용하기에 과도한 서방출층의 코팅 없이도 약물방출편차가 작고, 약물의 초기대량방출이 일어나지 않는다는 효과 달성이 가능하다.
구체적으로, 본 발명에 따른 서방출성 펠렛에서의 서방출층은 속방출층 중량 대비 24 중량% 이하, 나아가서는 18 중량% 이하, 더 나아가서는 12 중량% 이하라 하더라도 위 바람직한 효과의 달성이 가능하다.
[캡슐제]
본 발명에 따른 캡슐제 조성물은 전술한 속방성 펠렛 및 서방성 펠렛을 적절하게 캡슐에 충진함으로써 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 캡슐제 조성물은 경구 투여할 경우에 종래의 정제 조성물보다 약물의 용출 양상이 바람직하게 제어된다.
때문에, 본 발명에 따른 캡슐제 조성물은 위장관 환경과 관계된 다양한 인자와 관계없이 투여 시 신속하고 지속적인 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 　　　　　　　　
실시예 1 내지 4 - 속방출성 펠렛의 제조
하기 표 1과 같이 셀룰로오스 유도체를 결합제로 사용하는 슈도에페드린 염의 속방출성 펠렛을 각각 제조하였다. 구체적으로, 염산슈도에페드린, 결합제(실시예 1 및 2 에서는 히프로멜로오스, 실시예 3 에서는 메틸셀룰로오스, 그리고 실시예 4 에서는 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하였다)를 정제수 120 mg 에 순서대로 녹이고, 콜로이드성 이산화규소를 분산시킨 후, 100 메쉬 체로 여과하여 코팅액을 제조하였다. 이 후 유동층 코팅기(GPCG-1,Glatt 사)를 이용하여 코어인 슈가스피어에 상기의 제조된 코팅액을 분무하여 슈도에페드린 속방출층을 제조하였다. 풍량(Fan Hz) 25, 급기온도 60 도, 제품온도 43 도, 분무공기압(bar) 1.5 그리고 평균 결합액 분사량(g/min) 20 의 조건으로 제조하였다.
명칭 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
염산슈도에페드린(mg) 120 120 120 120
히프로멜로오스(mg) 3.6 7.2 - -
메틸셀룰로오스(mg) - - 3.6 -
히드록시프로필셀룰로오스(mg) - - - 3.6
콜로이드성 이산화규소(mg) 0.24 0.24 0.24 0.24
슈가스피어(mg) 80 80 80 80
펠렛 총 무게(고형분)(mg) 203.84 207.44 203.84 203.84
실시예 5 내지 9 - 여러 가지 코팅조건에서의 속방출성 펠렛의 제조
상기 실시예 1 과 동일한 조성을 이용해 여러 가지 코팅조건에서 제조하였다. 구체적으로, 하기 표 2 와 같이 유동층 코팅기를 조건별로 세분화하여 슈도에페드린 속방출층을 제조하였다. 이를 통해 셀룰로오스 유도체를 결합제로 사용한 코어가 견고성(robustness)을 가지고 있는지 확인하고자 하였다.
구분 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
풍량(Fan Hz) 25 25 30 40 25
급기온도(℃) 45 45 30 80 45
제품온도(℃) 35 35 28 52 35
분무공기압력(bar) 1.2 1.5 1.5 1.5 2.2
평균 결합액 분사량(g/min) 5 30 10 20 20
상기 실시예 5 내지 9 의 특징은 다음과 같다.
실시예 5 : 온도 및 결합액 분사량이 적은 조건
실시예 6 : 온도 낮고 결합액 분사량 많은 조건
실시예 7 : 온도가 매우 낮은 조건
실시예 8 : 온도가 매우 높은 조건
실시예 9 : 분무공기압이 매우 높은 조건
비교예 1 내지 6 - 속방출성 펠렛의 제조
하기 표 3 과 같이 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 사용하여 실시예1과 동일한 제조방법으로 슈도에페드린 속방출층을 각각 제조하였다. 코팅용매로서는 비교예 1, 4, 5 및 6 은 정제수 120 mg 을 각각 사용하였고, 비교예 2 는 정제수 240 mg 을 사용하였으며, 비교예 3 은 정제수 80mg 및 에탄올 100mg 을 사용하였다.
