DE202006020331U1 - Neue, pharmazeutische modifizierte Freisetzungs-Dosisform Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung umfassend Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als aktives Agens, behandelt mit mindestens einem freisetzungs-kontrollierendem Polymer, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% von Nimesulid in 1 Stunde und nicht weniger als ungefähr 75% an Nimesulid nach 12 Stunden zur Verfügung stellt, wenn nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (I) getestet wird, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (II), das einen pH 7,0 Phosphatpuffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (III), das 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktives Agens umfasst, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Kontrolle der Freisetzung des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors. Weiterhin stellt die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Verabreichung einer therapeutisch und/oder prophylaktisch effektiven Menge des aktiven Agens zur Verfügung. Weiterhin stellt die Dosisform vorzugsweise eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxy genase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden zur Verfügung, wenn nach dem Auflösungsverfahren (I) getestet wird, das hierin beschrieben ist, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (II), das hierin beschrieben ist, dass pH 7,0 Phosphatpuffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium oder nach dem Auflösungsverfahren (III), das hierin beschrieben wird, dass 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet. Weiterhin erreicht die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wenn sie in einer Gruppe von gesunden Menschen getestet wird, vorzugsweise eine mittlere Höchstwert-Plasma-Konzentration (Cmax) nach mindestens 1 Stunde nach Verabreichung der Dosisform. Die vorliegende Erfindung stellt auch therapeutische Verwendungen der Dosisform zur Verfügung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Cyclooxygenase-1 (COX-1) ist ein Enzym, das normalerweise in einer Vielfalt von Gebieten des Körpers vorkommt, einschließlich von Stellen der Inflammation und des Magens. Das COX-1 Enzym des Magens produziert bestimmte chemische Botenstoffe (genannt Prostaglandine), die eine natürliche Schicht an Mucus sichern, die das Innere des Magens schützen. Gewöhnliche Antiinflammatorische Arzneimittel, wie Aspirin, blockieren die Funktion des COX-1 Enzyms zusammen mit einem anderen Enzym, COX-2 (siehe unten). Wenn das COX-1 Enzym blockiert ist, ist die Inflammation erniedrigt, aber die schützende Mucus-Schicht des Magens wird auch reduziert, was eine Reizung des Magens verursachen kann, Bildung von Geschwüren, und ein Bluten des Magens und der Därme.
  • Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitoren sind neuentwickelte Arzneimittel für die Inflammation, die selektiv das COX-2 Enzym blockieren. Ein Blockieren dieses Enzyms verhindert die Produktion von chemischen Botenstoffen (Prostaglandine), die den Schmerz und das Anschwellen der arthritischen Inflammation verursachen. COX-2 Inhibitoren sind eine neue Klasse von nicht-steroidalen anti-inflammatorische Arzneimitteln (NSAIDs). Weil sie selektiv das COX-2 Enzym blockieren, und nicht das COX-1 Enzym, sind diese Arzneimittel in einer einzigartigen Weise unterschiedlich von den traditionellen NSAIDs. Diese selektive Wirkung stellt den Vorteil zur Verfügung, dass die Inflammation reduziert wird, ohne den Magen zu reizen. Diese Arzneimittel stellen im Vergleich zu vorherigen anti-inflammatorischen Arzneimitteln einen Vorteil dar, weil ihr Wirkungsmechanismus ein sehr viel geringeres Risiko der Ulcus-Bildung im Magen und des Blutens beinhaltet. Die COX-2 Inhibitoren umfassen Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Itacoxib, Deracoxib und ähnliche. Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) sind häufig verschriebene Medikamente für die arthritische Inflammation und von anderen Körpergeweben, wie z. B. in Tendinitis und Bursitis. Beispiele von NSAIDs umfassen Aspirin, Indomethacin, Nimesulid, Ketorolac, Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam, Nabumeton und ähnliche. Nimesulid ist ein potentes NSAID, das derzeit verwendet wird in der Behandlung von schmerzhaften inflammatorischen Zuständen, ausgelöst durch rheumatoide Arthritis, das auch antipyretische Aktivität besitzt. Im Vergleich zu anderen NSAIDs hat Nimesulid eine bessere therapeutische Ratio, niedrige Gastrotoxitität und im Allgemeinen eine gute Tolerierbarkeit. Nimesulid ist eine stark hydrophobe Substanz, die praktisch unlöslich in Wasser ist (Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur ist 0,01 mg/mL).
