ES2144516T5 - Preparacion con liberacion controlada que contiene una sal de morfina. - Google Patents
Preparacion con liberacion controlada que contiene una sal de morfina.Info
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Abstract
UN NUEVO PREPARADO FARMACEUTICO CONTENIENDO UN NUMERO DE PARTICULAS REVESTIDAS, COMPRENDIENDO UNA SAL DE MORFINA REVESTIDA CON UNA MEMBRANA DE BARRERA O DETENCION, PROPORCIONANDO UNA LIBERACION DE MORFINA, CONTROLADA, PREFERENTEMENTE INDEPENDIENTE DE PH, SOBRE LA PARTE PRINCIPAL DEL INTERVALO DE DOSIS, CUANDO SE ADMINISTRA UNA VEZ AL DIA, PROPORCIONANDO UNA FLUCTUACION DE CONCENTRACION DE PLASMA SIGNIFICATIVAMENTE REDUCIDA, SI SE COMPARA CON PREPARADOS CONOCIDOS DE MORFINA. TAMBIEN SE DESCRIBE UN METODO PARA LA FABRICACION DE TAL PREPARADO, Y EL EMPLEO DE TALES PREPARADOS PARA LA FABRICACION DE UN ANALGESICO UTIL EN EL TRATAMIENTO DE DOLOR CRONICO FUERTE.
Description
Preparación con liberación controlada que
contiene una sal de morfina.
La presente invención se refiere a una nueva
preparación farmacéutica que contiene un número de partículas
revestidas que comprenden una sal de morfina revestida con una
membrana de barrera con una liberación controlada de morfina a lo
largo de la parte principal del intervalo de dosificación cuando se
administra una vez al día, proporcionando una fluctuación de la
concentración en plasma significativamente reducida en comparación
con preparaciones de morfina conocidas. La invención también se
refiere a un método para la fabricación de tal preparación y al uso
de tales preparaciones para la fabricación de un analgésico útil en
el tratamiento del dolor crónico intenso.
La morfina tiene una semi-vida en
suero de 2-4 horas y la duración de su efecto
analgésico es de aproximadamente 4-6 horas después
de la administración oral.
La corta duración hace necesario administrar
morfina oralmente 4-6 veces al día para alcanzar un
efecto analgésico satisfactorio.
Esto ha conducido a un desarrollo de diversas
formulaciones orales de liberación controlada de morfina.
Los productos de liberación controlada orales que
contienen morfina del mercado, por ejemplo, MST Continus® o MS
Contin® y Dolcontin®, se administran en general 2-3
veces al día para dar un alivio suficiente del dolor a lo largo de
todo el intervalo de dosificación. Las tabletas de matriz
convencionales que consisten en morfina y una composición portadora
inerte se caracterizan por una liberación de fármaco inicial rápida
que conduce a un pico inicial de concentración en plasma de morfina
seguido por una disminución en la liberación, que será especialmente
pronunciada en el sistema del intestino delgado donde prevalecen
condiciones más neutras o débilmente básicas.
Ha habido una demanda de encontrar un modo de
obtener una preparación de fármaco oral que tenga una liberación aún
más uniforme de morfina para obtener una concentración en plasma
más regular y perfiles de efecto a lo largo de todo el intervalo de
dosificación cuando se administra una vez al día.
EP-B-0 097 523
describe una preparación tal en la que el fármaco está distribuido
en una matriz de liberación controlada parcialmente en forma de una
sal y parcialmente como una base libre. Esta preparación incrementa
el tiempo de disolución y la biodisponibilidad sin la necesidad de
membranas de revestimiento aplicadas.
Se sabe que la morfina da problemas considerables
en el desarrollo de tabletas de matriz que se ha considerado que se
deben a las escasas propiedades de absorción de la morfina en las
partes distales del tracto gastrointestinal, véase Proceed. Intern.
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18, 1991, pag.
433-434, (B. Olsson y otros).
Hay varios ejemplos de formulaciones que están
diseñadas para vencer las desventajas de las tabletas de matriz
orales proporcionando una velocidad de liberación constante o
controlada a lo largo de un período más prolongado.
Un ejemplo de tales formulaciones son las
formulaciones de unidades múltiples (MU) que se describen
previamente en EP-A-0 080 341 y en
WO-A-91/01722.