명칭 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6
염산슈도에페드린(mg) 120 120 120 120 120 120
폴리비닐피롤리돈(mg) 3.6 3.6 3.6 7.2 15 22
콜로이드성 이산화규소(mg) 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24
슈가스피어 25-30(mg) 80 80 80 80 80 80
펠렛 총 무게(고형분)(mg) 203.84 203.84 203.84 207.44 215.24 222.24
비교예 7 내지 11 - 여러 가지 코팅조건에서의 속방출성 펠렛의 제조
상기 비교예 1 과 동일한 조성을 이용해 여러 가지 코팅조건에서 제조하였다. 구체적으로, 실시예 5 내지 9 에서와 유사하게 하기 표 4 와 같이 유동층 코팅기를 조건별로 세분화하여 슈도에페드린 속방출층을 제조하였다.
구분 비교예7 비교예8 비교예9 비교예10 비교예11
풍량(Fan Hz) 25 25 30 40 25
급기온도(℃) 45 45 30 80 45
제품온도(℃) 35 35 28 52 35
분무공기압력(bar) 1.2 1.5 1.5 1.5 2.2
평균 결합액 분사량(g/min) 5 30 10 20 20
실시예 10 내지 12 - 서방출성 펠렛의 제조
하기 표 5 와 같이 실시예 1 의 속방출성 펠렛에 각각의 서방출층을 코팅하였다. 에칠셀룰로오스 수분산액, 트리에칠 시트레이트 및 폴리에칠렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체를 정제수에 순서대로 넣고 교반하여 서방 코팅액을 제조하였다. 각 정제수 사용량은 실시예 10 에서는 13 mg, 실시예 11 에서는 19 mg, 그리고 실시예 12 에서는 25 mg 이다. 유동층 코팅기(GPCG-1,Glatt 사)를 이용하여 속방출층 코어에 상기의 제조된 코팅액을 분무하여 슈도에페드린 서방출층을 제조하였다. 풍량(Fan Hz) 25, 급기온도 50 도, 제품온도 36 도, 분무공기압(bar) 1.5, 그리고 평균 결합액 분사량(g/min) 10 의 조건으로 제조하였다. 이후 균일한 막의 형성을 위해 60 도 챔버에서 3 시간 동안 건조하였다.
명칭 실시예10 실시예11 실시예12
실시예 1 의 속방출성 펠렛(mg) 203.84 203.84 203.84
에칠셀룰로오스 수분산액(mg) 63.45 95.18 126.9
트리에칠 시트레이트(mg) 4.57 6.85 9.14
폴리에칠렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체(mg) 0.86 1.28 1.71
펠렛 총 무게(고형분)(mg) 228.3 240.53 252.76
속방출 코어중량 대비 코팅율(%) 12중량%(%w/w) 18중량%(%w/w) 24중량%(%w/w)
비교예 12 내지 14 - 서방출성 펠렛의 제조
하기 표 6 과 같이 비교예 1 의 속방출성 펠렛에 각각의 서방출층을 코팅하였다. 에칠셀룰로오스 수분산액, 트리에칠 시트레이트 및 폴리에칠렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체를 정제수에 순서대로 넣고 교반하여 서방 코팅액을 제조하였다. 각 정제수 사용량은 비교예 12 에서는 7 mg, 비교예 13 에서는 13 mg, 그리고 비교예 14 에서는 19 mg 이다. 유동층 코팅기(GPCG-1,Glatt 사)를 이용하여 속방출층 코어에 상기의 제조된 코팅액을 분무하여 슈도에페드린 서방출층을 제조하였다. 풍량(Fan Hz) 25, 급기온도 50 도, 제품온도 36 도, 분무공기압(bar) 1.5, 그리고 평균 결합액 분사량(g/min) 10 의 조건으로 제조하였다. 이후 균일한 막의 형성을 위해 60 도 챔버에서 3 시간 동안 건조하였다.
