DE60319983T2

DE60319983T2 - Universelle Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe enthaltend Chitosan

Info

Publication number: DE60319983T2
Application number: DE60319983T
Authority: DE
Inventors: Adnan Ali Badwan; Mayyas Mohammad Ahmad Al-Remawi; Mutaz Bellah A. W. Sheikh Salem
Original assignee: Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co
Current assignee: Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co
Priority date: 2003-09-01
Filing date: 2003-09-01
Publication date: 2009-07-23
Anticipated expiration: 2023-09-02
Also published as: EP1512394A1; JP2005075831A; EP1512394B1; US20050281873A1; DE60319983D1; ATE390127T1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf eine universelle Zusammensetzung zur gesteuerter Freisetzung gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Herstellung und Verwendung der Zusammensetzung gerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Während der letzten Jahre sind im großen Umfang Konzepte zur gesteuerten Abgabe von Arzneimitteln entwickelt worden, und Systeme zur gesteuerten Freisetzung, die zu diesem Zweck entworfen wurden, finden heute breite Anwendung. Derartige Systeme umfassen im Allgemeinen eine pharmakologisch inaktive Matrix, die ein oder mehrere aktive Mittel (Wirkstoff, aktives Agens) einschließt, die aus der Matrix freigesetzt werden. Das Steuern der Arzneimittelabgabe kann in Bezug auf die Zeit (zeitliche Steuerung) und/oder den Ort (räumliche Steuerung) therapeutisch wünschenswert sein.
Im Fall einer zeitlichen Kontrolle kann die Arzneimittelfreisetzung anhaltend oder auf andere Weise modifiziert sein. Änderungen der Freisetzungsraten können konstante Arzneimittelspiegel lokal am Abgabeort und sogar konstante Plasmakonzentrationen hervorbringen. Dies kann zu erheblich verbesserten therapeutischen Wirkungen führen, z. B. durch eine größere Wirksamkeit und/oder verminderte Toxizität. Weiterhin kann ein Verringern der Abgabefrequenz zu einem angenehmeren Verabreichungsplan und folglich zu einer besseren „Compliance" des Patienten führen. Im Hinblick auf eine zeitliche Kontrolle liegt ein Schwerpunkt auf dermalen Systemen, z. B. einem Pilaster. Allerdings sind Systeme zur oralen Verabreichung, wie etwa Tabletten oder Kapseln, ebenfalls im Stand der Technik gut bekannt.
Weiterhin können orale Systeme die Möglichkeit bieten, eine Arzneimittelabgabe innerhalb des Gastrointestinaltrakts räumlich zu steuern. Dies kann von großem Vorteil sein, wenn beispielsweise der beabsichtigte therapeutische Erfolg von dem Teil des Gastrointestinaltrakts abhängt, in dem das pharmakologisch aktive Mittel abgegeben werden soll.
Die Verwendung von hydrophilen Polymeren beim Zusammensetzen einer inaktiven Matrix zur gesteuerten Freisetzung eines aktiven Mittels ist im Stand der Technik bekannt. Bei festen Dosierformen zur gesteuerten Freisetzung, die ein Arzneimittel umfassen, das in hydrophilen Polymeren gleichmäßig dispergiert ist, wird die Freisetzung des Arzneimittels hauptsächlich durch Diffusion des Arzneimittels oder durch Oberflächenerosion der hydrophilen Polymere in dem umgebenden Medium oder durch eine Kombination der beiden Vorgänge gesteuert.
Bei der Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung sind etliche Polymere, wie etwa hydrophile Polysaccharide, z. B. Xanthangummi, Natriumalginat und Chitosan, eingesetzt worden.
1. Xanthangummi
Xanthangummi, auch als Getreidezuckergummi bekannt, ist ein hochmolekulares Polysaccharid, das durch Xanthomonas campestris produziert wird. Aufgrund seiner außergewöhnlichen Widerstandsfähigkeit gegenüber enzymatischen Angriffen ist es für Zubereitungen einer Matrix zur gesteuerten oralen Freisetzung gut geeignet. In derartigen Zusammensetzungen kann es als Verdickungs- und Geliermittel dienen, das nach Kontakt mit Gastrointestinalflüssigkeit sofort eine Verdickung herbeiführt, um das Gas, das durch einen gaserzeugenden Bestandteil (z. B. Carbonate, Bicarbonate, Sulfite) erzeugt wird, einzuschließen (siehe US-Patent Nr. 6,261,601 ).
Xanthangummi ist alleine oder in Kombination mit anderen Polymeren in Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung verwendet worden. Das US-Patent Nr. 4,309,405 verwendete eine Kombination von Xanthangummi und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose und Ethylcellulose in beschichteten Tabletten zur gesteuerten Freisetzung. Diese Tabletten enthielten 30 bis 72 Gew.-% einer Mischung aus Polymeren. Das britische Patent Nr. 770114 verwendete Kombinationen von Johannisbrotkernmehl und Xanthangummi in Buccaltabletten, die eine Phenothiazinverbindung zur bis zu Stunden anhaltenden Freisetzung enthalten. Es ist bekannt, dass Xanthangummi nicht nur die Freisetzung von Arzneimittel in vitro verzögert und zeitabhängige Freisetzungkinetiken verfügbar macht, sondern auch in vivo wirksam funktioniert und konstante Arzneimittelplasmaspiegel begründet. Es ist festgestellt worden, dass die Freisetzung eines wasserlöslichen Arzneimittels (Chlorpheniramin-Maleat) und eines wasserunlöslichen Arzneimittels (Theophyllin) aus Tabletten, die geringe Konzentrationen an Xanthangummi enthalten, hauptsächlich durch Diffusion bzw. Erosion erfolgt. Die Arzneimittelfreisetzung aus Tabletten, die Xanthangummi enthielten, war aufgrund einer schnelleren anfänglichen Oberflächenerosion in einer sauren Umgebung etwas schneller als bei einem höheren pH-Wert. Nach Hydration des Gummis war die Arzneimittelfreisetzung im Wesentlichen pH-unabhängig (1). Das Quellen von Tabletten mit einer Matrix aus Xanthangummi war umgekehrt proportional zur Salzkonzentration. In Abhängigkeit von der Löslichkeit des Produkts wurde die Arzneimittelfreisetzung aus dieser Matrix durch deren Quellungsverhalten bestimmt (2). Die Freisetzung eines unlöslichen Arzneimittels folgte einer direkten Beziehung zur Quellung der Polymermatrix, während eine ungekehrte Beziehung bei löslichen Arzneimitteln beobachtet wurde. Die Quellung von Xanthangummi zeigte eine Quadratwurzel der Zeitabhängigkeit, während die Arzneimittelfreisetzung nahezu zeitunabhängig war (2).
Talukdar et al. (3) führten einen Vergleich auf der Grundlage einer Kompaktierung und Arzneimittelfreisetzung in vitro zwischen Xanthangummi und HPMC als Matrizes zur gesteuerten Freisetzung durch. Sie stellten fest, dass in Bezug auf eine gesteuerte Arzneimittelfreisetzung Xanthangummi-Matrizes pharmazeutische ebenso wie ökonomische Vorteile zeigten. Diese schlossen das Fehlen einer „initial burst"-Freisetzung, eine verbesserte Fähigkeit, die Freisetzung zu verzögern, eine bessere Reproduzierbarkeit der Arzneimittelfreisetzung und die Möglichkeit einer Freisetzungskinetik nullter Ordnung ein. In Bezug auf den Einfluss der Ionenstärke auf das Medium zeigte Xanthangummi den Nachteil, dass die Arzneimittelfreisetzung durch die Gesamtsalzkonzentration im Gastrointestinaltrakt beeinflusst wurde, während die Arzneimittelfreisetzung aus HPMC-Matrizes von der Ionenstärke unabhängig war. Allerdings sollte diese Abhängigkeit von der Ionenstärke nicht als eine völlig fehlende Eignung von Xanthangummi zur gesteuerten Arzneimittelfreisetzung betrachtet werden. Die Kompaktierungseigenschaften von Xanthangummi waren denen von HPMC recht ähnlich, während die Fließfähigkeit von Xanthangummi besser war.
2. Chitosan
Chitosan leitet sich von Chitin ab, einem reichlich vorkommenden natürlichen Polysaccharid, das aus dem Panzer von Crustaceen gewonnen wird. Eine teilweise Desacetylierung von Chitin ergibt Chitosan, ein lineares Polysaccharid mit eingefügten D-Glukosamin- und Acetyl-D-Glukosamin-Einheiten.
Die Verwendung von Chitosan, allein oder in Kombination, ist im Stand der Technik ebenfalls bekannt. Chitosan erschien als für Arzneimittelabgabesysteme zur gesteuerten oralen Freisetzung aufgrund seiner physikochemischen und pharmazeutischen Eigenschaften geeignet. Erstens lösten Chitosantabletten, die durch direkte Kompression erhalten wurden, die anhaltende Freisetzung des wasserunlöslichen Arzneimittels Prednisolon aus (4). Zweitens ist Chitosan ein Polymer, das eine gute Mukoadhäsionseigenschaft aufweist. Tatsächlich haben mukoadhäsive Polymersysteme über die Jahre ein erhebliches Interesse erzeugt als ein Verfahren zum Verbessern der Leistungsfähigkeit von Arzneimittelabgabesystemen zur gesteuerten Freisetzung. Dies beruht darauf, dass derartige Systeme die Formulierung an dem Ort, an dem eine lokale oder systemische Abgabe von Interesse ist, lokalisieren kann, den Kontakt mit der Oberfläche des Gastrointestinalgewebes optimieren kann, um die Arzneimittelpermeabilität zu verbessern, und darauf, dass sie leicht mit Hilfsmitteln, wie etwa Enzyminhibitoren, Adhäsions- und Penetrationsverstärkern kombiniert werden können. Ein interessantes Beispiel ist die Verwendung von Chitosanmikrosphären zur spezifischen Abgabe von Amoxycillin an die Magenhöhle, um Magenerkrankungen, wie etwa einen peptischen Ulcus, der mit Infektionen durch Helicobacter pylori einhergeht, zu behandeln. Dieses System ist aufgrund der folgenden Vorteile wertvoll. Obwohl es viele antimikrobielle Mittel gibt, die in vitro gegen Helicobacter pylori wirksam sind, ist ihre Wirkung in vivo aufgrund der geringen Zugänglichkeit des Arzneimittels an den mukosalen Orten, an denen sich das Bakterium aufhält, begrenzt. Im Fall von Chitosanmikrosphären sind antimikrobielle Mittel aufgrund der mukoadhäsiven Eigenschaften, durch die sie an der Magenwand kleben, sehr viel wirksamer. Die Partikel von Chitosan weisen die Fähigkeit auf, im Magen zu dispergieren, was zu einem breiteren Kontakt mit dem Abgabeort führt. Eine wertvolle Eigenschaft von Chitosan sind anerkannte Wirkungen gegen Ulcera, was seine potentielle Wirkung als Adjuvans bei dieser besonderen Anwendung nahelegt (5). Drittens bildet Chitosan, das mit Essigsäureanhydrid und Glutaraldehyd quervernetzt ist, eine schwammartige Struktur, nachdem es einem Auflösungsmedium ausgesetzt wurde. Diese schwammartige Struktur wurde als Arzneimittelträger zur gesteuerten Abgabe hergestellt, um bei einer Zahnextraktion, Implantation und zur oralen Verabreichung verwendet zu werden (6). Viertens sind Chitosankonjugate mit entweder Arzneimitteln oder anderen chemischen Resten, um die Eigenschaften von Chitosan zu modifizieren, bekannt. Chitosan-EDTA wurde als ein neues biologisch adhäsives Polymer entwickelt, das Peptidarzneimittel vor einem luminalen Abbau durch Aminopeptidase N schützt (7). Die Konjugation von Indometacin mit Chitosan, das teilweise durch hydrophile Reste, Triethy lenglykolglutarat und Triethylenglykolcholinetherglutarat substituiert ist, wurde beschrieben (8). Chitosan als ein Arzneimittelträger ist in der Literatur gut dokumentiert (4, 9), ebenso wie die Freisetzung von Arzneimittel aus einer Chitosanmatrix (9).
Körnchen (beads) aus Chitosan können gebildet werden, indem eine saure Chitosanlösung in eine Lösung aus Natriumtripolyphosphat und/oder polyanionischem Polymer (z. B. Alginat) getropft wird. Diese Körnchen wurden als Träger zur gesteuerten Freisetzung hergestellt. Nach der Reaktion von polyanionischen Polymeren mit Chitosan werden unlösliche Hydrogele gebildet (10–12).
Eine Kombination aus Chitosan und Xanthangummi ist ebenfalls beschrieben worden. Das US-Patent 5,620,706 offenbarte die Herstellung von Chitosan in Kombination mit Xanthangummi als einem unlöslichen Hydrogel. Dieses System wurde verwendet, um biologische Materialien zu immobilisieren. Auch wurde festgestellt, dass der gebildete Komplex in saurem Medium langsam dissoziiert und folglich Verbindungen zur anhaltenden Freisetzung bei pH-Werten nahe dem neutralen Bereich verfügbar macht. Das US-Patent 4,808,707 offenbarte die Entwicklung von Chitosan-Alginat-Kapseln. Die Permeabilität der Kapselwände wurde durch Substituieren von veresterter Alginsäure mit einem Teil des Metallalginats, das normalerweise zur Herstellung verwendet wird, einjustiert.
Das US-Patent 4,814,176 offenbart eine Zubereitung zur anhaltenden Freisetzung, die Chitosan und anionische Polymerverbindungen umfasst, wie solche, die beispielsweise eine Carbonsäuregruppe aufweisen. Es wird ein breiter Bereich von pharmazeutisch aktiven Mitteln, darunter Propranolol und Salbutamol, erwähnt.
WO 00/04086 offenbart Hydrogele auf der Grundlage von Chitosan und Xanthan zur gesteuerten Freisetzung von empfindlichen Substanzen, wie etwa Vitaminen, Aminosäuren, Nukleinsäuren und Polypeptiden (siehe z. B. die Zusammenfassung).
Dos Santos Nogueira et al. (14) offenbaren Hydrogele zur ausgedehnten Freisetzung, die Mesquitesaatgummi (mesquite seed gum, MSG) zusammen mit Xanthangummi bzw. MSG zusammen mit Chitosan umfassen. Propranolol und Theophyllin wurden als Modellarzneimittel verwendet.
Meshali und Gabr (15) offenbaren Interpolymerkomplexe aus Chitosan und Pektin oder Chitosan und Akaziengummi und auch deren Verwendung zur anhaltenden Freisetzung von Chlorpromazin.
Hasan et al. (16) offenbaren eine Matrix zur gesteuerten Freisetzung aus Chitosan und Natriumalginat unter Verwendung von Metoclopramid.
Dumitriu et al. (17) offenbaren einen polyionischen Komplex, der durch ein ionisches Quervernetzen von Xanthan mit Chitosan erhalten wird, und dessen Verwendung in einem System zu gesteuerten Freisetzung mit Nifedipin.
Murali Mohan Babu et al. (18) offenbaren aus Karayagummi und Chitosan hergestellte Mikrokapseln zur gesteuerten Freisetzung von Diclofenac.
Allerdings werden Formulierungen für Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung im Allgemeinen jeweils für ein individuelles Arzneimittel entwickelt. Ein derartiges Entwicklungsverfahren erfordert viel Zeit und Geld. Folglich wäre es von großem Vorteil, einen Bereich von universellen Formulierungen zu haben, die geeignet sind, um das Verhalten einer gesteuerten Freisetzung für die meisten aktiven Mittel verfügbar zu machen.
Folglich besteht noch ein Bedarf an der Entwicklung von Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung, die für Arzneimittel, die nur zu wenigen Gruppen einer bestimmten Klasse gehören, universell geeignet sind.
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine universelle pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar zu machen, die zur gesteuerten Freisetzung einer gut definierten Gruppe von aktiven Mitteln formuliert ist.
Unerwarteterweise hat sich herausgestellt, dass Arzneimittel, die der Klasse der „basischen Mittel" zugeordnet werden, ähnliche Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung zeigten, wenn eine Polysaccharidmischung aus Xanthangummi und Chitosan als eine Matrix verwendet wurde.
Insbesondere ist es deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine universelle pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar zu machen, die für die gesteuerte Freisetzung von basischen aktiven Mitteln formuliert wird.
Die Formulierung zur gesteuerten Freisetzung, die durch die vorliegende Erfindung verfügbar gemacht wird, weist etliche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf. Insbesondere ist die Zusammensetzung einfach und kostengünstig herzustellen und zur direkten Kompression geeignet. In der Zusammensetzung sind keine organischen Lösungsmittel enthalten und die verwendeten Bestandteile sind biologisch verträglich. Zusätzlich weist die Zusammensetzung weniger „dose dumping"-Eigenschaften auf.
Kurzfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung macht eine pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung verfügbar, die mindestens einen basischen Wirkstoff (basisches Mittel, basisches Agens) und eine inaktive Matrix umfasst, wobei die Matrix eine Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren umfasst, wobei die Mischung aus Chitosan und Xanthangummi besteht, wobei das Verhältnis von Xanthangummi und Chitosan ungefähr 1:1 beträgt, und wobei das Verhältnis des basischen Wirkstoffs und der Polymermischung aus hydrophilen Polysacchariden im Bereich von ungefähr 1:1 zu ungefähr 1:5 liegt.
In noch einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis von basischem Wirkstoff und Polymermischung aus hydrophilen Polysacchariden ungefähr 1:3.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist der basische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Ambroxol, Metoclopramid, Propranolol und Salzen und Derivaten davon.
In noch einer anderen Ausführung der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung einen oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Füllmittel.
In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist das eine oder sind die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmittel ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Calciumhydrogenphosphat, Mannitol, Avicel PH 101, Natriumbicarbonat und Ähnliches.
In einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis des basischen Wirkstoffs und des zusätzlichen einen pharmazeutisch annehmbaren Füllmittels bzw. der zusätzlichen mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln auf der einen Seite und der Mischung aus hydrophilen Polysacchariden auf der anderen Seite im Bereich von 1:1 bis ungefähr 1:5.
In noch einer weiteren Ausführung der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis des basischen Wirkstoffs und des zusätzlichen einen pharmazeutisch annehmbaren Füllmittels bzw. der zusätzlichen mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmittel auf der einen Seite und der Mischung aus hydrophilen Polysacchariden auf der anderen Seite ungefähr 1:3.
In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist der basische Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 2,5 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% vorhanden, und das eine pharmazeutisch annehmbare Füllmittel bzw. die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmittel sind in einer Menge von ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 22,5 Gew.-% vorhanden.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist der basische Wirkstoff ein basischer Wirkstoff von geringer Stärke.
In einer besonders bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung ist der basische Wirkstoff von geringer Ionenstärke ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Salbutamol und Ketotifen und Salze und Derivate davon.
Unter einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung gerichtet, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

(a) Herstellung einer Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren, die aus Chitosan und Xanthangummi bestehen, wobei das Verhältnis von Xanthangummi und Chitosan ungefähr 1:1 beträgt;
(b) Mischen der Mischung mit einem basischen Wirkstoff und wahlweise einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln;
(c) Verarbeiten der Zubereitung zu Granulat;
(d) Kompaktieren des Granulats, vorzugsweise zu einer Tablette.

Unter einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tiers, vorzugsweise eines Säugetiers und am meisten bevorzugt eines Menschen.
Der Begriff „gesteuerte Freisetzung" oder „gesteuerte Abgabe", wie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich auf eine zeitliche und/oder räumliche Steuerung. Der Begriff „zeitlich" kann eine „anhaltende Freisetzung" bzw. eine „anhaltende Abgabe" bezeichnen oder jede Art von Freisetzung und Abgabe, die in Bezug auf die Zeit verändert oder moduliert ist. Zeitliche „Änderungen" oder „Modulationen" können das Ergebnis eines Vergleichs mit Bedingungen sein, bei denen die Freisetzung oder Abgabe „ungesteuert" war, oder dies kann bedeuten, dass Änderungen oder Modulationen über die Zeit stattfinden. Der Begriff „räumlich" bezieht sich auf jede lokalisierte Abgabe.
Ein „Wirkstoff" („aktives Mittel", „aktives Agens") bedeutet in diesem Zusammenhang im Allgemeinen ein pharmakologisch, therapeutisch oder ansonsten wirksames Mittel, das selbst eine Wirkung aufweist oder aktiv werden kann, z. B. nachdem es durch endogene Enzyme metabolisiert worden ist oder unter bestimmten Reaktionsbedingungen in vivo (z. B. pH) umgesetzt worden ist.
Beispielhafte Wirkstoffe, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen das schleimlösende Mittel Ambroxol (ein Expektorans), Arzneimittel, die mit Nerventransmittern interferieren, wie etwa Salbutamol (einem Sympathomimetikum) und Metoclopramid (einem Dopaminantagonisten), das nicht selektive, den β-Rezeptor blockierende Mittel Propranolol, das den Histaminrezeptor blockierende Mittel Ketotifen und den Bronchodilator Theophyllin ein. Allerdings werden viele andere Wirkstoffe, die aus der Gruppe von allen Mitteln, die oral verabreicht und im Gastrointestinaltrakt freigesetzt werden, ebenso in Betracht gezogen, wie etwa Antiinfektiva (z. B. antivirale, antibakterielle, fungizide Mittel), nicht-steroidale anti-inflammatorische Mittel (non-steroidal anti-inflammatory agents, NSAIDs) und entzündungshemmende Mittel, die keine NSAIDs sind, Lipidsenker, Mittel, welche den Blutdruck beeinflussen, Immunsuppressiva, antipyretische Mittel, Analgetika, Kontrazeptiva, Chemotherapeutika gegen Krebs und andere.
Im Allgemeinen können Wirkstoffe als freie Basen oder als jedes pharmazeutisch annehmbare Salz davon eingesetzt werden. Derivate von Wirkstoffen werden ebenfalls in Betracht gezogen.
Der Begriff „basischer Wirkstoff" („basisches aktives Mittel", „basisches aktives Agens"), wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Wirkstoff, der einen Überschuss an basischen funktionellen Gruppen im Vergleich zu sauren funktionellen Gruppen aufweist. Beispiele für basische funktionelle Gruppen sind Amin- und Imingruppen, jede andere basische funktionelle Gruppe, die im Stand der Technik bekannt ist, wird jedoch in Betracht gezogen. Unter sauren Bedingungen sind diese Mittel positiv geladen.
Der Begriff „basische Wirkstoffe von geringer Stärke" sind solche Mittel, bei denen ein Füllhilfsmittel zugesetzt wird, um die Chargengröße der Tablette für eine größere Bequemlichkeit beim Umgang und der Herstellung zu erhöhen.
Eine „inaktive Matrix" in diesem Zusammenhang bedeutet solche Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung, die als ein Träger für das aktive Mittel dienen, ohne selbst pharmakologisch, therapeutisch oder auf andere Weise wirksam zu sein. Vorzugsweise wird das aktive Mittel mit den Bestandteilen der inaktiven Matrix während der Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung gemischt, derart, dass das aktive Mittel in der inaktiven Matrix dispergiert oder auf andere Weise darin eingebettet wird.
Abgesehen von Chitosan können auch andere hydrophile Polysaccharidpolymere, die zu der Gruppe der Chitine gehören, und Salze und Derivate davon in Betracht gezogen werden.
Abgesehen von Xanthangummi können weitere Kohlenhydratgummis, die Tragacanthgummi, Karayagummi, Guargummi, Akaziengummi und Ähnliches umfassen, sowie Salze und Derivate davon in Betracht gezogen werden.
Wenn der Begriff „Gew.-%” verwendet wird, um eine Menge zu bezeichnen, bezieht sich dies auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, sofern nicht anders angegeben.
Vorzugsweise sind pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur gesteuerten Freisetzung für die Herstellung von Tabletten vorgesehen, die durch Kompaktierung erzeugt werden. Allerdings wird die Verwendung der Zusammensetzungen zum Herstellen anderer fester Dosierformen, z. B. Kapseln, ebenfalls in Betracht gezogen. Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst ist jede Veredlung der festen Dosierformen, z. B. eine Beschichtung von Tabletten.