Se considera que la preparación de reserva que
consiste en un gran número de unidades pequeñas promueve buenas
propiedades de absorción al dispersarse a lo largo de un área
grande en el tracto gastrointestinal y tener una velocidad de
tránsito inferior especialmente en el colon, en comparación con las
tabletas de matriz, véanse Drug Delivery to the Gastrointestinal
Tract, Ed. por JG Hardy y otros, Chichester, Ellis Howard Ltd,
1989, páginas 75-81: "Colonic transit rate and
drug delivery". Además, las formulaciones de unidades múltiples
son preferibles a una unidad simple ya que pueden dividirse en
porciones más pequeñas que tienen todas las mismas propiedades de
liberación y absorción lo que dará mayor flexibilidad en la
selección del tamaño de la dosis, facilitará la administración del
fármaco a pacientes que tienen problemas para tragar y reducirá
considerablemente el riesgo de descarga de la
dosis.
dosis.
Además, en EP-A-0
377 518 se describe una formulación de pelet de liberación
sostenida, pero con elementos de núcleo que pueden comprender la sal
de un compuesto de morfina revestida con un revestimiento híbrido
que admite una liberación lenta a un pH ácido y una liberación
superior relativamente constante a un pH de menos ácido a básico.
Las preparaciones de acuerdo con
EP-A-0 377 318 exhiben una
biodisponibilidad limitada, restringiendo la administración a al
menos dos veces al día.
ZA-A-921366 se
refiere a una forma de dosificación sólida de liberación controlada
para una estabilidad al almacenamiento mejorada a temperatura
elevada y/o humedad relativa elevada. La liberación controlada se
obtiene recubriendo una sustancia que incluye un ingrediente
terapéuticamente activo con un revestimiento derivado de una
dispersión acuosa de etilcelulosa y a continuación curando el
sustrato revestido a una humedad relativa elevada y a una
temperatura por encima de la temperatura de transición vítrea para
el revestimiento. No hay una indicación en
ZA-A-921366 de que ninguna de las
preparaciones sea adecuada para una administración una vez al
día.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una preparación de morfina para administrar una vez al
día, es decir una preparación con un perfil de concentración en
sangre uniforme cuando la preparación se administra una vez al día,
sin ninguna pérdida sustancial en la biodisponibilidad.
La preparación también debe tener preferiblemente
una velocidad de liberación de morfina que sea sustancialmente
independiente de su posición en el tracto gastrointestinal.
Tal preparación representa una mejora en el
tratamiento del dolor intenso sensible a opioides y suministra una
forma de dosificación oral conveniente que da un efecto uniforme y
reduce el riesgo de aparición del dolor.
La presente invención se refiere a una
preparación en múltiples unidades de morfina que consiste en
pequeñas partículas de sales de morfina y una capa de barrera
revestida que es substancialmente independiente del pH en el
intervalo de 1,0 a 7,0, a métodos para su fabricación y al uso de
tales preparaciones para el tratamiento de dolor intenso sensible a
opioides mediante una administración una vez al día.
En general, una preparación de múltiples unidades
contiene al menos 50, y adecuadamente al menos 150, partículas
individuales que incluyen fármaco, por ejemplo cristales, cuentas o
pelets. Una preparación en múltiples unidades de acuerdo con la
presente invención tiene una velocidad controlada de liberación de
fármaco durante 15-24 horas para todas las
concentraciones posibles de la preparación en el intervalo
preferido de 10-400 mg de morfina (sal). Sin
embargo, son concebibles en ciertas aplicaciones dosificaciones
totales superiores de morfina y las que también será posible
administrar con la preparación de múltiples unidades de acuerdo con
la presente invención. Esto significa que una preparación de
múltiples unidades para cumplir los criterios de la invención dará
concentraciones séricas mayores que o equivalentes a 50% de la
concentración máxima durante al menos 12 horas, adecuadamente
durante al menos 18 horas y preferiblemente durante al menos 24
horas. Una preparación de unidades múltiples de acuerdo con la
presente invención debe dar adecuadamente una concentración sérica
mayor que o equivalente a 40% de la concentración máxima durante al
menos 18 horas, y preferiblemente durante al menos 24 horas. Esto
significa que las preparaciones de la presente invención pueden
usarse ventajosamente para intervalos de dosificación de hasta 24
horas, lo más preferiblemente para la administración una vez al
día, menos preferiblemente para la administración dos veces al
día.