명칭 비교예12 비교예13 비교예14
비교예 1 의 속방출성 펠렛(mg) 203.84 203.84 203.84
에칠셀룰로오스 수분산액(mg) 37.01 63.45 95.18
트리에칠 시트레이트(mg) 2.66 4.57 6.85
폴리에칠렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체(mg) 0.5 0.86 1.28
펠렛 총 무게(고형분)(mg) 218.11 228.3 240.53
속방출 코어중량 대비 코팅율(%) 7중량%(%w/w) 12중량%(%w/w) 18중량%(%w/w)
실시예 13 및 비교예 15 - 에바스틴을 추가로 함유하는 속방출성 펠렛의 제조
하기 표 7 과 같이 실시예 1 및 비교예 1 에 따라 제조한 속방출성 펠렛에 에바스틴 속방출층을 코팅하였다. 에바스틴, 폴록사머, 히프로멜로오스, 유당 및 폴리에칠렌글리콜을 정제수 269 mg 에 순서대로 넣고 교반하여 에바스틴 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기(GPCG-1,Glatt 사)를 이용하여 슈도에페드린 속방출성 펠렛에 상기의 제조된 코팅액을 분무하여 에바스틴 속방출층을 제조하였다. 풍량(Fan Hz) 30, 급기온도 90 도, 제품온도 42 도, 분무공기압(bar) 2.0 그리고 평균 결합액 분사량(g/min) 20 의 조건으로 제조하였다.
명칭 실시예13 비교예15
실시예 1 의 속방출성 펠렛(mg) 67.94 -　
비교예 1 의 속방출성 펠렛(mg) -　 67.94
에바스틴(mg) 10 10
폴록사머(mg) 1 1
히프로멜로오스(mg) 20 20
유당(mg) 3.5 3.5
폴리에칠렌 글리콜(mg) 1.5 1.5
펠렛 총 무게(고형분)(mg) 103.94 103.94
실시예 14 - 캡슐제의 제조
하기 표 8 과 같이 실시예 12 에서 제조된 슈도에페드린 서방출성 펠렛과 실시예 13 에서 제조된 슈도에페드린 및 에바스틴 속방출성 펠렛을 혼합하고 캡슐에 충전하여 복합 캡슐제를 제조하였다. 슈도에페드린염산염 120 mg 해당량을 충전하기 위해 실시예 12 해당량의 3 분의 2 만 취하였다.
슈도에페드린 서방출성 펠렛(modified release)
명칭 실시예 12(해당량의 3 분의 2 만 취함)
실시예 1 의 속방출성 펠렛(mg) 135.89
에칠셀룰로오스 수분산액(mg) 84.60
트리에칠 시트레이트(mg) 6.09
폴리에칠렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체(mg) 1.14
슈도에페드린 및 에바스틴 속방출성 펠렛(immediate release)
명칭 실시예 13
실시예 1 의 속방출성 펠렛(mg) 67.94
에바스틴(mg) 10
폴록사머(mg) 1
히프로멜로오스(mg) 20
유당(mg) 3.5
폴리에칠렌 글리콜(mg) 1.5
펠렛 총 무게(mg) 272.45
1호 젤라틴 캡슐(mg) 77
캡슐제 총 무게(mg) 349.45
실험예 1 - 표면양상 관찰
여러 가지 결합제를 사용하여 제조한 슈도에페드린 속방출층이 제대로 제조되었는지를 확인하기 위해 디지털현미경(Digital microscope) 및 전계방출주사전자현미경을 사용하여 각 펠렛의 표면을 관찰하였다.
도 1 및 도 2 에서 나타난 결과와 같이, 슈도에페드린 속방출층의 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 사용한 경우 모든 조건에서 구형에 가까운 표면양상을 보임을 알 수 있다.
반면, 도 3 및 도 4 에서 나타난 결과와 같이 결합제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용한 경우 대부분의 결과에서 구형과는 거리가 먼 매우 불규칙한 거친 표면양상을 나타내었다.
실험예2 - 용출시험
상기 실시예들에 대한 용출시험을 pH 6.8 인산염 완충액(대한약전, 붕해시험법 제2액) 900 mL 에서 대한약전 용출시험법 제 2 법에 따라 37.5 ℃, 50 rpm 에서 실시하였다. 도 5 에서의 결과와 같이, 폴리비닐피롤리돈을 결합제로 사용한 비교예 12 내지 14 의 슈도에페드린 용출률이 히프로멜로오스를 사용한 실시예 10 내지 12 보다 훨씬 높음을 알 수 있다.
이는 매끈하지 못한 슈도에페드린 속방출 코어에 서방출코팅막이 균일하게 도포되지 못하여 나타나는 전형적인 초기약물대량방출 현상이다. 하기 표 9 에 슈도에페드린 속방출성 펠렛 중량 대비 서방출코팅막의 코팅률이 12 % 및 18 % 일 때의 시간경과에 따른 약물방출량과 구간용출속도를 나타내었다.
실시예10 비교예13
슈도에페드린 속방출성 펠렛 중량 대비 서방출코팅막의 코팅률(%) 12%
용출시간 누적약물방출량
(mg)		 구간용출속도
(mg/시간)		 누적약물방출량
(mg)		 구간용출속도
(mg/시간)
1시간 46mg 46 117mg 117
2시간 71mg 25 123mg 6
3시간 86mg 15 123mg 0
4시간 95mg 9 123mg 0
6시간 107mg 6 123mg 0
실시예11 비교예14
슈도에페드린 속방출성 펠렛 중량 대비 서방출코팅막의 코팅률(%) 18%
용출시간 누적약물방출량
(mg)		 구간용출속도
(mg/시간)		 누적약물방출량
(mg)		 구간용출속도
(mg/시간)
1시간 23mg 23 103mg 103
2시간 51mg 28 118mg 15
3시간 67mg 16 121mg 3
4시간 79mg 12 121mg 0
6시간 93mg 7 121mg 0

Claims (8)

  1. (A) 약물 비함유 구형 비활성 물질인 코어와
    (B) (A) 의 표면에 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 결합제로서 셀룰로오스 유도체를 포함하여 코팅된 약물층을 포함하는 펠렛 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약물층 (B) 의 표면에 에바스틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 추가로 코팅된 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약물층 (B) 의 표면에 추가로 서방출층이 코팅된 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 서방출층의 중량이 코어 (A) 및 약물층 (B) 의 합계 중량 대비 24 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 슈도에페드린 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 구간용출속도가 전 구간에 걸쳐 46 밀리그램/시간 이하인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 펠렛 조성물과 제 3 항에 따른 펠렛 조성물을 포함하는 펠렛 혼합물.
  8. 제 7 항에 따른 펠렛 혼합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 캡슐제.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040097900A (ko) * 2003-05-12 2004-11-18 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
KR100505899B1 (ko) 1999-02-23 2005-08-01 주식회사유한양행 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물
KR20060069016A (ko) * 2004-12-17 2006-06-21 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
KR100602235B1 (ko) 2002-07-09 2006-07-19 한국맥널티 주식회사 방출제어형 약제학적 조성물의 제조방법
KR100737710B1 (ko) 1997-12-23 2007-07-11 쉐링 코포레이션 하나 이상의 류코트리엔 길항제와 데스카보에톡실로라티딘를 포함하는 호흡기 질환 및 피부 질환 치료용 조성물
US20080085311A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Tripathi Sanjay S Antihistamine-decongestant combinations

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100737710B1 (ko) 1997-12-23 2007-07-11 쉐링 코포레이션 하나 이상의 류코트리엔 길항제와 데스카보에톡실로라티딘를 포함하는 호흡기 질환 및 피부 질환 치료용 조성물
KR100505899B1 (ko) 1999-02-23 2005-08-01 주식회사유한양행 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물
KR100602235B1 (ko) 2002-07-09 2006-07-19 한국맥널티 주식회사 방출제어형 약제학적 조성물의 제조방법
KR20040097900A (ko) * 2003-05-12 2004-11-18 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
KR20060069016A (ko) * 2004-12-17 2006-06-21 (주)다산메디켐 슈도에페드린 또는 그의 염의 방출제어형 약제학적 조성물
US20080085311A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Tripathi Sanjay S Antihistamine-decongestant combinations

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Handbook of pharmaceutical excipients 6th edition(2009, Raymond Rowe, Pharmaceutical press)
Oral controlled release formulation design and drug delivery(2010, Hong Wen, Wiley)
Pharmaceutical pelletization technology(1989, Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker)
비특허문헌 (리노에바스텔캡슐 RINO_EBASTEL CAP. 의약품 정보_약학정보) *

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