Zusammengefasst macht die vorliegende Erfindung eine Formulierung für eine pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung verfügbar, die als eine universelle Zusammensetzung für basische aktive Mittel nützlich ist. Die Zusammensetzung umfasst eine binäre Mischung aus hydrophilen Polysacchariden: Eine Kombination aus Xanthangummi und Chitosan (1:1) ist für die gesteuerte Freisetzung von basischen aktiven Mittel besonders nützlich. Weiterhin wird eine Variation der Formulierung für basisch aktive Mittel verfügbar gemacht, welche pharmazeutisch annehmbare Füllmittel umfasst, wobei die modifizierte Formulierung für die gesteuerte Freisetzung eines basischen aktiven Mittels mit niedriger Ionenstärke besonders nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung zeigt, dass die optimale binäre Polysaccharidmischung von den Löslichkeitseigenschaften des Arzneimittels einerseits und der Art des Arzneimittels andererseits, d. h. ob das Arzneimittel sauer oder basisch ist, abhängt. Es ist festgestellt worden, dass bei Arzneimitteln, die eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen, unabhängig davon, ob sie sauer oder basisch sind, die Zugabe eines einzelnen Polysaccharids, nämlich Natriumalginat, ausreicht, um die Arzneimittelfreisetzung zu verzögern. Kombinationen von Chitosan und Xanthangummi waren vorteilhafterweise geeignet, um die Arzneimittelfreisetzung von wasserlöslichen basischen Arzneimittel zu steuern. Beispielsweise betrug das optimale Verhältnis von Xanthangummi und Chitosan 1:1, wenn Metoclopramid-HCl oder Propranolol-HCl als basische Modellarzneimittel verwendet wurden. Im Fall von basischen Modellarzneimitteln mit niedriger Stärke bestand die Notwendigkeit, ein oder mehrere Füllmittel hinzuzufügen, um die Tablettengröße zu erhöhen.
Die Kombination von Xanthangummi und Chitosan (1:1) entwickelt während des Lösungsvorgangs eine unlösliche Hydrogelschicht. Während dies auf der Oberfläche einer Tablette auftritt, führt diese Reaktion zu der Bildung einer unlöslichen Beschichtung, die in der Duo denalregion vervollständigt wird. Das Arzneimittel wird dann durch Diffusion freigesetzt. Dieser Mechanismus wird schematisch in 1 veranschaulicht.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung soll jetzt durch die folgenden Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten 1 bis 9 und die Tabellen 1 bis 3 weiter beschrieben und veranschaulicht werden. Alle Beispiele werden ausschließlich im Wege von Beispielen dargestellt, ohne dass irgendeine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt wäre.
1 zeigt eine schematische Darstellung einer oralen Dosiereinheit, z. B. einer Tablette, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur gesteuerten Freisetzung zusammengesetzt ist. Während die Tablette den stark sauren Magen (pH < 3) passiert, werden bestimmte Mengen des pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffs aus der Tablette freigesetzt. Nach Erreichen des Dünndarms und damit eines neutraleren, leicht alkalischen Mediums (pH < 7,5) bildet sich in situ ein unlöslicher Komplex auf der Oberfläche der Tablette, gefolgt durch eine umfangreiche Arzneimittelfreisetzung.
2 zeigt die Lösungsprofile von Ambroxol-HCl (75 mg) aus direkt komprimierten Matrixtabletten. Jede Formulierung wurde 0,1 M HCl für zwei Stunden und dann Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgesetzt. Lösungsbedingungen: RMP 75; Apparat, USP Basket; Volumen, 500 ml; Temperatur, 37°C. CH bezeichnet Chitosan und XG bezeichnet Xanthangummi.
3 zeigt die Freisetzungsprofile von Metoclopramid-HCl aus Matrixsystemen, die Xanthangummi und/oder Chitosan umfassen. Jede Formulierung wurde 0,1 M HCl für eine Stunde, dann Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgesetzt. Lösungsbedingungen: RMP 500; Apparat, USP Paddle; Volumen, 600 ml; Temperatur, 37°C.
4 zeigt die DSC-Thermogramme von Chitosan (A), Xanthangummi (B), Kernmaterial aus Chitosan/Xanthangummi (1:1) (C) und einer Gelschicht aus Chitosan/Xanthangummi (1:1) (D), die nach einer Lösungsstudie in vitro erhalten wurden, wobei die Studie beinhaltet, dass die Matrizes 0,1 M HCl für zwei Stunden ausgesetzt wurden und dann das Medium durch Phosphatpuffer pH 6,8, für die restlichen 24 Stunden ersetzt wurde. Folglich zeigt 4, dass Xanthangummi an Chitosan durch Ionenpaarwechselwirkung binden kann, um einen unlöslichen Komplex (Coazervat) zu bilden.
5 zeigt die kinetischen Parameter von Ambroxol-HCl, das aus der binären Mischung von Chitosan und Xanthangummi freigesetzt wurde. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer betrug 1:3. Die durchgezogene Linie repräsentiert die Freisetzungsparameter im sauren Medium, und die gestrichelte Linie repräsentiert die Freisetzungsparameter im neutralen Medium.
6 zeigt das Freisetzungsprofil von Salbutamol-Sulfat in verschiedenen Polysaccharidmischungen. Jede Formulierung wurde 0,1 M HCl für eine Stunde, dann Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgesetzt. Lösungsbedingungen: RPM, 50; Apparat, USP Paddle; Volumen, 500 ml; Temperatur 37°C.
7 zeigt das Lösungsprofil von Ketotifen-Fumarat aus verschiedenen Systemen. Jede Formulierung wurde 0,1 M HCl für eine Stunde, dann Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgesetzt. Lösungsbedingungen: RPM, 50; Apparat, USP Paddle; Volumen, 500 ml; Temperatur, 37°C.
8 zeigt die Abnahme des Tablettentrockengewichts (Erosion) (A) und die Wasseraufnahme (Quellung) (B) während des Lösungsvorgangs von Matrizes aus Chitosan/Xanthangummi 1:1 mit Ambroxol-HCl (mit Arzneimittel beladen) und ohne Ambroxol-HCl (nicht mit Arzneimittel beladen).
9 zeigt ein in vivo-Experiment, das die Kinetiken von Serumkonzentrationen von Ambroxol-HCl nach einer einzelnen oralen Verabreichung von 75 mg Ambroxol-HCl über eine Tablette der vorliegenden Erfindung zur gesteuerten Freisetzung (als T1 bezeichnet) und Mucosolvan 75LA (als R bezeichnet) vergleicht. Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer betrug bei T1 1:3. Es wird der Durchschnitt von sechs Versuchspersonen im Normalmaßstab (A) und im halblogarithmischen Maßstab (B) gezeigt.
Beispiel 1: Herstellung von Tabletten zur gesteuerten Freisetzung und Kompaktierungsstudien
Um die mit der gesteuerten Freisetzung verbundenen Eigenschaften und die Fähigkeit zur Matrixbildung der hydrophilen Polysaccharide, deren Kombination Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, zu bestimmen, wurden umfassende Kompaktierungsstudien, Tests zur Arzneimittelfreisetzung in vitro und in vivo-Studien durchgeführt.
Pharmakologisch aktive Mittel, die als basische Modellagenzien bei der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, waren Ambroxol-HCl, Metoclopramid-HCl, Propranolol-HCl, Salbutamol-Sulfat und Ketotifen-Fumarat.
1. Herstellung von Tabletten zur gesteuerten Freisetzung

Polymere, die schließlich verwendet wurden, waren kationisches Chitosan und anionisches Xanthangummi (in einem ersten Ansatz wurde auch anionisches Natriumalginat getestet). Das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer wurde konstant auf 1:3, bezogen auf das Gewicht, eingestellt (siehe Tabelle 1 unten), unabhängig davon, ob die Polysaccharide einzeln verwendet wurden oder ob stattdessen eine binäre Polymermischung verwendet wurde. Im zuletzt genannten Fall betrugen die getesteten Verhältnisse von Chitosan zu Xanthangummi 1:4, 1:1 und 4:1. Tabelle 1: Zusammenfassung von bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Formulierungen

saures Modellarzneimittel	aktiver Inhaltsstoff pro Tablette [mg]	Tablettengewicht [mg]	D:P-Verhältnis	Polymere und Polymerverhälnis, wie getestet
Ambroxol-HCl (wasserlöslich)	75	300	1:3*	CH, ALG, XG einzeln CH:XG 1:1, 1:4; 4:1
Metoclopramid-HCl (wasserlöslich)	30	120	1:3*	CH:XG 1:1, 1:4, 4:1
Propranolol-HCl (wasserlöslich)	80	320	1:3**	CH:XG 1:1, 1:4, 4:1
Salbutamol-Sulfat (wasserlöslich, geringe Stärke)	9,64⁺	80	1:3**	CH:XG 1:1
Ketotifen-Fumarat (wasserlöslich, geringe Stärke)	2,75⁺⁺	80	1:3*	CH:XG 1:1
wasserfreies Theophyllin (begrenzte Wasserlöslichkeit)	400	100	1:3*	CH, ALG, XG einzeln

CH, Chitosan; ALG, Natriumalginat; XG, Xanthangummi.
⁺Äquivalent zu 8 mg Salbutamol
⁺⁺Äquivalent zu 2 mg Ketotifen
*D:P-Verhältnis (drug:polymer), Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer
**Verhältnis von (Arzneimittel/Füllmittel):Polymer

Polysaccharidmischungen, welche die basischen Modellagenzien umfassten, wurden in Form von Pulvern und Granulat (Granalien) hergestellt (siehe unten), und es wurden die mechanischen Eigenschaften ausgetestet. Die Stärke von Tabletten, die aus Pulverformulierungen hergestellt wurden, war größer als bei denen, die aus Granulat hergestellt wurden. Allerdings wurden keine Unterschiede bezüglich der Arzneimittelfreisetzung beobachtet.
Der Unterschied in der Tablettenstärke wurde während der Kompaktierung offensichtlich. Im Allgemeinen besitzt Granulat bessere Fließeigenschaften (d. h. ist fließfähiger) als Pulverformulierungen, zeigt jedoch unter Kompression einen größeren elastischen Erholungsdruck. Bei der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass das herkömmliche Granulierungsverfahren zur Bildung von porösem Granulat führte. Derartige Poren werden nach der Kompaktierung Luftaschen in sich zusammenziehen. Diese Lufttaschen führten zu einer Abnahme der Tablettenstärke und zu einer Zunahme der elastischen Erholung. Die Bildung von kleinen Körnchen (Granulat oder Granalien) durch moderne Technologie kann die passendste Lösung darstellen. Dies würde Partikel hervorbringen, die nicht porös sind, was zu einer Kompaktierung mit einer weniger elastischen Erholung führen würde und was eine einfachere Handhabung durch Vermindern des in der Tablettiermaschine angelegten Drucks erlauben würde.
1.1 Tablettenherstellung aus Pulverbestandteilen
Ein basisches Modellagens (siehe Tabelle 1) wurde mit einem einzelnen Polysaccharid (Xanthangummi oder Chitosan) bzw. mit einer binären Polysaccharidmischung aus Chitosan/Xanthangummi gemischt. Vor dem Mischen wurden die Pulver durch Sieben von Agglomeraten befreit. Die Bestandteile jeder Zubereitung wurden geometrisch durch Mörser und Pistill aus Porzellan für ungefähr 10 Minuten vor der Kompression gemischt. Biplanare, zylindrische Tabletten wurden durch Komprimieren der Pulvermischung hergestellt, indem ein Druck von ungefähr 443 MPa für 15 Sekunden durch eine Kompaktierungsmaschine mit niedriger Geschwindigkeit (hydraulische KBr-Presse oder Instron-Instrument) angelegt wurde. Die Tabletten wurden ordentlich mit Aluminiumfolie verschlossen und für 24 Stunden in Braunglasflaschen getan.
Da Arzneimittel von niedriger Stärke ebenfalls wasserlösliche basische Arzneimittel sind, wurde die optimale Formulierung, die für solche Arzneimittel entwickelt wurde, auch auf Arzneimittel mit niedriger Stärke angewendet. Allerdings wurde ein Füllmittel zugesetzt, um die Tablettengröße auf 20 mg zu erhöhen. Es wurden verschiedene Füllmittel (CaHPO₄, Mannitol, Avicel pH 101 und NaHCO₃) ausprobiert, indem zunächst ein Füllmittel mit einem aktiven Mittel gemischt wurde, gefolgt durch die Zugabe einer binäres Polysaccharidmischung. Ähnlich wie bei den Arzneimitteln von hoher Stärke betrug das Verhältnis von Arzneimittel mit niedriger Stärke/Füllmittel zu Polysacchariden 1:3 (siehe Tabelle 1).
Das Gewicht der komprimierten Mischung war die Determinante in Bezug auf den Formdurchmesser: 13 mm für alle Formulierungen mit Arzneimitteln von hoher Stärke, um Gewichte von 300 bis 400 mg zu komprimieren, und 6 mm für Formulierungen mit Arzneimitteln von niedriger Stärke, um Gewichte von 80 bis 120 mg zu komprimieren.
1.2 Herstellung von Tabletten aus Granulat
Die optimale Formulierung, die mit Tabletten erhalten wurde, die aus Pulverbestandteilen hergestellt wurden, nämlich Chitosan/Xanthangummi in einem Verhältnis von 1:1 und bei einem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von 1:3, wurde verwendet, um ein Tablettenausgangsmaterial in Granulatform, das Ambroxol-HCl umfasste, herzustellen.
100 g Pulvermischung, wie oben beschrieben (siehe 1.1) wurde mit einer 1:1-Mischung aus Ethanol und Wasser granuliert, bis eine Granulierungsnassmasse erhalten wurde (~ 45 ml). Die Nassmasse wurde durch ein Sieb, Maschendichte Nr. 20 (mesh no. 20) gedrückt und dann bei 65°C getrocknet, bis unter Verwendung eines Karl-Fischer-Titriergeräts ein Feuchtigkeitsgehalt nachgewiesen wurde, welcher dem der entsprechenden Pulverformulierung entsprach. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb, Öffnungsgröße 500 μm, hindurchtre ten gelassen. Die Proben wurden in gut verschlossenen Flaschen bei Raumtemperatur gelagert. Diese Granulatmischungen wurden vor und nach der Kompression zu Tablettendosierformen charakterisiert. Biplanare, zylindrische Tabletten wurden durch Komprimieren des Granulats hergestellt, indem ein Druck von ungefähr 443 MPa für 15 Sekunden durch eine hydraulische KBr-Presse angelegt wurde. Der verwendete Durchmesser der Modellform wurde auf 13 mm optimiert, um Gewichte von 300 bis 400 mg zu komprimieren.
Beispiel 2: Basische Arzneimittel
Es wurden in vitro-Tests mit basischen Arzneimitteln (und auch mit basischen Arzneimitteln von niedriger Stärke, siehe unten) durchgeführt, indem ein saures Medium in den ersten zwei Stunden, gefolgt durch ein neutrales Medium für die restliche Zeit des Experiments angewendet wurde (13).
1. Austesten von optimalen Polymerverhältnissen

Bei der Entwicklung von Formulierungen zur gesteuerten Freisetzung für basische Arzneimittel wurde Ambroxol-HCl als ein Modell für basische, wasserlösliche Moleküle ausgewählt. In einem ersten Ansatz wurde Ambroxol-HCl zu Xanthangummi und Natriumalginat mit einem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von 1:3 gegeben. Die getesteten Verhältnisse von Xanthangummi und Natriumalginat waren 1:1, 1:4 und 4:1. Es gab keine vielversprechende Formulierung, welche ein ähnliches Muster der Arzneimittelfreisetzung wie Mucosolvan 75LA^® Kapseln, einer Ambroxol-Hydrochlorid-Formulierung, die kommerziell verfügbar ist von Boehringer Ingelheim (Deutschland), hervorbrachte. Zusätzlich zu Ambroxol-Hydrochlorid enthalten Mucosolvan 75LA-Kapseln weiterhin Stearylalkohol, Carnaubawachs, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat als Hilfsmittel, und Gelatine, Titandioxid, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Erythrosin (E127) und Indigotin (E132) als Bestandteile der Kapselschale. Alternativ wurde Chitosan in einer Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung eines basischen Arzneimittels getestet. Die geeignete Polymermischung, die zu einem Arzneimittelfreisetzungsmuster führte, das dem von Mucosolvan 75LA nahezu ähnlich war, war eine Mischung aus Chitosan und Xanthangummi in einem Verhältnis von 1:1 (2). Dieses Verhältnis zeigte von allen getesteten Kombinationen die geringste Arzneimittelfreisetzung sowohl in der sauren Phase als auch in der neutralen Phase. Ähnliche Befunde wurden mit Propranolol-HCl (siehe Tabelle 3 unten) und Metoclopramid (3) erhalten. Tabelle 2: Akzeptanzgrenzen der ausgedehnten Freisetzung von Propranolol-HCl in dem USP 24/NF 19 Test 1 und die mittlere prozentuale Freisetzung aus verschiedenen Chitosan/Xanthangummi-Mischungen zu den angegebenen Zeitintervallen

Zeit [Stunden]	gelöste Menge [%]	CH:XG 1:1	CH:XG 1:4	CH:XG 4:1	CH	XG
1,5	< 30	23,08 (0,30)	31,51 (0,38)	30,14 (0,32)	46,70 (2,11)	31,06 (0,35)
4	35–60	48,45 (1,00)	56,88 (0,93)	53,26 (0,65)	71,57 (1,40)	53,26 (0,81)
8	55–80	61,66 (1,07)	71,20 (0,97)	66,09 (0,80)	85,09 (2,03)	69,21 (1,02)
14	70–95	78,13 (1,80)	85,63 (1,29)	80,79 (1,43)	93,60 (2,20)	81,01 (0,58)
24	81–110	97,18 (2,41)	103,69 (1,98)	101,26 (0,52)	111,00 (3,01)	110,01 (1,14)

Die Daten in Klammern repräsentieren S. D. Jede Formulierung wurde pH 1,2 für die ersten 1,5 Stunden, gefolgt durch pH 6,8 für den restlichen Lösungsvorgang ausgesetzt. CH, Chitosan; XG, Xanthangummi
2. Mechanismus der gesteuerten Freisetzung

Der Befund, dass bei Xanthangummi, einem anionischen Polymer, die größte Fähigkeit zu einer Verzögerung der Arzneimittelfreisetzung besteht, wenn es mit Chitosan in einem Verhältnis von 1:1 gemischt wird, kann auf der Grundlage einer Komplexbildung erklärt werden. Xanthangummi könnte an Chitosan binden, um einen unlöslichen Komplex (Coazervat) durch Ionenpaarwechselwirkung zu bilden (4). Es wurde festgestellt, dass das Komplexierungsverhältnis 1:1 beträgt, wie durch die DSC-Ergebnisse nachgewiesen wurde (siehe Tabelle 3 unten). Tabelle 3: Gemessene Schmelztemperatur (T_m) und Fusionswärme (ΔH_f), bestimmt durch ein DSC-Instrument, von verschiedenen Gelschichten von Chitosan/Xanthangummi-Mischungen, die sich entwickelten, nachdem die Mischung 0,1 M HCl für zwei Stunden und Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgesetzt wurde.

		T_m		ΔH_f [J/g]
Xanthangummi	Chitosan	Durchschnitt	Standardabweichung	Durchschnitt	Standardabweichung
100	0	0	0	0	0
80	20	204,32	0,537	0,10	0,0353
50	50	210,60	3,154	3,97	0,325
20	80	223,57	1,393	2,01	0,132
0	100	0	0	0	0

Die Reaktion zwischen Chitosan und Xanthangummi könnte eine Permeation des Arzneimittels durch die Gelschicht steuern. Je größer das Ausmaß der Reaktion zwischen Chitosan und Xanthangummi ist, um so stärker würde die Arzneimittelfreisetzung verzögert werden. Der Grund könnte sein, dass die beiden Polymere ein beschränkteres Netzwerk entwickeln, das eine Arzneimitteldiffusion bewirkt. Folglich kann das Komplexierungsverhältnis zwischen Chitosan und Xanthangummi bei einem Verhältnis von 1:1 auftreten. Dies könnte durch die maximale Abnahme der Arzneimitteldiffusion durch die Matrix (geringere Arzneimittelfreisetzung) unter allen getesteten Kombinationen bestätigt werden. Die Reaktion zwischen Chitosan und Xanthangummi in der Gelschicht könnte in dem neutralen Medium vervollständigt werden. Das Vorhandensein einer unlöslichen Beschichtung um die Tablette und das Fehlen jeder dimensionalen Zunahme der Größe waren wichtige Anzeichen für die Vervollständigung der Reaktion. Dann wird die Arzneimittelfreisetzung durch Diffusion durch diese unlösliche Beschichtung gesteuert werden.
Die Profile der Freisetzung von Ambroxol-HCl (< 60%) aus Chitosan und Xanthangummi in verschiedenen Verhältnissen im sauren Medium wurden der Peppas-Gleichung (Kraft-Gleichung) (19) unter Verwendung eines nicht-linearen Verfahrens der kleinsten Quadrate angepasst. Die Geschwindigkeit (Rate) der Arzneimittelfreisetzung wurde als k-Wert und der Mechanismus der Freisetzung als Freisetzungsexponent (n) ausgedrückt. In der saueren Phase wurde der niedrigste k-Wert für eine Mischung aus Chitosan und Xanthangummi in einem Verhältnis von 1:1 erhalten, was die geringste Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung angibt. Auch n zeigt eine anormale Freisetzung an, deren Wert war jedoch der kleinste und 0,5 am nächsten. Es ist bekannt, dass der Grund für die Abweichungen der Freisetzungsprofi le aus der Quadratwurzel von Zeitkinetiken (n = 0,5) das Phänomen einer Polymerrelaxation ist (20). Dieses Verhältnis einer Chitosan/Xanthangummi-Mischung von 1:1 umfasst die maximale Verteilung von Arzneimittel durch Diffusion und die geringste Polymerrelaxation (kleinste Abweichung von n = 0,5) (5).
Sobald die Tablette mit einem neutralen pH-Wert in Kontakt gekommen ist, z. B. den Dünndarm erreicht hat, wird die Reaktion zwischen den positiv geladenen Chitosan- und den negativ geladenen Xanthangummimolekülen dann auf der Oberfläche der Tablette vervollständigt. Dies führt zu der Bildung einer unlöslichen porösen Beschichtung, aus der das Arzneimittel in das Lösungsmedium diffundiert.
Die Verwendung von 1 bis 20% NaHCO₃ als Hilfsmittel in der Formulierung führt zu den folgenden Konsequenzen. Nachdem die Tablette in 0,1 M HCl getan wurde, bildet die Tablette um sich herum innerhalb von 10 Minuten CO₂-Bläschen. Dieses Gas wird aufgrund der hohen Viskosität der gebildeten Gelschicht an der Oberfläche kleben. Dies wird die Tablette zu der Oberfläche des Lösungsmediums anheben. Das Vorhandensein von 10 bis 20% NaHCO₃ hat zwei Funktionen. Erstens wird es die Abnahme des Übertritts der HCl-Moleküle in das Arzneimittelabgabesystem verringern, indem ein Gas (CO₂) um die Tablette gebildet wird. Dies steigert die Neigung zur Verzögerung der Arzneimittelfreisetzung. Zweitens wird eine flottierende Tablette gebildet werden. Dies führt zu der Verzögerung der Magenentleerungsgeschwindigkeit der Tablette. Zusätzlich wird dies die Arzneimittelfreisetzung verringern, da jetzt nur die nach unten gerichtete Fläche der Tablette dem Lösungsmedium zugewandt ist.
3. Studien zur Quellung/Erosion
Es wurde festgestellt, dass die Freisetzung von Ambroxol-HCl aus einer Matrix von Chitoan/Xanthangummi (1:1) weitgehend aufgrund eines Quellungsmechanismus anstatt eines Erosionsmechanismus stattfindet. Dies wurde durch das Durchführen einer Studie zur Quellung/Erosion mit einer arzneimittelunbeladenen Polymermatrix (Chitosan/Xanthangummi, 1:1), d. h. einer Placebotablette, und mit einer mit Ambroxol-HCl beladenen Matrix, d. h. einer wirklichen Tablette derselben Polymermischung mit einem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von 1:3 bestätigt (8). Die arzneimittelunbeladene Matrix zeigt nahezu keine Abnahme des Tablettengewichts während des Lösungsexperiments in vitro, was unwesentli che Erosionsmechanismen in der Polymermatrix im Vergleich zu dem Quellungsmechanismus anzeigt. Während die arzneimittelbeladene Matrix eine Abnahme des Tablettentrockengewichts natürlich aufgrund der Freisetzung des Arzneimittels aus der Matrix zeigte (8A), war die Rate der Gewichtsabnahme nahezu äquivalent zu der Rate der Arzneimittelfreisetzung von dem Lösungsprofil. Diese Befunde zeigten an, dass der Erosionsmechanismus sehr wenig Auswirkung auf die Arzneimittelfreisetzung aus diesem Matrixsystem hat. Die Studie zur Wasseraufnahme wird in 8B gezeigt, in der die Quellungskinetiken von arzneimittelbeladenen und arzneimittelunbeladenen Polymermatrizes gezeigt werden. Es wird angenommen, dass die Quellungswirkung auf ein Eindringen von Lösungsmittel in die hydrophilen Polymere innerhalb der Matrix zurückzuführen ist. Zu Beginn der sauren Phase trat eine Quellung mit großer Geschwindigkeit auf, später nahm die Geschwindigkeit ab. Dies ist auf die Wirkung, die durch die gequollenen Polymerschichten auf der Oberfläche ausgeübt wird, zurückzuführen, die ein Eindringen von Lösungsmittel in das Innere der Gelschicht verhindern. Die Quellung steigert die Bewegung der Polymerketten und erhöht die Möglichkeit zu der Reaktion. In dem neutralen Medium wird die Reaktion zwischen Chitosan und Xanthangummi vervollständigt. Dies könnte zu einem Ausdrücken von Wasser aus dem entwickelten wasserunlöslichen Komplex-Coazervat und zum Bilden einer polymerreichen Gelschicht führen. Dies wurde durch die Abnahme der Wasseraufnahme in dem neutralen Medium während der ersten Stunde begründet. Das entwickelte Hydrogel wäre in der arzneimittelunbeladenen Matrix weniger porös als in der arzneimittelbeladenen Matrix. Die Freisetzung von Arzneimittel aus der Gelschicht würde zu der Entwicklung von größeren porösen Strukturen führen. Die Poren erleichterten das Eindringen von mehr Wasser in die arzneimittelbeladene Matrix im Vergleich zu der arzneimittelunbeladenen Matrix. Dies erklärt den Anstieg der Fähigkeit zur Wasseraufnahme der arzneimittelbeladenen Matrix nach zwei Stunden in dem neutralen Medium.
Beispiel 3: Basische Arzneimittel von niedriger Stärke
Salbutamol-Sulfat ist ein wasserlösliches basisches Arzneimittel von niedriger Stärke. Die hier vorgeschlagene Formulierung würde ein Verhältnis von Chitosan/Xanthangummi von 1:1 aufweisen, das zuvor für basische Arzneimittel entwickelt worden ist (siehe oben). Die Zugabe einer Mischung von Chitosan/Xanthangummi in einem Verhältnis von 1:1 und mit einem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von 1:3 war nicht ausreichend, um die Tablettengröße zu erhöhen. Arzneimittel von niedriger Stärke erfordern immer die Zugabe eines Füllmit tels, um die Größe der Tablette zu erhöhen. Verschiedene Füllmittel wurden in der Formulierung ausprobiert, nämlich CaHPO₄, Mannitol, Avicel PH 101 und NaHCO₃ (6). Das Lösungsprofil der Formulierung, die NaHCO₃ enthielt, war unter allen getesteten Formulierungen am besten. Im Vergleich zu einer früheren Arbeit, bei der Chitosan und Xanthangummi als die Arzneimittelfreisetzung verzögernde Polymere verwendet wurden (21), wies die Formulierung von Chitosan und Xanthangummi im Verhältnis von 1:1, die NaHCO₃ enthielt, den Vorteil einer abnehmenden Arzneimittelfreisetzung im sauren Medium auf (6). Ein weiterer Vorteil der Zugabe von NaHCO₃ wäre die Entwicklung eines flottierenden Arzneimittelabgabesystems zur gesteuerten Freisetzung. Ein flottierendes System wird die Gesamtretensionszeit im Darm erhöhen, was dem Auftrieb der Tablette im Magen zugeschrieben werden kann (22).
Es wurden ähnliche Befunde mit Ketotifen-Fumarat, einem anderen wasserlöslichen basischen Arzneimittel von geringer Stärke beobachtet (7). Dies wurde ebenfalls in derselben Matrix, d. h. einer Matrix von Chitosan/Xanthangummi 1:1, getestet, und das Füllmittel war NaHCO₃. Die Freisetzung wurde mit einer früheren Arbeit verglichen, bei der Chitosan und Natriumalginat als verzögernde Polymere in einem Verhältnis von 1:1 verwendet wurden. Die Freisetzung des Arzneimittels aus einer Matrix von Chitosan/Xanthan (1:1) unter Verwendung von NaHCO₃ war in saurem Medium etwa stärker verzögert und in basischem Medium nahezu ähnlich (7).
Die in der vorangehenden Beschreibung, in den Ansprüchen und/oder in den Abbildungen offenbarten Merkmale können, sowohl getrennt als auch in jeder Kombination Material zum Verwirklichen der Erfindung in verschiedensten Formen sein.
Beispiel 4: In vivo-Studien
Eine Tablette zur gesteuerten Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die 75 mg Ambroxol-HCl umfasste und ein Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer von 1:3 aufwies, wurde als eine orale Einzeldosis an sechs gesunde Freiwillige verabreicht, und es wurden die Serumkonzentrationen über die Zeit bestimmt. Mucosolvan 75LA wurde als Referenz verwendet.
Wie in 9 gezeigt, führte die Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung der vorliegenden Erfindung zu einer konstanteren Freisetzung von Ambroxol-HCl in das Serum. Insbesondere fehlte der abrupte Anstieg der Serumkonzentration während der anfänglichen 10 Minuten, der durch Mucosolvan 75LA hervorgerufen wurde. Folglich ist die Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung der vorliegenden Erfindung in Bezug auf eine Verzögerung der Arzneimittelfreisetzung der Referenzformulierung überlegen.
Die in der vorangehenden Beschreibung, in den Ansprüchen und/oder in den Abbildungen offenbarten Merkmale können, sowohl getrennt als auch in jeder Kombination Material zum Verwirklichen der Erfindung in verschiedensten Formen sein.
Referenzen

Nr.
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Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung, welche mindestens einen basischen Wirkstoff und eine inaktive Matrix umfasst, wobei die Matrix eine Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren umfasst, wobei die Mischung aus Chitosan und Xanthangummi besteht, wobei das Verhältnis von Xanthangummi zu Chitosan ungefähr 1:1 beträgt, und wobei das Verhältnis von basischem Wirkstoff zur Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren im Bereich von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:5 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von basischem Wirkstoff zur Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren ungefähr 1:3 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der basische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Ambroxol, Metoclopramid, Propanolol und Salze und Derivate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die wahlweise eine oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Füllmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 4, wobei das eine oder die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmittel ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Calciumhydrogenphosphat, Mannitol, Avicel PH 101, Natriumbicarbonat und Ähnliches.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Verhältnis von basischem Wirkstoff und dem zusätzlichen einen oder den zusätzlichen mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln auf der einen Seite zur Mischung aus hydrophilen Polysacchariden auf der anderen Seite im Bereich von 1:1 bis ungefähr 1:5 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Verhältnis von basischem Wirkstoff und dem zusätzlichen einen oder den zusätzlichen mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln auf der einen Seite zur Mischung aus hydrophilen Polysacchariden auf der anderen Seite ungefähr 1:3 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei der basische Wirkstoff in einer Menge von ungefähr 2,5 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% vorhanden ist, und wobei das eine oder die mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmittel in einer Menge von ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 22,5 Gew.-% vorhanden sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der basische Wirkstoff ein basischer Wirkstoff von geringer (Ionen)Stärke ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach Anspruch 9, wobei der basische Wirkstoff von geringer Ionenstärke ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Salbutamol und Ketotifen und Salze und Derivate davon.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Zubereiten einer Mischung aus hydrophilen Polysaccharidpolymeren, bestehend aus Chitosan und Xanthangummi, wobei das Verhältnis von Xanthangummi zu Chitosan ungefähr 1:1 beträgt; (b) Mischen der Mischung mit einem basischen Wirkstoff und wahlweise einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln; (c) Verarbeiten der Zubereitung zu Granulat; (d) Kompaktieren des Granulats, vorzugsweise zu einer Tablette.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Tiers, vorzugsweise eines Säugetiers, und am stärksten bevorzugt eines Menschen.