Otros objetivos de la presente invención son una
concentración en plasma máxima baja de morfina, una liberación de
50% de la dosis total en 4-10 horas y más de
aproximadamente 80%, preferiblemente más de 90%, de
biodisponibilidad de la preparación cuando se compara con
preparaciones tradicionales como tabletas y soluciones orales de
liberación instantánea.
Se ha encontrado que estas demandas se cumplen
sorprendentemente bien mediante una preparación que contiene un
gran número de partículas pequeñas que comprenden una sal de
morfina, que están revestidas con una capa de barrera que contiene
al menos un componente insoluble en los fluidos del sistema
gastrointestinal para proporcionar altas concentraciones séricas
durante un período de tiempo prolongado.
Las partículas contienen una sal de morfina y
opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables tales como
lactosa y celulosa microcristalina y tienen un tamaño de 0,7 a 1,4
mm. Sales adecuadas de morfina son sales solubles, tales como
hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, y sales de ciertos
ácidos carboxílicos orgánicos. Las partículas se preparan con
métodos convencionales tales como mezcladura y granulación de la
sal de morfina con el excipiente o los excipientes, extrusión,
esferonización, secado y tamizado de las partículas hasta un
intervalo de tamaños aceptable.
Ejemplos de materiales de revestimiento de
barrera adecuados que son sustancialmente insolubles en los fluidos
del tracto gastrointestinal son polímeros naturales y sintéticos
tales como etilcelulosa, Eudragit RS, poli(cloruro de
vinilo), ceras naturales o sintéticas tales como cera de
carnauba.
La etilcelulosa es un material insoluble
especialmente adecuado que está disponible en diferentes clases y
en calidades especiales para revestimientos de barrera basados en
agua. De acuerdo con la invención es preferible usar etilcelulosa
que tenga una viscosidad de 5 a 15 cps, pero también pueden usarse
otros tipos de celulosa.
En un revestimiento de barrera preferido de
acuerdo con la presente invención, el componente o los componentes
insolubles en agua se mezclarán con uno o varios componentes
solubles en agua. Componentes solubles en agua adecuados son
polímeros como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
Eudragit RL y Eudragit NE. En lugar de polímeros solubles en agua
pueden usarse otras sustancias solubles en agua como azúcar,
lactosa y diferentes sales en la formación de una película
parcialmente erosionable con una velocidad de liberación
independiente del pH.
Eudragit es el nombre comercial de una sustancia
útil para el revestimiento con película de partículas de liberación
controlada, que puede ser tanto soluble como insoluble en los
fluidos del tracto gastrointestinal (véase anteriormente). Eudragit
RL y RS (Röhm Pharma) son copolímeros sintetizados a partir de
ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos
amonio cuaternario. Eudragit RL y RS difieren en las relaciones
molares de los grupos amonio a los ésteres de ácido
(met)acrílico neutros restantes (1:20 y 1:40,
respectivamente). Eudragit NE es la dispersión acuosa de un
copolímero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de
metilo. Estas propiedades mencionadas anteriormente dan como
resultado diferentes características de permeabilidad.
El procedimiento de revestimiento puede
realizarse por medios convencionales tales como un equipo de
pulverización, un lecho fluidizado y un equipo para secar y
fraccionar por tamaños. El líquido usado en el procedimiento de
revestimiento contiene uno o varios componentes formadores de capas
de barrera y uno o varios disolventes, tales como etanol, acetona,
metil-isobutil-cetona (MIBK), agua
y otros bien conocidos en el campo técnico. El líquido de
revestimiento puede estar en la forma de una solución, una
dispersión, una emulsión o una masa fundida, dependiendo de la
naturaleza específica de los constituyentes del revestimiento.
Pueden usarse opcionalmente plastificantes y
pigmentos para modificar las propiedades técnicas o cambiar la
permeabilidad del revestimiento. La membrana de revestimiento está
hecha de uno o más polímeros y tiene preferiblemente unas
propiedades de permeabilidad virtualmente independientes del pH
dentro del intervalo de pH de 1,0 a 7,0. A un pH superior puede
observarse una reducción en la liberación de morfina pero esto no
se debe a las propiedades de la capa polímera sino que depende de
la solubilidad reducida de las sales de morfina a valores de pH
altos.
Una composición de revestimiento característica y
adecuada dentro del alcance de la invención consiste en
etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y cierta cantidad de
citrato de trietilo como plastificante. Un ejemplo específico de la
composición de revestimiento es etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa en relaciones de 55/35% a 80/10% p/p con
10% de citrato de trietilo como un plastificante.
Cada partícula de morfina revestida representa
una unidad de liberación controlada individual, liberando el
fármaco a una velocidad predeterminada preferiblemente
independiente de su posición en el tracto gastrointestinal. Los
pelets revestidos de acuerdo con la invención pueden usarse en
diferentes tipos de formas de dosificación tales como cápsulas de
gelatina, tabletas comprimidas o saquitos.
La invención hace posible obtener una forma de
dosificación de sales de morfina que puede darse una vez al día y
sin embargo producir concentraciones en plasma casi constantes del
fármaco y una disponibilidad biológica alta.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar
preparaciones adecuadas dentro del alcance de la invención, que
cumple las demandas fijadas en las formulaciones orales de morfina
en el texto previo.
Pueden fabricarse pelets de hidrocloruro de
morfina para usar en una preparación de liberación controlada de
acuerdo con la presente invención mediante las siguientes
medidas.
Se seleccionó hidrocloruro de morfina como una
sal adecuada para el trabajo de formulación. Tiene propiedades muy
similares al más común sulfato de morfina alternativo, en cuanto,
por ejemplo, a la solubilidad en agua. Estudios adicionales
mostraron que la solubilidad no depende críticamente del valor de pH
del medio de disolución (dentro del intervalo fisiológico). Esto
está de acuerdo con su alto valor del pKa (7,5).
La celulosa microcristalina es un diluyente común
en formulaciones en forma de pelet ya que da propiedades técnicas
muy buenas. La lactosa se usa como un constituyente soluble.
Se mezclaron en seco hidrocloruro de morfina (40%
p/p), lactosa (40% p/p) y celulosa microcristalina (Avicel
PH-101) (20% p/p), totalmente 1500 gramos, en un
mezclador de tipo planetario (Kenwood Major) a una velocidad de
mezcladura baja (ajuste de velocidad <1) durante 10 minutos. Se
añadió agua (585 gramos) y la masa se granuló durante 5 minutos con
un ajuste de velocidad 2.
La extrusión se realizó en un extrusor NICA
E-140 (Lejus Medical AB, Suecia) a través de un
tamiz perforado con orificios taladrados de 1,0 mm de diámetro. La
velocidad del agitador y el alimentador se fijaron en los valores
más bajos.
La esferonización se realizó en un marumerizador
(Ferro Mecano AB, Suecia). La velocidad de la placa del
marumerizador se ajustó hasta 450 rpm. El número de rondas de
esferonización era 5, con aproximadamente 400 gramos de productos
extruidos húmedos sobre las placas en cada paso.
El secado se realizó en un secador de lecho
fluido (Aeromatic AG Alemania Occidental) a una temperatura de
entrada de 50ºC. La partida se dividió en
sub-partidas de 600-700 gramos de
núcleos en partículas húmedos. Cada sub-partida se
secó durante 5 minutos al ajuste de velocidad del aire 20 para
obtener núcleos individuales en lugar de agregados. Las
sub-partidas se mezclaron a continuación y toda la
partida se secó a un ajuste de 12 durante 65 minutos. La temperatura
de salida final era 36ºC. El rendimiento de núcleos secos después
del secado era 1437 gramos y 96% p/p.
El tamizado se realizó usando tamices analíticos
con tamaños del tamiz de 0,71 mm y 1,40 mm, respectivamente. El
rendimiento de núcleos secos después del tamizado era 1337 gramos y
89% p/p.
Los rendimientos eran 96 y 89% p/p después de
secar y tamizar, respectivamente. La masa se perdió durante los
procedimientos de extrusión y tamizado.
Un análisis por tamizado antes y después de la
abrasión de los núcleos mostraba que aproximadamente 93% de los
núcleos tenían un tamaño entre 0,71 y 1,0 mm. Un análisis de la
resistencia a la trituración mostraba que la resistencia media a la
trituración de las partículas de 1,0 mm era 4,71 N. Un valor de la
dureza a este nivel hace posible revestir las partículas en un
equipo pequeño así como en uno más grande.
Los núcleos de hidrocloruro de morfina obtenidos
son muy adecuados para la producción a gran escala.
Pueden revestirse núcleos de hidrocloruro de
morfina fabricados de acuerdo con el Ejemplo 1 con membranas de
liberación controlada para preparar formulaciones de múltiples
unidades dentro del alcance de la presente invención.
Se usaron hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E5 y
etilcelulosa (EC), 10 cps, como formadores de película junto con
citrato de trietilo (TEC) como un plastificante. La solución de
revestimiento contenía 99,5% de etanol y
metil-isobutil-cetona (MIBK).
El revestimiento se realizó usando un equipo de
revestimiento por pulverización (NICA FB-coater,
Suecia). La pistola de pulverización usada era una Binks &
Bullows con una tobera para líquidos J92R y una tobera para aire
J930. Un dispositivo reticular se puso en la parte superior del
lecho fluidizado para evitar la pérdida de los núcleos hacia la
salida del ciclón.
La pistola de pulverización se montó a una altura
sobre el fondo del lecho de 185 mm. Se bombeó una mezcla de
etanol/MIBK a través del sistema antes del comienzo del
revestimiento, y había por consiguiente líquido presente entre el
alojamiento de la bomba y la pistola de pulverización. Se cargaron
los núcleos de hidrocloruro de morfina preparados como en el
Ejemplo 1. Los núcleos se pre-calentaron a 55ºC con
una velocidad del aire de 20-25 m^{3}/h durante 4
minutos: Al comienzo del revestimiento, la temperatura del lecho era
32-36ºC. El revestimiento se comenzó usando los
siguientes parámetros del procedimiento: presión de atomización 500
kPa, velocidad del aire 85 m^{3}/h y un flujo de solución de
aproximadamente 24 ml/minuto. La temperatura de entrada registrada
variaba entre 53 y 56ºC, la temperatura de salida entre 34 y 38ºC
durante el revestimiento.
Se revistieron núcleos de hidrocloruro de morfina
de la misma partida con diferentes proporciones de EC/HPMC en la
solución de revestimiento de película. También se probaron
diferentes cantidades de la solución de polímero para obtener una
velocidad de disolución in vitro adecuada con un grosor de
película adecuado (una película demasiado delgada puede dar
problemas de reproducibilidad), véase la Tabla 1
posteriormente.
Se seleccionó una mezcla de 5,5 partes de EC y
3,5 partes de HPMC y se encontró que era adecuada una cantidad de
aproximadamente 8 mg de material de revestimiento por contenido de
cápsula (aproximadamente 7,5% en peso/por dosis).
Se sabe bien, sin embargo, que la cantidad de
polímero variará considerablemente con variaciones bastante
pequeñas en el tamaño medio de los pelets (o la superficie
específica), lo que significa que puede hacerse una optimización
cuidadosa para cada calidad de pelet producida para asegurar una
velocidad de disolución adecuada.
Las esferas revestidas se tamizaron a través de
un tamiz de 1,4 mm y se recogieron las esferas con un tamaño menor
que 1,4 mm. Las esferas recogidas se cargaron en cápsulas de
gelatina dura (Cápsula de gelatina dura, color blanco, Nº 2) con un
peso normal de 0,17 g (peso neto 108 mg). Las cápsulas cumplen los
requerimientos de la prueba de uniformidad de masa en la Farmacopea
Europea. El contenido medio de componente activo en las cápsulas
está entre 36 y 44 mg.