  • Die Schwellwerte der Arzneimittel können über dem unteren Schwellwert der therapeutischen Plasmakonzentration für einen längeren Zeitraum gehalten werden, in dem größere Dosen an konventionell formulierten Dosisformen verabreicht wird, aber diese Vorgehensweise könnte toxische Effekte durch die hohe Plasmakonzentration des Arzneimittels hervorrufen. Alternativ ist eine andere Vorgehensweise, das Arzneimittel an bestimmten Zeitintervallen zu verabreichen, wodurch oszillierende Werte des Arzneimittels erreicht werden, der sogenannte „Höchstwert- und Niedrigstwert-Effekt". Diese Vorgehensweise ist generell assoziiert mit mehreren potenziellen Problemen, wie z. B. ein großer „Höchstwert" (toxischer Effekt) und „Niedrigstwert" Effekt (nicht aktiver Schwellwert des Arzneimittels), und ein Fehlen von Zusammenarbeit der Patienten, was zu einer Ineffizienz oder Fehlschlag der Therapie mit dem Arzneimittel führt. Um diese Punkte zu überwinden, können die modifizierten Freisetzungs-Zusammensetzungen mit dem Ziel formuliert sein, entweder das Arzneimittel in einer anhaltenden oder kontrollierten Art und Weise für einen längeren Zeitraum freizusetzen, oder einen Teil des Arzneimittels sofort freizusetzen, gefolgt von einer anhaltenden oder kontrollierten Freisetzung des Arzneimittels. Die PCT-Veröffentlichung mit der Nummer WO 95/14460 beschreibt solche Zusammensetzungen, die am Anfang einen Schwall des therapeutischen Agens freisetzen und dann das Agens mit einer im Wesentlichen konstanten Rate für einen ausgedehnten Zeitraum freisetzen. Patienten, die an Schmerz und/oder inflammatorischen Zuständen leiden, brauchen in erster Linie eine hohe tägliche Dosis von NSAIDs. Um eine solche hohe Dosis an NSAID nur einmal mal am Tag zu verabreichen, muss die Freisetzung aus der Dosisform sicher, vorhersagbar und verlässlich sein. Auch sollte die Dosisform so beschaffen sein, dass kein plötzlicher, ungewünschter Anstieg der Plasmakonzentration durch Dosis-Dumping geschieht. Weiterhin sollten die Rate und das Ausmaß der Freisetzung und auch das Freisetzungsmuster des Arzneimittels aus der Zusammensetzung während der in-vitro Bewertung im Wesentlichen mit der in-vivo Wirkungsweise der Zusammensetzung korellieren.
  • US-Patent-Nr. 6,713,089 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zum schnellen Freisetzen zur oralen Verabreichung, die eine therapeutisch und/oder prophylaktisch aktive Substanz umfasst wie beispielsweise Nimesulid und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, wobei diese aktive Substanz definiert wird durch eines der Merkmale, wie wenn nach dem Auflösungsverfahren USP XXIII Apparatus 2 getestet wird, wobei 0,07 N Salzsäure als Auflösungsmedium verwendet werden, und mindestens 50 Gew% der aktiven Substanz innerhalb der ersten 20 Minuten des Testes aufgelöst werden. US-Patent-Nr. 6,638,535 beschreibt ein pharmazeutisches Pellet, das eine im Wesentlichen homogene Mixtur von einem schell-wirkenden hypnotischen Agens oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon umfasst und einen Pellet-bildenden Träger von mikrokristalliner Zellulose, worin die Menge des hypnotischen Agens und des Pellets, das den Träger bildet, mindestens 90% des Gewichts des Pellets ist, wobei das Pellet eine Partikelgröße im Bereich von 0,85 bis 2,0 mm hat und, worin das Pellet ein Auflösungsprofil nach der U.S. Pharmacopoeia XXIII, Apparatus I in einem Korbapparat bei 37°C, in 0,01 N HCl-Medium und bei 100 Umdrehungen pro Minute zeigt, so, dass 5 Minuten nach dem Start des Testes, weniger als 60% des hypnotischen Agens aus dem Pellet freigesetzt wurden.
  • Ein anderes US-Patent mit der Nr. 6,599,529 offenbart eine orale, pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Zusammensetzung mit mehreren Einheiten in einer Einheitsdosisform zur Verabreichung einer therapeutisch und/oder prophylaktisch effektiven Menge eines NSAID, wobei die Einheitsdosisform mindestens zwei NSAID-enthaltende Fraktionen umfasst; eine erste NSAID-enthaltende Fraktion von mehreren Einheiten für das schnelle Freisetzen des NSAIDs, worin die Fraktion ein Antacid oder ein alkalisches Agens umfasst, und worin die schnelle In-vitro-Freisetzung so ist, dass, wenn die erste NSAID-enthaltende Fraktion der Auflösung in USP XXIII <711> Apparatus 2 unterworfen wird, Auflösungsmedium 900,0 mL, bei 50 Umdrehungen pro Minute, wobei 0,07 N HCl als Auflösungsmedium verwendet werden, mindestens 50 Gew.% des NSAIDs innerhalb der ersten 20 Minuten des Tests freigesetzt werden; und eine zweite NSAID-enthaltende Fraktion von mehreren Einheiten in der Form von beschichteten multiplen Einheiten für die verzögerte, ausgedehnte Freisetzung des NSAIDs, wobei die Einheiten mit einer im Wesentlichen Wasser-unlöslichen Schicht beschichtet sind, die aber Wasserdefusibel und im Wesentlichen pH-unabhängig ist, worin die zweite NSAID-enthaltende Fraktion von multiplen Einheiten von ungefähr 6% bis 30% des NSAIDs freisetzt innerhalb von 0,5 Stunden nach dem Auflösungstest durch USP XXIII <711> Apparatus 2, mit einem Auflösungsmedium umfassend 750 mL von 0,1 N HCl für eine Stunde gefolgt von 250 mL eines Auflösungsmediums umfassend Trinatrium-Phosphat-Dodecahydrat und 0,1 N Natrium-Hydroxid in destilliertem Wasser bei 50 Umdrehungen pro Minute, und worin die Freisetzung der zweiten NSAID-enthaltende Fraktion unabhängig von der Freisetzung der ersten NSAID-enthaltenden Fraktion ist.
  • US-Patent-Nr. 6,086,920 beschreibt zerfallbare Mikrosphären, die in weniger als 30 Minuten 100% an wässriger Auflösung ergeben, die von einer Zusammensetzung gemacht sind umfassend ungefähr 50% bis ungefähr 90% mindestens eines bio-wirksamen Agens wie beispielsweise Nimesulid; ungefähr 2% bis ungefähr 40% von mindestens einem Zerfallsstoff; und ungefähr 5 Gew.% bis ungefähr 50 Gew.% mindestens eines Spheronisierungs-Hilfsstoffes. US-Veröffentlichungs-Nr. 20050020613 beschreibt eine orale Dosisform zur anhaltenden Freisetzung umfassend eine Untereinheit, worin die Untereinheit ein opioides Analgetikum und ein Material zur anhaltenden Freisetzung umfasst, worin die in-vitro Auflösungsrate der Untereinheit, wenn gemessen durch Standard USP- Arzneimittelfreisetzungstest der US-Pharmacopoaia (2003) <724> weniger als ungefähr 10% innerhalb von ungefähr 6 Stunden ist und mindestens ungefähr 60% innerhalb von ungefähr 24 Stunden ist; weniger als 10% innerhalb von 8 Stunden und mindestens ungefähr 60% innerhalb von ungefähr 24 Stunden ist; weniger als ungefähr 10% innerhalb von ungefähr 10 Stunden und mindestens ungefähr 60% innerhalb von ungefähr 24 Stunden ist; oder weniger als ungefähr 10% innerhalb von ungefähr 12 Stunden und mindestens ungefähr 60% innerhalb von ungefähr 24 Stunden ist; wobei die Dosisform eine Dauer des therapeutischen Effektes von ungefähr 24 Stunden zur Verfügung stellt. US-Veröffentlichungs-Nr. 20030170303 beschreibt eine oral vermittelbare pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibitorischen Arzneimittels von geringer Löslichkeit in Wasser und einer oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Polymere, worin die Zusammensetzung in-vitro ein anhaltendes Freisetzungs-Auflösungsprofil zur Verfügung stellt, nach dem sie in ein Standardauflösungsmedium platziert wurde, wobei die Zusammensetzung eine Freisetzung von ungefähr 5% bis ungefähr 35% des Arzneimittels 2 Stunden nach dem Platzieren zeigt, eine Freisetzung von ungefähr 10% bis ungefähr 85% des Arzneimittels 8 Stunden nach dem Platzieren zeigt; und eine Freisetzung von ungefähr 30% bis ungefähr 90% des Arzneimittels 18 Stunden nach dem Platzieren zeigt.
  • Jedoch gibt es immer noch einen Bedarf daran, orale modifizierte pharmazeutische Freisetzungs-Zusammensetzungen zu entwickeln, die NSAID umfassen für die prophylaktische und/oder therapeutische Verwendung, die dann das Arzneimittel in einer gewünschten Art und Weise freisetzen, um einen therapeutischen Schwellwert des Arzneimittels im Plasma für einen ausgedehnten Zeitraum zu halten, aber ohne eine Arzneimittel-verbundene Toxizität zu verursachen, und die in einer einfachen und Kosten-effektiven Art und Weise hergestellt werden kann.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine extensive Forschungsarbeit geleistet und haben mehrere Experimente durchgeführt, um die Nachteile des Standes der Technik auszuschalten und eine Dosisform zu entwickeln, wobei verschiedene Hilfsstoffe und Formulierungsverfahren zur Modifizierung der Freisetzungsrate eines Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors verwendet wurden, bevorzugt eines NSAIDs, um die gewünschten in-vitro und/oder in-vivo Freisetzungs-Charakteristika des aktiven Agens für einen ausgedehnten Zeitraum zu erhalten, dem jegliche substantielle Toxizität fehlt, und so einen signifikanten Fortschritt zum Stand der Technik zu zeigen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung zu stellen, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst, vorzugsweise ein NSAID oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktive Agenzien umfasst, wobei der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor mit mindestens einem Freisetzungs-kontrollierendem Polymer behandelt wurde, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden zur Verfügung stellt, wenn nach dem Auflösungsverfahren (I) getestet wird, das hierin beschrieben ist, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet wird oder wenn getestet wird nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, dass pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (III), hierin beschrieben, dass 0,001 N Salz säure mit 1,0 Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung zu stellen, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst, bevorzugt eine NSAID oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktives Agens, bevorzugt aufweisend eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 0,001 mg/mL Wasser bei 25°C, wobei der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor behandelt wurde mit mindestens einem Freisetzungs-kontrollierendem Polymer, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden, wenn getestet wird nach der Auflösungsverfahren (I), hierin beschrieben, die destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, dass pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (III), hierin beschrieben, dass 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung zu stellen, die Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktive Agenzien umfasst, die mit mindestens einem Freisetzungskontrollierendem Polymer behandelt wurden, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in einer Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden, wenn nach dem Auflösungsverfahren (I) getestet wurde, hierin beschrieben, dass destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet oder nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, dass pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet oder nach dem Auflösungsverfahren (III), hierin beschrieben, dass 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung zu stellen, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst, bevorzugt ein NSAID, besonders bevorzugt Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als das aktive Agens, wobei der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor mit mindestens einem Freisetzungskontrollierendem Polymer behandelt wurde, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden, wenn getestet wird nach dem Auflösungsverfahren (I), hierin beschrieben, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, das pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet oder nach dem Auflösungsverfahren (III), hierin beschrieben, dass 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet; und worin die Dosisform, wenn sie in einer Gruppe von gesunden Menschen getestet wird eine mittlere Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax) von mindestens ungefähr 1 Stunde nach Verabreichung der Dosisform, bevorzugt innerhalb von 2 bis 13 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 2 bis 8 Stunden nach Verabreichen erzielt.
  • Es ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung eine Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Cyclooxygenase-Enzym-vermittelten Krankheiten und/oder Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor-indizierten Krankheiten zur Verfügung zu stellen, was umfasst Verabreichen eine pharmazeutisch effektive Menge des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors an ein Subjekt mit Bedarf daran, bevorzugt eines NSAIDs, besonders bevorzugt Nimesulid als dem aktiven Inhaltsstoff oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon.
  • Die pharmazeutischen, modifizierten Freisetzungs-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind gedacht für die Verabreichung einmal am Tag, zweimal ab Tag oder dreimal am Tag, bevorzugt wird die Verabreichung einmal am Tag und sind gedacht für das Freisetzen des Arzneimittels in einer gewünschten Art und Weise, um den prophylaktischen und/oder therapeutischen Schwellwert des aktiven Agens im Plasma für einen ausgedehnten Zeitraum aufrechtzuerhalten, ohne jegliche substantielle Arzneimittel-verbundene Toxizität, und die auch einfach und Kosteneffektiv hergestellt werden können.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst, bevorzugt einen NSAID oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktives Agens, wobei der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor mit mindestens einem Freisetzungs-kontrollierendem Polymer behandelt wurde, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden zur Verfügung stellt, wenn nach dem Auflösungsverfahren (I) getestet wird, hierin beschrieben, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, dass pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet oder nach dem Auflösungsverfahren (III), hierin beschrieben, dass 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform zur Verfügung, die mindestens einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst, vorzugsweise einen NSAID oder seine pharmazeutisch akzep tablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon als aktives Agens, das vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser von mindestens 0,001 mg/mL Wasser bei 25°C aufweist, wobei der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor mit mindestens einem Freisetzungs-kontrollierendem Polymer behandelt wurde, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in 1 Stunde zur Verfügung stellt und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach 12 Stunden, wenn getestet wird nach dem Auflösungsverfahren (I), hierin beschrieben, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem Auflösungsverfahren (II), hierin beschrieben, das pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmittel verwendet oder nach dem Auflösungsverfahren (111), hierin beschrieben, das 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmittel verwendet. Bevorzugt ist das NSAID, das als das aktive Agens verwendet wird, Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon.
  • In einer Ausführungsform stellt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Freisetzung zur Verfügung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in ungefähr 1 Stunde und nicht weniger als ungefähr 75% Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach ungefähr 12 Stunden, wenn getestet wird mit einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 100 Umdrehungen pro Minute, wobei 1.000 mL von destilliertem Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet werden bei ungefähr 37 ±0,5°C. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Freisetzung zur Verfügung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in ungefähr 1 Stunde und nicht weniger als 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach ungefähr 12 Stunden, wenn mit einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 75 Umdrehungen pro Minute getestet wird, wobei 2.000 mL von 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet werden, dass bei ungefähr 37 ±0,5°C gehalten wird. In einer weiteren Ausführungsform stellt die Zusammensetzung eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in ungefähr 1 Stunde zur Verfügung und nicht weniger als ungefähr 75% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors nach ungefähr 12 Stunden, wenn mit einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 100 Umdrehungen pro Minute getestet wird, wobei 1.000 mL von pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet werden, das bei ungefähr 37 ±0,5°C gehalten wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors in ungefähr 1 Stunde zur Verfügung, wenn in einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 100 Umdrehungen pro Minute getestet wird, wobei 1.000 mL eines Auflösungsmediums verwendet werden, das bei ungefähr 37 ±0,5°C gehalten wird, worin das Auflösungsmedium jedes sein kann ausgewählt aus pH 7,4 Phosphat-Puffer (nach der USP) oder USP-simulierte-intestinale Flüssigkeit oder USP-simulierte Magenflüssigkeit oder pH 4,5 Azetat-Puffer (nach der USP). Der Begriff „USP", wie er überall in der ganzen Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die „United States Pharmacopoeia".
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erzielt die modifizierte Freisetzungs-Zusammensetzung, wenn sie in einer Gruppe von gesunden Menschen getestet wird, eine mittlere Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax) nach ungefähr mindestens 1 Stunde nach der Verabreichung der Dosisform, bevorzugt innerhalb von ungefähr 2–13 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von ungefähr 2–8 Stunden nach Verabreichung der Dosisform. Die in- vivo-Studie, die an gesunden Menschen durchgeführt wird, kann in einem gefassteten oder in einem gefütterten Zustand durchgeführt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Dosisform eine Vielzahl von Partikeln, wobei jeder Partikel Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor umfasst oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon, mindestens ein Freisetzungs-kontrollierendes Polymer und mindestens ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor der vorliegenden Erfindung ein NSAID. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das NSAID Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate, oder Derivate davon. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Dosisform der vorliegenden Erfindung zusätzlich mindestens einen anderen aktiven Inhaltsstoffe. Der andere Inhaltsstoff, der nützlich in der vorliegenden Erfindung sein kann, kann jedes aus dem Stand der Technik bekanntes Agens sein, das in Kombination mit einem Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor verabreicht werden kann, z. B. wie ein aktives Agens ausgewählt aber nicht limitiert auf die Gruppe umfassend Antipyretika wie Azetaminophen, Antiallergika wie Cetirizin oder Loratadin oder Fexofenadin, Aldosteron-Rezeptor-Antagoisten, Antibiotika, verschiedene Enzyme, Anti-Muscarine Agenzien, antivirale Agenzien, Proteinkinase-Inhibitoren, α2-adrenerge Agonisten, ACE-Inhibitoren, opioide Analgetika, Steroide, Leukotrien B4 (LTB4)-Rezeptor-Antagonisten, Leukotrien A4 (LTA4)-Hydrolase-Inhibitoren, 5-HT-Agonisten, HMB CoA Inhibitoren, H2 Antagonisten, antineoplastische Agenzien, Anti-Blutplättchen-Agenzien, Thrombin-Inhibitoren, Abschwellmittel, Diuretika, sedierende oder nicht-sedierende Antihistamine, induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren, Opioide, Analgetika, Helocibacter Pylori-Inhibitoren, Bronchodilatoren, Spasmolytica wie Scopolamin oder Glucagon, Muskelrelaxantien, Protonenpumpen-Inhibitoren, Isoprostan-Inhibitoren, PDE4-Inhibitoren, andere NSAIDs, selektive oder präferentielle COX-2-Inhibitoren, COX-1-Inhibitoren, Expektoranzien wie Bromohexin und Pseudoephedrin, Analgetika wie Codein und Chlorzoxazon und Mefenaminsäure und Tramadol, Animemetika, Urin-Versäurungsstoffe wie z. B. Racemethionin, Chondroitin, Glucosamin, Methyl-Sulfonyl-Methan (MSM), Aspirin, Antidepressiva, Antipsychotika, Anti-Migräne-Agenzien und ähnliche oder Mixturen davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Dosisform einen relativ schnellen Anstieg der Plasmakonzentration des aktiven Agens zur Verfügung mit einer ersten anfänglichen früheren mittleren Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax1) nach ungefähr 0,2 bis ungefähr 6 Stunden nach oraler Verabreichung der Dosisform, gefolgt von einer zweiten mittleren Höchstwert-Plasmakonzentration von (Cmax2), die in ungefähr 7 bis ungefähr 20 Stunden nach der oralen Verabreichung der Dosisform auftritt, wobei die Dosisform eine effektive Plasmakonzentration an aktivem Agens für die prophylaktische oder therapeutische Verwendung gegen Cyclooxygenase-Enzym-vermittelte Krankheiten zur Verfügung stellt für mindestens ungefähr 8 Stunden, bevorzugt für mindestens ungefähr 12 Stunden, weiterhin bevorzugt für mindestens ungefähr 16 bis ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung an ein Subjekt, bevorzugt Säugetiere, besonders bevorzugt Menschen, die daran Bedarf haben.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird hergestellt durch Formulierungs-Techniken, die auf die modifizierte Freisetzung des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors abzielen in einer solchen Art und Weise, dass die Bioverfügbarkeit der Dosisform, die so erhalten wird, mindestens vergleichbar ist mit einer konven tionellen Sofort-Freisetzungs-Dosisform, die bevorzugt im gefütterten Zustand verabreicht wird. Die Freisetzung des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors von der Dosisform der vorliegenden Erfindung wird in einer Art und Weise kontrolliert, in der ein pharmazeutisch akzeptabler Träger verwendet wird, sodass eine therapeutisch effektive Plasmakonzentration des Arzneimittels erzielt werden kann, ohne unerwünschte Nebeneffekte für einen ausgedehnten Zeitraum, wodurch eine verbesserte Befolgung seitens des Patienten erzielt wird. In einer weiteren Ausführungsform zerfällt die Dosisform-Zusammensetzung bevorzugt in eine Vielzahl von Partikel nach in-vivo-Verabreichung und wird nach und nach durch den gesamten Gastrointestinaltrakt verteilt (GIT) unabhängig von der gastrischen Entleerungszeit und/oder Rate und/oder Motilität, wodurch hohe Konzentrationen des Arzneimittels in dem GIT vermieden werden. In einer Ausführungsform umfasst die Dosisform Nimesulid als aktiven Inhaltsstoff in mindestens 10 Gew.% der Dosisform. In einer weiteren Ausführungsform ist die modifizierte Freisetzungs-Dosisform der vorliegenden Erfindung eine ausgedehnte Freisetzungsform, eine anhaltenden Freisetzungsform, eine zeitlich abgepasste Freisetzungsform, eine pulsierende Freisetzungsform, eine verlängerte Freisetzungsform, eine verzögernde Freisetzungsform oder eine Kombination von jedem dieser Freisetzungsformen. In einer bevorzugen Freisetzungsform ist die modifizierte Freisetzungsform in Form einer Kombination von Sofortfreisetzungsform und ausgedehnter Freisetzungsform.
  • Der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor, der in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ausgewählt aber nicht limitiert auf die Gruppe umfassend Lornoxicam, Diclofenac, Nimesulid, Ibuprofen, Piroxicam, Naproxen, Ketoprofen, Tenoxicam, Flosulid Ibuprofen, Indomethacin, Aceclofenac, Indometacin, Nabumeton, Acemetacin, Morniflurnat, Meloxicam, Flurbiprofen, Tiaprofensäure, Proglumetacin, Mefenaminsäure, Fenbufen, Etodolac, Tolfenaminsäure, Sulindac, Phenylbutazon, Fenoprofen, Tol metin, Azetylsalicylicsäure, Dexibuprofen, Paracetamol und pharmazeutisch akzeptable Salze, Komplexe und/oder Pro-Pharmaka davon und Mixturen davon.
  • In einer Ausführungsform ist das in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Agens ein COX-2 Inhibitor ausgewählt aber nicht limitiert auf die Gruppe umfassend Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Eetoricoxib, Parecoxib, Itacoxib, Deracoxib und ähnliche; ihre tautomeren Formen, Analoge, Isomere, Polymorphe, Solvate, Pro-Pharmaka oder Salze davon. In einer Ausführungsform agiert der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, als ein Lipooxygenase-Inhibitor, wie z. B. Licofelon. Das aktive Agens oder Agenzien kann ein oder mehrere NSAIDs sein, ein oder mehrere COX-2 Inhibitoren oder Mixturen davon. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das aktive Agens in der mikronisierten Form.
  • Das Freisetzungs-kontrollierende Polymer der vorliegenden Erfindung umfasst ein polymeres Material ausgewählt aber nicht begrenzt auf die Gruppe umfassend pH-abhängige Polymere wie Alginat oder Methacrylsäure-Polymere, pH-unabhängige Polymere wie Carbomere; lösliche oder unlösliche Polymere, schwellbare Polymere; hydrophile Polymere; hydrophobe Polymere; ionische Polymere wie Natrium-Alginat, Carbomer, Calcium-Carboxymethylzellulose oder Natrium-Carboxymethylzellulose; nicht-ionische Polymere wie Hydroxypropyl-Methylzellulose; synthetische oder natürliche Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkylzellulosen, Hydroxyalkyl-Zellulosen, Zellulose-Ether, Zellulose-Ester, Nitrozellulosen, Dextrin, Agar, Carrageenan, Pectin, Furcellaran, Stärke und Stärkederivate, und Mixturen davon; zelluloseartige Polymere, Methacrylat-Polymer, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Alginat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylazetat-Polymer (PVP-PVA)-Copolymer, Ethylzellulose, Zellulose-Azetat, Zellulose-Propionat (niedrigeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Zellulo se-Azetat-Propionat, Zellulose-Azetat-Butyrat, Zellulose-Azetat-Phthalate, Zellulose-Triazetat, Poly(alkyl-methacrylat), Poly(isodecyl-methacrylat), Poly(lauryl-methacrylat), Poly(phenyl-methacrylat), Poly(alkyl-acrylat), Poly(octadecyl-acrylat), Poly(ethylen), Poly(alkylen), Poly(alkylene-oxid), Poly(alkylen-terephthalat), Poly(vinyl-isobutyl-ether), Poly(vinyl-azetat), Poly(vinyl-chlorid) und Polyurethan oder eine Mixtur davon, die entweder alleine oder in Kombination verwendet wird. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Dosisform der vorliegenden Erfindung zusätzlich ein Gummi ausgewählt aber nicht begrenzt auf die Gruppe umfassend XanthanGummi, Guar-Gummi, Gummiarabicum, Carrageenan-Gummi, Karaya-Gummi, Johannisbrotkern-Gummi, Akazien-Gummi, Tragacanth-Gummi, Agar und ähnliche oder Mixturen davon. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Dosisform der vorliegenden Erfindung mindestens zusätzlich ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe umfassend anionische Tenside, kationische Tenside, nicht-ionische Tenside, zwitterionische Tenside oder Mixturen davon. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Dosisform zusätzlich mindestens ein Komplexierungs-Agens wie Cyclodextrin ausgewählt aus der Gruppe umfassend aber nicht begrenzt auf Alpha-Cyclodextrin, Beta-Cyclodextrin, Beta-Hydroxy-Coclodextrin, Gamma-Cyclodextrin, und Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin und ähnliche.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Träger, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind ausgewählt aus aber nicht begrenzt auf eine Gruppe von Hilfsstoffen, die dem Fachmann im Allgemeinen bekannt sind, z. B. Verdünnungsmittel wie Laktose, Mannitol, Sorbitol, Stärke, mikrokristalline Zellulose, Xylitol, Fructose, Sucrose, Dextrose, Dicalcium-Phosphat, Calcium-sulfat; Disintegranten; Bindestoffe; Füllstoffe, Bulk-Agenzien, Organische Säuren; Farbstoffe; Stabilisierungsstoffe, Konservierungsstoffe; Befeuchtungsmittel; Gleitmittel; chelatierende Agenzien; Vehikel; Bulk-Agenzien; Stabilisie rungsstoffe; Konservierungsmittel, hydrophile Polymere, die Löslichkeit erhöhende Agenzien wie Glyzerin, verschiedene Grade an Polyethylen-Oxiden, Transcutol und Glycofurol; Agenzien, die die Tonizität einstellen; lokale Anästhetika; pH-einstellende Agenzien; Antioxidantien; osmotische Agenzien; chelatierende Agenzien; viskosierende Agenzien; befeuchtende Agenzien; emulgierende Agenzien; Säuren; Zuckeralkohol; reduzierende Zucker; nicht-reduzierende Zucker und ähnliche, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden. Die Disintegranten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden umfassen aber nicht limitiert auf Stärke und seine Derivate, teilweise vorgelatinierte Maisstärke (Stärke 1.500®), Natrium-Croscarmellose, Natrium-Stärke-Glykollat und ähnliche, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden. Die Befeuchtungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen ein aber nicht begrenzt auf Talk, Magnesium-Stearat, Calcium-Stearat, Stearinsäure, hydrogenisiertes pflanzliches Öl und ähnliche, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden. Die Vehikel, die geeignet sind für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung können ausgewählt sein aber nicht begrenzt auf die Gruppe umfassend Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid von N-methyl-Pyrrolidon, Benzyl-Benzoat, Benzyl-Alkohol, Ethyl-Oleat, Polyoxyethylen-glykolisierte Castoröle (gewerbliche erhältlich als Cremophor®EL), Polyethylenglykol MW 200 bis 6.000, Propylenglykol, Hexylenglykole, Butylenglykole und Glykolderivate wie Polyethylenglykol 660-Hydroxystearat (gewerblich erhältlich als Solutol®HS15). In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Zusammensetzungen zusätzlich ein antimikrobielles Konservierungsmittel wie Benzyl-Alkohol enthalten, vorzugsweise bei einer Konzentration von 2,0 Vol.% der Zusammensetzung. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung zusätzlich ein konventionell bekanntes Antioxidans umfassen, wie z. B. Ascorbyl- Palmitat, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluen, Propylgallat und α-Tocopherol.
  • Die pharmazeutische Dosisform-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt formuliert als eine orale Dosisform, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pflaster und ähnliche. In einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in der Form von Tabletten. Die Tabletten können hergestellt werden entweder durch direkte Kompression, trockene Kompression (slugging), oder durch Granulation. Die Granulationstechnik ist entweder wässrig oder nicht-wässrig. Das verwendete nicht-wässrige Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethanol, Isopropylalkohol oder Methylen-Chlorid. In einer Ausführungsform sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von komprimierten Tabletten, geformten Tabletten oder Produkten, die durch die Extrusions- oder Film-Giess-Technik oder ähnliche hergestellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung zur Behandlung von Cyclooxygenase-Enzymvermittelten Krankheiten und/oder Cyclooxygenase-Inhibitorindizierten Krankheiten, die Verabreichen an ein Subjekt umfasst, bevorzugt Säugetiere, besonders bevorzugt Menschen mit Bedarf daran eine pharmazeutisch effektive Menge des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors, bevorzugt ein NSAID, besonders bevorzugt Nimesulid als dem aktiven Inhaltsstoff oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung der Dosisform zur Verfügung gestellt zur Behandlung von Cyclooxygenase-Enzym-vermittelten Krankheiten und Cyclooxygenase-Inhibitor-indizierten Krankheiten, die ein Verabreichen an ein Subjekt umfasst, bevorzugt Säugetiere, besonders bevorzugt Menschen, mit einem Bedarf daran, eine pharmazeutisch effektive Menge Nimesulid. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung der Dosisform zur Verfügung gestellt für das Handhaben oder die Behandlung von besonders Schmerz und/oder Inflammation verbunden mit Osteoarthritis; Dental-Extraktion oder Chirurgie; Saphenektomie oder Hernia inguinalis; Hämorrhoidektomie; akute muskulöse skelettale Verletzung; Ohr, Nase oder Rachen-Krankheiten; gynäkologische Krankheiten; Krebs-Schmerz; Alzheimersche Krankheit; Thrombophlebitis; Urogenitale Krankheiten; Bursitis oder Tendonitis; Steifheit am Morgen assoziiert mit rheumatoider Arthritis und ähnliche. Die analgetische und anti-inflammatorische Zusammen setzung der vorliegenden Erfindung ist sehr nützlich in Säugetieren, besonders in Menschen zur Behandlung von akuten schmerzhaften Zuständen, wie post-operatives Trauma, Schmerz assoziiert mit Krebs, Sportverletzungen, Migränekopfschmerzen, neurologische Schmerzen und Schmerzen, die mit Sciatica und Spondylitis, Arthritis und ähnlichen verbunden sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung der Dosisform-Zusammensetzung zur Verfügung gestellt umfassend einen Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor wie ein NSAID, bevorzugt Nimesulid für das Handhaben, die Prophylaxe oder die Behandlung von Cyclooxygenase-Enzym-vermittelten Krankheiten und Cyclooxygenase-Inhibitor-indizierten Krankheiten, besonders Schmerz und/oder Inflammation, die assoziiert sind mit Osteoarthritis, ligamentösem Schmerz, Bursitis, Tendinitis, Schmerz des unteren Rückens, postoperativem Schmerz, dentaler Extraktion oder Chirurgie, