JPH10502390A

JPH10502390A - 医薬品用の徐放性マトリックス

Info

Publication number: JPH10502390A
Application number: JP9514112A
Authority: JP
Inventors: クリシュナマーフィー，シナヤム，ナガナサン
Original assignee: ユーロ−セルティーク，エス．エイ．
Priority date: 1995-10-02
Filing date: 1996-10-01
Publication date: 1998-03-03
Anticipated expiration: 2016-10-01
Also published as: ATE248589T1; ES2206592T3; EP0797435A1; PT797435E; JP3382950B2; WO1997012605A1; DE69629797T2; CA2207084A1; US5811126A; AU7143796A; DE69629797D1; EP0797435B1; DK0797435T3

Abstract

(57)【要約】医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、医薬上許される水膨潤性ポリマー、25℃から90℃までの範囲の融点を有する医薬上許されるＣ₂-Ｃ₅₀食用炭化水素誘導体および鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびカルシウム塩並びに以上のいずれかの混合物からなる群から選ばれた医薬上許される２価の塩を含む徐放性マトリックスおよび投与すべき治療活用性薬剤、並びに組成物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤を含んでなる、ヒトまたは動物における経口投与用の徐放性医薬組成物並びにその製造方法およびその使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】医薬品用の徐放性マトリックス本発明は徐放性医薬組成物および投与剤形を提供するための、アルギン酸塩、２価の塩、ポリマーおよび長鎖消化性炭化水素誘導体の組み合わせに基く新規組成物並びにその製造方法および使用方法に関する。発明の背景薬物、薬剤、活性薬、診断薬、またはヒトを含む動物に内部的に投与されるあらゆる物質を送達するために設計された徐放性医薬組成物および投与剤形は、多くのこのような物質の送達を改善するために使用される。徐放性組成物は、典型的にはこのような投与された物質の送達のキネティックス（kinetics）を最適化し、それにより患者のコンプライアンスおよび簡便さを増加させ、そしてまた高い初期放出速度および不均一な血中レベルまたは組織レベルと関連する副作用を最小にすることにより投与物質の効果を改善するために使用される。経口投与される物質、すなわち、消化管を介して経口投与される薬物、薬剤、活性薬、診断薬、またはあらゆる物質の徐放性は、従来の速放出剤形が投与される場合に起こるはずの期間よりも長い期間にわたって、消化管および／または血流中の物質の所望の濃度を維持する。当業界で知られている徐放性製剤は特別に被覆されたペレット、被覆された錠剤およびカプセルを含み、薬物の遅い放出が製剤の被覆の選択的分解または薬剤の放出に影響する特別なマトリックスとの配合によりもたらされる。幾つかの徐放性製剤が、投与後、前もって決められた時間で活性化合物の単一投与の連続的な放出を与える。徐放性製剤は、通常の速放出投与剤形と比較して、長期間の薬理学的応答または診断応答を与えるように設計される。このような長期間にわたる応答は多くの特有の利益、例えば、対応する短い時間作用性の即時放出製剤では得られない、治療上の利益を与える。例えば、このような治療を要する患者の痛みの治療において、徐放性製剤は、比較的均一な鎮痛薬の放出速度を維持するために有効であるので、血中レベルが長期間にわたって治療有効レベルに留まる。担体からの活性化合物の徐放性を与える組成物の調製および使用についての従来技術の教示は、基本的には消化管の生理学的液体中への活性物質の放出に関する。しかしながら、胃腸液中の活性物質の単なる存在はそれ自体では生物学的利用性を保証しないことが一般に認められる。吸収されるためには、活性薬物物質は溶液中になければならない。単位投与剤形からの所定の比率の活性物質に必要とされる時間は、標準化された条件で行われる試験方法により特定の時間ベースにわたって単位投与剤形から放出される活性薬剤物質の量の比率として測定される。胃腸管の生理学的溶液が溶解時間を測定するための媒体である。現在の技術水準は、医薬組成物のための溶解時間を測定するにあたって十分な試験手順を認めており、これらの試験手順が世界中の公定書に記載されている。担体からの薬物物質の溶出に影響する多くの多様な因子があるが、特定組成物からの薬理活性物質について測定された溶解時間は、比較的一定かつ再現性がある。溶解時間に影響する異なる因子の中には、溶解溶媒の媒体に対して存在する薬物物質の表面積、溶液のpH、特定溶媒媒体中の物質の溶解性、および溶媒媒体中で溶解された物質の飽和濃度の駆動力がある。