La composición por cápsula era:
| Hidrocloruro de morfina | 40 mg |
| Lactosa | 40 mg |
| Celulosa microcristalina | 20 mg |
| Agua (purificada), evaporada durante el procedimiento | c.s. |
| Etilcelulosa (EC) | 3,5-5,3 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | 2,2-3,4 mg |
| Citrato de trietilo (TC) | 0,6-1,0 mg |
| Etanol al 99,5% (evaporado) | c.s. |
| Metil-isobutil-cetona (evaporado) | c.s. |
| Cápsula de gelatina dura, blanca, Nº 2 | aproximadamente 60 mg |
Los componentes de la película se seleccionan
para dar propiedades de liberación que son virtualmente
independientes del pH y la agitación.
A valores de pH muy altos, la velocidad de
liberación se reduce según se espera cuando se considera el valor
del pKa del hidrocloruro de morfina (véanse las Tablas 2 y 5).
La velocidad de agitación no tenía un efecto
significativo sobre la velocidad de liberación (véanse las Tablas 2
y 6).
La prueba de disolución in vitro se lleva
a cabo con el aparato de disolución de USP Nº II (álabe) a 50 rpm,
37ºC, en una solución de tampón de fosfato, pH 6,8. Se prueban seis
cápsulas individuales.
La cantidad liberada (% de cantidad marcada) se
calcula:
| <15% liberado después de | 1 h |
| 35-65% liberado después de | 6 h |
| 55-80% liberado después de | 12 h |
| no menos de 80% liberado después de | 24 h |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Velocidad de disolución in vitro. Pelets
de hidrocloruro de morfina de acuerdo con lo anterior, pero con
diferentes cantidades y proporciones de polímeros en el
revestimiento.
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe) a 50 rpm, 37ºC, en una solución de tampón de
fosfato, pH
6,8
| \hskip0,5cm EC; | etilcelulosa |
| \hskip0,5cm HPMC; hidroxipropilmetilcelulosa | |
| \hskip0,5cm TEC; | citrato de trietilo |
| \hskip0,5cm *) n = 6 | |
| \hskip0,5cm EC; | etilcelulosa |
| \hskip0,5cm HPMC; hidroxipropilmetilcelulosa | |
| \hskip0,5cm TEC; | citrato de trietilo |
| \hskip0,5cm *) n = 6 |
Velocidad de disolución in vitro: Pelets
de hidrocloruro de morfina de acuerdo con lo anterior con un
revestimiento de EC:HPMC:TEC = 5,5:3,5:1 a diferentes velocidad de
agitación y pH.
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe),
37ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Para comparar la velocidad de disolución in
vitro a diferentes pH, grosor de la película de revestimiento,
velocidad de agitación y temperatura, la preparación de la
siguiente composición se preparó de una manera comparable a los
procedimientos de fabricación anteriores.
Proporción de EC:HPMC:TEC = 8:0,5:1,5
Velocidad de disolución in vitro. Pelets
de hidrocloruro de morfina de LC con diferente cantidad de
polímeros en el revestimiento.
Proporciones de EC:HPMC:TEC = 8:0,5:1,5
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe), 37ºC, medio de disolución tampón de
fosfato, pH=6,8, velocidad de agitación 50
rpm
| \hskip0,5cm EC; | etilcelulosa |
| \hskip0,5cm HPMC; hidroxipropilmetilcelulosa | |
| \hskip0,5cm TEC; | citrato de trietilo |
| \hskip0,5cm * | n=3 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Pruebas de disolución in vitro:
Hidrocloruro de morfina de LC de acuerdo con la Tabla 3 a diferente
pH.
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe), 37ºC, velocidad de agitación de la disolución 50
rpm
Velocidad de disolución in vitro. Partida
de pelets de hidrocloruro de morfina de LC de acuerdo con la Tabla
3 a diferente velocidad de agitación.
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe), 37ºC, medio de disolución tampón de fosfato,
pH=6,8
Velocidad de disolución in vitro. Partida
de pelets de hidrocloruro de morfina de LC de acuerdo con la Tabla
3 a diferentes temperaturas.
Método: Aparato de disolución de
USP Nº II (álabe), medio de disolución tampón de fosfato,
pH=6,8, velocidad de agitación 50
rpm
Como se muestra en la Tabla 4, es posible
controlar la velocidad de liberación variando la cantidad de
revestimiento de película sobre los pelets.
Estos experimentos muestran que se obtienen
velocidades de disolución adecuadas y así se hace posible cumplir
los requerimientos fijados en las preparaciones.