こうして、活性薬物物質の溶解濃度はその定常状態で動的に変更される。何となれば、成分が組織部位を通過する吸収により溶解媒体から除去されるからである。生理条件下で、溶解された物質の飽和レベルは、定常状態の吸収を与える溶媒媒体中の比較的均一かつ一定の溶解濃度を維持するように投与剤形の予備の分から補給される。胃腸管の組織吸収部位を通過する輸送は、その膜の両側でドナン(Donnan)の浸透圧平衡力により影響される。何となれば、駆動力の方向は膜の両側の活性物質の濃度の差、すなわち、胃腸液に溶解された量と血液中に存在する量との差であるからである。血中レベルは、希釈、循環変化、組織貯蔵、代謝変換および全身系排泄により絶えず変化しているので、活性物質の流れは胃腸管から血流へと向かう。化合物（例えば、薬物）の吸収は、吸収部位で化合物が有する電荷の程度、すなわち、化合物のイオン化状態により影響される。イオン化されていない形の化合物は、イオン化状態の化合物よりも組織の吸収バリヤーを容易に通過する。更に、油相を好む化合物に固有の油−水分配係数、すなわち、化合物の親油性は消化管からの迅速な吸収を促進するという別の特徴である。これらの関係は、吸収性物質が吸収部位で膜を透過する時にリポイド様バリヤーを通過する必要があるという知見により、当業界で十分に証明されている。薬物物質の溶解および吸収の両方に影響する多様な因子にもかかわらず、投与剤形について測定されたin vitroの溶解時間とin vivo の生物学的利用性との間で、強い相関関係が証明された。この相関関係は、当業界では非常によく確立されており、溶解時間が特別な単位投与組成物の活性成分の生物学的利用能のポテンシャルについて一般的に記述されている。この関係に鑑みて、組成物について測定された溶解時間は、遅放性組成物を評価する時に考慮するための重要な基本的な特徴の一つであることが明らかである。経口投与用の徐放性医薬組成物が一般に知られている。幾つかの徐放性製剤はアルギン酸ナトリウムから調製され、これは希薄なアルカリによる抽出により褐色の海草から得られた精製炭水化物であるアルギン酸のナトリウム塩である。また、その他のアルギン酸塩が知られている。例えば、アルギン酸ナトリウムの放出マトリックスおよびカルシウム塩からなる徐放性組成物が知られている。その他に、ゼラチンカプセルに充填されたアルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、薬物および希釈剤からなる浮遊アルギン酸塩ゲル−システムのin vitro評価が報告されていた。また、ランゲルハンス島を半透過性膜で被覆したアルギン酸カルシウム粒子中に封入することによる糖尿病の治療方法が記載されていた。 Acharya，1992 は米国特許第5,110,605 号明細書にカルシウムポリカルボフィル−アルギン酸塩徐放性組成物を開示している。Krishnamurthy，1993 は米国特許第5,215,758 号明細書にアルギン酸ナトリウムおよびカルシウム塩の徐放性座剤組成物を教示しており、その特許の開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。しかしながら、従来、既存の徐放性アルギン酸塩製剤と比較して、６時間から 24時間までの範囲の期間にわたって経口投与された化合物に、改良され、延長され、かつ良く調節された徐放性を与えるための、アルギン酸塩、水膨潤性ポリマーおよび消化性炭水化物誘導体を含む固体アルギン酸塩をベースとする製剤の開示または教示は、当業界ではこれまでされなかった。発明の目的および要約従って、本発明の目的は、約６時間から約24時間またはそれ以上の範囲の期間にわたる投与剤形に取り込まれた薬物の経口投与に適している、新規な、固体の、アルギン酸塩をベースとする徐放性経口投与剤形を提供することである。本発明の別の目的は、約６時間から約24時間またはそれ以上の範囲の期間にわたって患者の体内に放出される、取り込まれた薬物の有効な定常状態の血中レベルを与える、新規な、固体の、アルギン酸塩をベースとする徐放性経口投与剤形を提供することである。本発明の更に別の目的は、約６時間から約24時間またはそれ以上の範囲の期間にわたって所望の効果を与え、かつ投与剤形が生物学的利用性のある、延長された期間にわたって取り込まれた薬物を放出する、新規な、固体状態の、経口投与可能な投与剤形による患者の治療方法を提供することである。本発明は、経口投与された物質、例えば、改良された放出特性を有する薬物の徐放のための投与剤形の驚くべき発見に関する。本発明の投与剤形は、医薬上許されるアルギン酸塩と医薬上許される水膨潤性ポリマー、25℃から90℃までの範囲の融点を有する医薬上許されるＣ₂-Ｃ₅₀の食用炭化水素誘導体および医薬上許される２価の塩、例えば、鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩および／またはカルシウム塩の組み合わせである。これらは、投与すべき治療用活性薬剤、および組成物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤と組合わせる。食用炭化水素誘導体は、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールおよびミリスチルアルコールを含む、置換または未置換の脂肪アルコールの如き高級脂肪アルコールであってもよい。水膨潤性ポリマーは、例えば、ヒドロキシアルキルセルロースおよび／またはカルボキシアルキルセルロースの如き置換または未置換のセルロースエーテルであってもよい。例えば、セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースであってもよい。こうして、好ましい局面において、本発明は、例えば、医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、医薬上許されるヒドロキシアルキルセルロース、医薬上許される高級脂肪族アルコールおよび医薬上許されるカルシウム塩並びに以上のいずれかの混合物を含む徐放性マトリックスと、投与すべき治療活性薬剤および組成物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤とを含む、ヒトまたは動物の経口投与のための徐放性医薬組成物を提供する。特別な実施態様では、ヒドロキシエチルセルロースが組成物の約３から約25重量％までの範囲であり、アルギン酸ナトリウムが組成物の約10から約80重量％までの範囲であり、カルシウム塩が約２から約12重量％までの範囲であり、高級脂肪族アルコールの量が約５から約45重量％までの範囲であり、これらの重量比は全てアルギン酸ナトリウムに対するものである。更に特別な実施態様では、ヒドロキシエチルセルロースが組成物の約５から約18重量％までの範囲である。アルギン酸ナトリウムは１％溶液として約40から約150cpsの粘度を有し、または、アルギン酸ナトリウムは１％溶液として約300 から約1000cps までの範囲の粘度を有することがさらに好ましい。また、アルギン酸ナトリウムは、本発明の組成物の調製に適した範囲であるその粒子サイズにより記載されてもよい。特に、アルギン酸ナトリウムは約45から約200 ミクロンまでの範囲の粒子サイズを有していてもよい。アルギン酸ナトリウムは、本発明の組成物の調製に適したマンヌロン酸：グルロン酸比を有する。この比は約0.40〜約1.95のマンヌロン酸：グルロン酸比を含む。リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムを含む、あらゆる好適な２価のカルシウム塩を組成物中に使用することができる。カルシウム塩を前記組成物の約１〜約６重量％で含んでもよい。本発明の医薬上許される高級アルコール成分は、Ｃ_12-36脂肪アルコールであることが好ましく、Ｃ₁₄-Ｃ₂₂脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールおよび／またはミリスチルアルコールであることが更に好適であり得る。脂肪アルコールを、組成物の約５重量％(w/w)から約45重量％(w/w)までの範囲で含んでもよい。あらゆる治療活性剤（薬物）または診断剤を、本発明の組成物中に取り込むことができる。単なる例として、治療活性剤は下記の薬物のいずれか、または下記の薬物のいずれかの組み合わせであってもよい：モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシブチニン、ニコチン、アミトリプチリン、アトロピン、クロルプロマジン、ジクロフェナック、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エフェドリン、ヒヨスチアミン、メトクロプラミド、パパベリン、フェニル−プロパノールアミン、プロパノールキニジン、スコポラミン、テオフィリン、トラマドールおよびチオリダジン。本発明の組成物は、例えば、投与すべき活性成分をヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ラクトースおよびカルシウム塩と混合して均一な混合物を生成する工程、均一な混合物を水で水和させて顆粒を形成する工程、顆粒を乾燥させる工程および顆粒を高級脂肪族アルコールで被覆する工程を含む方法により製造される。その方法はまた顆粒を錠剤またはカプセルに成形する工程を含んでもよい。図面の簡単な説明以下の図面は本発明の或る実施態様を示し、請求項により包含される本発明の範囲を限定することを意味するものではない。図１は、コンチン（■）に関して実施例１、コンギネート（◇）に関して実施例２、コンギネート（▲）に関して実施例３およびアルギン酸塩（□）に関して実施例４で得られた、硫酸モルヒネ60mgを含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。図２は、実施例５（■）、実施例６（◇）および実施例７（▲）について得られた、硫酸モルヒネCR30mg、60mgおよび100mg を含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフ図である。図３は、実施例８、コンチン（■）、実施例９、コンギネート（◇）および実施例10、アルギン酸塩（▲）について得られた、ニコチン100mg を含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。図４は、実施例11、コンギネート（■）、実施例12、コンギネート（◇）、実施例13、コンチン（▲）および実施例14、アルギン酸塩（□）について得られた、オキシブチニンCR20mgを含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。図５は、実施例15（■）、実施例16（◇）、実施例17（□）について得られた、オキシブチニンCR15mgを含む製剤の錠剤の溶解に関する、溶解された薬物％対時間のグラフである。詳細な説明それ故、本発明は、例えば、経口投与のための徐放性医薬組成物および投与剤形を与えるための新規な組成物を提供する。本発明の組成物は、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルシウム塩、有効量の水膨潤性ポリマー、消化性炭化水素誘導体および徐放性マトリックス中に分配または懸濁された有効量の活性薬剤（例えば、経口投与すべき物質）を含むマトリックスとして提供され、これらの成分の全てが医薬上許される形態で用意される。本発明の徐放性マトリックスが経口消化および液体との接触後に優れた徐放性特性を与える方法について特別な仮説により束縛されることなく、本発明の組成物は膨潤し、ゲル化して活性成分（薬物）が放出されるマトリックスを形成するものと考えられる。活性成分は組成物中ひいてはマトリックス中に懸濁または分配されるので、一定量の活性成分がマトリックスの外部の分散または侵食により in vivoで単位時間当たりで放出される。特に、ポリマー成分、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース成分は水と接触して膨潤するものと考えられる。加えて、水との接触後に、２価の塩成分、例えば、カルシウム塩がアルギン酸ナトリウムと架橋して三次元ゲルマトリックスを形成し、組成物の溶解を更に遅くする。更に、有効量の消化性炭化水素誘導体、例えば、高級脂肪族アルコールが組成物の溶解および送達すべき活性成分の放出速度について付加的なチェックを与える。徐放性組成物またはマトリックスに好適な物質として、親水性または疎水性のポリマー、例えば、ガム、セルロースエーテルおよびタンパク質誘導物質が挙げられる。これらのポリマーの中で、セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース、最も好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。その量は３〜25％、好ましくは５〜18％の範囲である。その他の好適な物質として、消化性の、長鎖（Ｃ₈-Ｃ₅₀、特にＣ₈-Ｃ₄₀）置換または未置換炭化水素誘導体、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油およびワックスが挙げられる。炭化水素誘導体は25℃〜90 ℃の融点を有することが好ましい。これらの中で、長鎖炭化水素物質、脂肪アルコール、特にＣ₁₄-Ｃ₂₂の脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールまたはミリスチルアルコールが好ましい。本発明の経口組成物中で、例えば高級脂肪族アルコールの最適濃度は必要とされる薬物放出の速度により決められる。一般に、組成物は、組成物の重量に対する割合として約５％から約45％(w/w)まで、好ましくは約10％から約30％(w/w)までのこのような高級脂肪族アルコールを含む。マトリックスに含まれる高級脂肪族アルコールの量が大きい程、薬剤の放出の速度が遅い。医薬上許されるあらゆるアルギン酸塩が本発明の目的のために使用し得る。本発明に関して使用するのに適した市販のアルギン酸塩の例は、商品名Prota-nal およびKeltone として販売され、それぞれProtan A/S，NorwayおよびMerck ＆ C o．Inc.，New Jersey，U.S.A.から入手し得る。水中１％溶液として50〜100cpsの粘度範囲を有するアルギン酸塩が使用されることが好ましい。アルギン酸塩は１％溶液として300〜1000cps または１％溶液として約40〜約150cpsの粘度を有するアルギン酸ナトリウムであることが最も好ましい。アルギン酸ナトリウムは、例えば、0.40〜1.95のM/G 比（マンヌロン酸 vsグルロン酸）を有し、更に好ましくは0.45〜1.60のM/G 比を有する。徐放性マトリックス中に含まれるアルギン酸塩の量は、例えば、作用時間および組成物中に混入すべき活性薬剤物質の性質に依存する。一般に、全組成物中のアルギン酸塩の量は約10重量％から約80重量％までの範囲である。或る実施態様では、アルギン酸ナトリウムは約10重量％から50重量％までの範囲であることが好ましい。勿論、当業者は、アルギン酸ナトリウムの濃度が所望の投薬レジメ（即ち、毎日投与すべき投薬の回数）に応じて高かったり、また低かったりしてもよいことを認めるであろう。一般に、アルギン酸塩の粒子サイズは本発明の組成物を生成するのに適したサイズである。例えば、好ましいアルギン酸塩の粒子サイズは約45ミクロンから約200 ミクロンまでの範囲である。剤形中に使用し得る塩として、例えば、鉄、亜鉛、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む、あらゆる医薬上許される２価の塩が挙げられる。当業界で知られているあらゆる医薬上許されるカルシウム塩が剤形中に使用されることが好ましい。本発明のマトリックスおよび組成物中での使用に適したカルシウム塩として、例えば、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムが挙げられる。２価の塩、例えば、カルシウム塩の量は、薬剤が徐々に放出されるゲルマトリックスが形成されるように、胃液の如き溶液に露出された時にアルギン酸塩と架橋するのに充分な量でなければならない。一般に、カルシウム塩の濃度は、組成物中に存在するアルギン酸ナトリウムの量に対して、約２重量％から約12重量％まで、更に好ましくは約８重量％から12重量％までの範囲である。医薬上許される可溶性または不溶性の不活性医薬充填剤（希釈剤）物質、例えば、単糖、二糖、多価アルコール、またはこれらの混合物が本発明の組成物中に使用し得る。不活性希釈剤の例として、蔗糖、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、これらの混合物等が挙げられる。しかしながら、可溶性医薬充填剤、例えば、ラクトース、デキストロース、蔗糖、またはこれらの混合物を使用するのが好ましい。本発明の固体剤形は、経口投与に適したあらゆる形状（懸濁液として、または固体状態としてを含む）で調製することができる。固体剤形は錠剤、カプセルとして調製されてもよく、またはゼラチンカプセル中の送出に適した粉末またはビーズに成形されてもよい。錠剤の場合、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む、有効量のあらゆる一般に許される医薬滑剤を、活性成分を添加する時、または固体剤形への圧縮前のあらゆる時点で上記成分に添加することができる。固体剤形の約0.5重量％〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウムおよびタルクが最も好ましい。経口剤形は、当業界で知られているあらゆる適切な方法を使用して調製する。剤形は、少なくとも一つの工程の湿式グラニュール化技術を使用してアルギン酸ナトリウム、カルシウム塩、ヒドロキシエチルセルロース、活性成分および高級脂肪族アルコールを錠剤形成またはカプセル充填に必要とされるその他の賦形剤のいずれかと一緒に合わせて均一な顆粒物を形成することにより調製する。また、薬剤を顆粒物の調製工程中に合わせ、またはそれを調製した後に顆粒物と混合し得る。次に薬剤を含み、または含まない湿ったグラニュール化塊を乾燥し、流動性粉末を得るのに適したスクリーニング装置を使用してサイジングを行う。次に粉末をカプセルに充填し、または所望によりマトリックス錠剤またはカプレットに圧縮する。本発明の組成物中に使用し得る物質としては、徐放性経口剤形によりヒトまたは動物に投与することが所望される、水溶性または水不溶性のあらゆる物質が挙げられる。このような物質として、消化助剤、ビタミン、ホルモンを含む、活性薬剤、プロドラッグ、タンパク質、例えば、抗体または酵素が挙げられる。また、本発明に従って投与し得る物質として、診断抗体（例えば、腫瘍の検出用の抗体を含む）、トレーサー、例えば、放射線不透過性画像形成色素または磁気共鳴画像形成色素および胃腸吸収トレーサーおよび運動性トレーサーを含む、診断薬剤が挙げられる。本発明の剤形またはマトリックスに混入し得る治療活性医薬薬剤の異なるクラスの例として、尿失禁剤（例えば、オキシブチニン）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン(50-100mg)、クロルフェニラミンおよびデクスクロルフェニラミンマレエート）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ(15-300mg)、ジヒドロモルフォン、オキシコドン等）、抗炎症薬（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、スリンダク）、胃腸薬および抗嘔吐薬（例えば、メトクロプラミド(25-100mg)）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバメートおよびニトレゼパム）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジリン）、鎮咳薬および除痰薬（例えば、コデインホスフェート）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、喫煙防止薬（例えば、ニコチン）、ホルモン（例えば、インスリン、ヘパリン）、利尿薬（例えば、エルタクリミン酸ベンドロフルアジド）、抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、抗炎症ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗出血薬、催眠薬、向精神薬、抗下痢薬、粘液溶解薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下薬、制酸薬、ビタミン、刺激薬（フェニルプロパノールアミンの如き食欲抑制薬を含む）が挙げられる。GOODMAN およびGILMANのTHE PHARMACEUTICAL B ASIS OF THERAPEUTICS,第８編，A.G.Gilmanら，Pergamon Press（1990）を参照のこと。この文献の開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。実施例本発明を下記の実施例により更に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。実施例１−４：モルヒネスルフェート徐放性錠剤−60mg モルヒネを本発明の徐放性系（コンギネート系）中で試験した。表１に示す４種の製剤を活性成分60mgを含む徐放性モルヒネ錠剤として例示する。錠剤の調製錠剤を下記の方法に従って調製した。モルヒネスルフェート粉末、ヒドロキシエチルセルロース（“HEC”）、アルギン酸ナトリウム、塩化カルシウムおよびラクトースを乾式混合した。湿った顆粒塊が得られるまで、その混合物を水でグラニュール化した。次にグラニュールを流動床乾燥器（Fluid Bed Dryer(“FBD ”)）中で60℃で乾燥させた。乾燥した物質を12メッシュスクリーンで篩分けた。グラニュール化された物質を温め、溶融セトステアリルアルコール(CSA)に添加し、全体を充分に混合した。得られる混合物を空気中で冷却し、次に16メッシュスクリーンで篩分けた。次に被覆グラニュールをタルクおよびステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、円形錠剤として圧縮した。次にUSP パドル方法を使用して溶解実験を脱イオン水90 0 ml中で37℃で100rpmで行った。結果を表２および図１に示す。また、グラニュール化は以下のようにして行うことができる。徐放により送出すべき物質、例えば、活性薬剤をヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルシウム塩およびラクトースとともに流動床乾燥器に装填する。その混合物を数分間にわたって流動させ、次に水をFBD に噴霧して顆粒塊を得る。次に顆粒物をFBD 中で乾燥させる。次に溶融CSA を顆粒塊に噴霧し、FBD 中で流動化させる。被覆グラニュールを冷却し、16メッシュスクリーンに通し、次にタルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤として圧縮し、またはゼラチンカプセルに充填する。実施例１では、アルギン酸塩を使用しなかった。製剤は、モルヒネスルフェートの他に、セトステアリルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび着色剤を含む典型的なコンチン型組成物（コンチンは徐放性モルヒネスルフェートに関するPurdue Frederickの商標である）に相当する。それぞれ、ヒドロキシエチルセルロースの量は組成物の約6.7 重量％であり、セトステアリルアルコールの量は組成物の23.3重量％であった。実施例２では、コンチン成分の他に、アルギン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを添加した（コンギネート系）。アルギン酸塩の量は組成物の約25重量％であり、カルシウム塩の量は組成物の約2.7 重量％であった。実施例３では、アルギン酸塩の量は組成物の約16.7重量％であり、カルシウム塩の量は組成物の約1.67重量％であった。実施例４では、コンチン成分を省いた。製剤は組成物の約33.3重量％のアルギン酸塩、組成物の約3.3 重量％のカルシウム塩を含んでいた。検討溶解結果（表２および図１）から、コンギネート系から得られた放出は実施例４のアルギン酸塩またはコンチン系よりも極めて大きく持続されていることがわかる。アルギン酸塩の量を変えることにより、溶解速度を調節することができ、モルヒネスルフェートの放出を、例えば、24時間以上まで延長することができる。実施例５−７モルヒネスルフェート徐放性錠剤：30 、60＆100mg 薬剤の量の変化実施例５−７では、薬剤の量がそれぞれ30、60および100mg である徐放性モルヒネスルフェート錠剤を調製した。上記実施例１−４に記載の方法を使用して、表３に示す錠剤製剤を調製した。実施例５では、組成物は25％のアルギン酸塩、2.5 ％のカルシウム塩、7.5 ％のHEC および17.5％のCSA を含んでいた。実施例６では、組成物は25％のアルギン酸塩、2.5 ％のカルシウム塩、10％の HEC および20％のCSA を含んでいた。実施例７では、組成物は22.7％のアルギン酸塩、2.27％のカルシウム塩、9.1 ％のHEC および18.2％のCSA を含んでいた。次にUSP パドル方法を使用して、錠剤を脱イオン水中で24時間にわたって100r pm で溶解について試験した。溶解結果を表４および図２に示す。検討本発明の徐放性コンギネート系中の異なる成分の比率を変化させることにより、徐放特性を有する異なる濃度のモルヒネスルフェート錠剤を製造することができる。特に、実施例７は、モルヒネスルフェート69.7％が24時間で放出されたように、最も延長された放出を与える。実施例８−10ニコチンビタートレート徐放性錠剤：100mg 上記実施例１−４に記載の方法を使用して、本発明の経口徐放性組成物を表５に示す配合で調製した。それぞれニコチンビタートレート（高度に可溶性の薬剤）100mg を含んでいた。実施例８では、アルギン酸塩を使用しなかった。HEC の量は9.2 ％であり、CS A は18.5％であった。実施例９、コンギネート系（本発明）では、組成物は9.2 ％、15.4％のアルキン酸塩、1.54％のカルシウム塩および13.8％のCSA を含んでいた。実施例10では、アルギン酸ナトリウム(23.1 重量％）および塩化カルシウム（約2.5 重量％）のみを使用した。 USP バスケット方法を使用して、圧縮された錠剤を脱イオン水900 ml中で37℃ で100rpmで溶解について試験した。結果を表６および図３に示す。検討実施例９はニコチンの最も延長された放出を与え、本発明の製剤が高度に可溶性の薬剤についてさえも、その他の二つの系、すなわち、コンチンおよびアルギン酸塩のいずれと比較しても優れた徐放特性を有することを確認する。実施例11−14オキシブチニン徐放性錠剤−20mg 実施例８−10の方法を更に別の高度に可溶性の薬剤、オキシブチニンクロリドを用いて繰り返した。徐放性錠剤に関する組成物を実施例11、12、13および14として表７に示す。実施例11では、組成物は10％のHEC、15％のアルギン酸塩、1.5 ％のカルシウム塩および15％のCSA を含んでいた。実施例12では、組成物は15％のHEC、25％のアルギン酸塩、2.5 ％のカルシウム塩および22.5％のCSA を含んでいた。実施例13では、組成物は10％のHEC および15％のCSA を含んでいた。実施例14では、組成物は15％のアルギン酸塩、1.5 ％のカルシウム塩および15 ％のCSA を含んでいた。 USP パドル方法を使用して、実施例11−14の錠剤の溶解プロフィールを水900m L中で37℃で100rpmで行った。結果を表８および図４に要約する。検討実施例11および12は、コンギネート系が、コンチンでは85％の放出およびアルギン酸塩では100 ％の放出（８時間で）であるのに対し、それぞれ24時間で最も延長された放出、すなわち、わずかに81％および75.7％の放出を与えたことを確認する。実施例15-17オキシブチニン徐放性錠剤−15mg 薬剤の量の変化実施例15−17では、錠剤当たり15mgの活性薬剤を含む一連の徐放性オキシブチニンクロリド錠剤を表９に示すように調製した。上記実施例１−４の方法を使用して、表９に示された錠剤製剤を調製した。実施例15では、組成物は10％のHEC、５％のアルギン酸塩、0.5 ％のカルシウム塩および15％のCSA を含んでいた。実施例16では、組成物は10％のHEC、23.3％のCSA、10％のアルギン酸塩および１％のカルシウム塩を含んでいた。実施例17では、組成物は1.5 ％のHEC、15％のCSA、4.5 ％のアルギン酸塩および4.5 ％のカルシウム塩を含んでいた。表９中の配合の溶解放出速度を表10および図５に報告する。検討実施例15、16および17の比較は本発明の製剤中の付加的なアルギン酸塩の放出延長効果を確認する。67.50mg/錠剤のアルギン酸ナトリウムを含む実施例17は、試験期間中にその他の２種の製剤よりも遅い放出速度を与えた。実施例18−19：オキシブチニン徐放性錠剤：15mg M/G 比の効果異なるマンヌロン酸／グルロン酸を有する二つの型のアルギン酸塩をオキシブチニンCR 15mg の錠剤を調製するのに使用し、約0.45のM/G 比を有するProtanal SF200 および約1.56のM/G 比を有するKeltone HVを実施例18および19に示す製剤を調製するのに使用した。検討上記の２種の製剤の溶解プロフィールを評価し、得られた結果を表12に示す。 USP パドル方法を使用して、溶解試験をリン酸緩衝液中でpH7.4、37℃、100rpm で行った。両方の型のアルギン酸塩が活性成分の延長された放出を生じることができる。結論本発明は本明細書に記載された特定の実施例により範囲を限定されるものではない。実際に、本明細書に記載されたものの他に、本発明の種々の改良が上記説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような改良は請求項の範囲内に入るものと解する。種々の刊行物が本明細書に引用され、これらの開示が参考としてそのまま含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、医薬上許される水膨潤性ポリマー、 25℃から90℃までの範囲の融点を有する医薬上許されるＣ₂-Ｃ₅₀食用炭化水素誘導体、および鉄塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩およびカルシウム塩並びにこれらのいずれかの混合物からなる群から選ばれた医薬上許される２価の塩を含む徐放性マトリックス、投与すべき治療活性薬剤および組成物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤を含んでなる、ヒトまたは動物における経口投与用の徐放性医薬組成物。２．食用炭化水素誘導体が高級脂肪族アルコールである請求項１に記載の組成物。３．高級脂肪族アルコールがセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールおよびミリスチルアルコールからなる群から選ばれる請求項２に記載の組成物。４．水膨潤性ポリマーがセルロースエーテルである請求項１に記載の組成物。５．セルロースエーテルがヒドロキシアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選ばれる請求項４に記載の組成物。６．セルロースエーテルがヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる請求項４に記載の組成物。７．医薬上許されるアルギン酸ナトリウム、医薬上許されるヒドロキシアルキルセルロース、医薬上許される高級脂肪族アルコールおよび医薬上許されるカルシウム塩並びに以上のいずれかの混合物を含む徐放性マトリックス、および投与すべき治療活性薬剤および組成物を錠剤またはカプセルに成形するのに適した一種以上の滑剤を含んでなる、ヒトまたは動物における経口投与用の徐放性医薬組成物。８．ヒドロキシエチルセルロースが組成物の約３から約25重量％を構成し、アルギン酸ナトリウムが組成物の約10から約80重量％までを構成し、かつカルシウム塩の量が組成物中のアルギン酸ナトリウムの約２から約12重量％までであり、高級脂肪族アルコールの量が組成物中約５から約45重量％までである請求項７に記載の組成物。９．錠剤剤形の請求項８に記載の徐放性組成物。 10．カプセル剤形の請求項８に記載の徐放性組成物。 11．ヒドロキシエチルセルロースが前記組成物の約５から約18重量％を構成する請求項９に記載の組成物。 12．アルギン酸ナトリウムが、１％溶液として約40から約150cpsまでの粘度を有する請求項７に記載の組成物。 13．アルギン酸ナトリウムが１％溶液として約300 から約1000cps までの粘度を有する請求項７に記載の組成物。 14．アルギン酸ナトリウムが約45ミクロンから約200 ミクロンまでの粒子サイズを有する請求項７に記載の組成物。 15．アルギン酸ナトリウムが、約0.40から約1.95までのマンヌロン酸：グルロン酸比を有する請求項７に記載の組成物。 16．カルシウム塩が、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムからなる群から選ばれる請求項７に記載の組成物。 17．カルシウム塩が、組成物の約１から約６重量％までを構成する請求項７に記載の組成物。 18．高級脂肪族アルコールが、Ｃ_12-36脂肪アルコールを含む請求項７に記載の組成物。 19．高級脂肪族アルコールが、Ｃ₁₄−Ｃ₂₂脂肪アルコールを含む請求項７に記載の組成物。 20．高級脂肪族アルコールが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールおよびミリスチルアルコールからなる群から選ばれる請求項７に記載の組成物。 21．脂肪アルコールの量が組成物の約５重量％から約45重量％(w/w)を構成する請求項19に記載の組成物。 22．前記治療用活性薬剤が、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシブチニン、ニコチン、アミトリプチリン、アトロピン、クロルプロマジン、ジクロフェナック、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エフェドリン、ヒヨスチアミン、メトクロプラミド、パパベリン、フェニル−プロパノールアミン、プロプラノロールキニジン、スコポラミン、テオフィリン、トラマドールおよびチオリダジンからなる群から選ばれる請求項７に記載の組成物。 23．投与すべき活性成分を、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ラクトースおよびカルシウム塩と混合して均一混合物を生成し、均一混合物を水で水和して顆粒を形成し、顆粒を乾燥させ、顆粒を高級脂肪族アルコールで被覆することを含んでなる経口投与用徐放性組成物の製造方法。 24．前記顆粒を錠剤またはカプセルに成形する工程を更に含んでなる請求項23に記載の方法。