Los componentes de la película se seleccionaron
para dar propiedades de liberación que son virtualmente
independientes del pH y la agitación. Probando las velocidades de
disolución in vitro de los pelets de diferentes partidas
(véanse las Tablas 1-7), cuya composición puede
observarse en la Tabla 3. Probando los pelets bajo diferentes
condiciones (véanse las Tablas 2 y 5-7) se verifica
que sólo aparecen pequeñas variaciones en la disolución con los pHs
y que los cambios en la velocidad de agitación y la temperatura no
tenían un efecto significativo sobre la velocidad de
liberación.
Se realizó un estudio de biodisponibilidad
cruzada de 3 vías, de una sola dosis, en 6 individuos sanos. Se
estudiaron dos prototipos de cápsulas de liberación controlada (LC)
de morfina fabricadas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 de la
presente invención, véanse también las Tablas 8 y 9, posteriormente.
Se usó una solución oral de morfina como una preparación de
referencia. Los sujetos recibían 30 mg de cápsula de LC A, 40 mg de
cápsula de LC B o 15 mg de la solución después de un ayuno durante
la noche. Se extrajeron muestras de sangre venosa antes de y
durante las 32 horas después de la administración del fármaco. La
determinación de morfina en suero se realizó usando un método de LC
específico con detección por captura de electrones. Se calcularon el
área bajo la concentración sérica de morfina frente a la curva del
tiempo (AUC), la concentración sérica máxima, Cmax, el tiempo para
alcanzar la concentración sérica máxima, tmax, la anchura de la
concentración sérica frente a la curva del tiempo a la mitad de la
concentración Cmax (W_{50}) y la biodisponibilidad relativa de
las cápsulas de LC (F_{rel}). Los resultados se presentan en la
Tabla 10 posteriormente.
Las siguientes preparaciones se usaron en el
estudio:
La formulación A de cápsulas de 30 mg de LC de
morfina, preparada de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2; la
formulación B de cápsulas de 40 mg de LC de morfina, preparada de
acuerdo con los Ejemplos 1 y 2, y la formulación C de solución oral
de morfina de 5 mg/ml, como una referencia.
| Constituyente | Cápsula de LC A | Cápsula de LC B | ||
| Hidrocloruro de morfina | 30 mg | 40 mg | ||
| Lactosa | 30 mg | 40 mg | ||
| Celulosa microcristalina | 15 mg | 20 mg | ||
| Agua (purificada), evaporada en el procedimiento | c.s. | c.s. | ||
| Etilcelulosa (EC) | 1,6-2,4 mg | 3,5-5,3 mg | ||
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | 1,0-1,6 mg | 2,2-3,4 mg | ||
| Citrato de trietilo (TC) | 0,3-0,5 mg | 0,6-1,0 mg | ||
| Etanol al 99,5% (evaporado) | c.s. | c.s. | ||
| Metil-isobutil-cetona (evaporada) | c.s. | c.s. |
Las velocidades de disolución in vitro a
pH 6,8 se presentan en la Tabla 9
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio muestran una
biodisponibilidad muy buena de ambas preparaciones de cápsulas de LC
probadas. La cápsula A con un perfil de velocidad de disolución que
la hace adecuada para la administración dos veces al día mostraba
una biodisponibilidad de aproximadamente 100% en comparación con la
solución. La cápsula B, con un perfil de velocidad de disolución
destinado a una administración una vez al día, mostraba una
biodisponibilidad ligeramente inferior (aproximadamente 90%). Sin
embargo, en el último punto de muestreo (32 horas) las
concentraciones séricas estaban, en este caso, todavía por encima
de la mitad de la concentración Cmax y la biodisponibilidad real era
así superior que la cifra calculada.
La anchura de la curva a la mitad de la
concentración Cmax W_{50} era aproximadamente 5 veces más grande
para la cápsula A que para la solución. Para la cápsula B W_{50}
era al menos 15 veces mayor que para la solución. Esto, en
combinación con la excelente biodisponibilidad, muestra que puede
administrarse morfina una vez al día en una preparación de
múltiples unidades de acuerdo con la invención y que tal
preparación dará como resultado bajas fluctuaciones en los perfiles
de concentración sérica.
Esto puede observarse en la Figura 1, que muestra
concentraciones séricas medias en los seis individuos probados
frente al tiempo para las tres preparaciones A, B y C. Es obvio a
partir de esta figura que la preparación B, de acuerdo con la
invención, da concentraciones en plasma casi constante durante 24
horas.
Claims (13)
1. Una preparación farmacéutica oral que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de morfina para la
administración una vez al día, caracterizada porque consiste
en al menos 50 partículas individuales con un tamaño de partícula
individual en el intervalo de 0,7 a 1,4 mm, teniendo cada partícula
un núcleo que contiene una sal de morfina revestida con una capa de
barrera, derivándose dicha capa de barrera de una solución,
dispersión, suspensión, emulsión o masa fundida, y conteniendo al
menos un componente insoluble en agua seleccionado del grupo que
consiste en etilcelulosa, copolímeros sintetizados a partir de
ésteres acrílicos y metacrílicos y ceras naturales o sintéticas, y
un plastificante, para proporcionar liberación de fármaco a través
de la capa de barrera que es substancialmente independiente del pH
en el intervalo de 1,0 a 7,0, y porque la concentración sérica media
de morfina obtenida es al menos 50% de la concentración sérica
máxima durante al menos 12 horas después de la administración de
una sola dosis de dicha preparación.
2. Una preparación de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la concentración
sérica media de morfina obtenida es al menos 50% de la
concentración sérica máxima durante al menos 18 horas después de la
administración de una sola dosis de dicha preparación.
3. Una preparación de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, caracterizada porque la capa de
barrera de revestimiento también contiene al menos un componente
soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolímeros
sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, y
opcionalmente pigmentos.
4. Una preparación de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, caracterizada porque la capa de
barrera de revestimiento contiene etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y citrato de trietilo como un
plastificante.
5. Una preparación de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizada porque la relación entre
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y citrato de trietilo está
en el intervalo de 55:35:10% a 80:10:10%.
6. Una preparación de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, caracterizada porque la viscosidad de
la etilcelulosa está en el intervalo de 5 a 15 cps.
7. Una preparación de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, caracterizada porque la sal de
morfina se elige entre hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina
y sales de morfina de ácidos carboxílicos orgánicos.
8. Una preparación de acuerdo con cualquier
reivindicación previa, caracterizada porque está en la forma
de una tableta, una cápsula o un saquito.
9. Un procedimiento para la fabricación de la
preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque las partículas que
contienen morfina se someten a un procedimiento de revestimiento por
pulverización en un lecho fluidizado con un líquido de
revestimiento en la forma de una solución que contiene al menos un
componente que forma una capa de barrera insoluble en agua, un
plastificante y uno o varios disolventes seleccionados del grupo
que consiste en etanol, acetona y
metil-isobutil-cetona (MIBK), para
proporcionar un revestimiento de barrera independiente del pH sobre
las partículas, y posteriormente se secan, se fraccionan por tamaños
y se recogen.
10. Un procedimiento para la fabricación de la
preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque las partículas que
contienen morfina se someten a un procedimiento de revestimiento por
pulverización en un lecho fluidizado con un líquido de
revestimiento en la forma de una dispersión, suspensión o emulsión
que contiene al menos un componente que forma una capa de barrera
insoluble en agua, un plastificante y uno o varios disolventes
seleccionados del grupo que consiste en etanol, acetona y
metil-isobutil-cetona (MIBK), para
proporcionar un revestimiento de barrera independiente del pH sobre
las partículas, y posteriormente se secan, se fraccionan por
tamaños y se recogen.
11. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque las partículas
que contienen morfina se preparan granulando una sal de morfina
junto con uno o varios excipientes y un fluido de granulación,
extruyendo el producto granulado y posteriormente sometiéndolo a
esferonización, secado y fraccionación por tamaños.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 9-11, caracterizado
porque la capa de barrera de revestimiento contiene además al menos
un componente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolímeros
sintetizados a partir de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, y
opcionalmente pigmentos.
13. Uso de la preparación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para
fabricar un medicamento para un tratamiento oral una vez al día de
un dolor intenso sensible a opioides que demanda una baja
fluctuación en plasma de morfina.
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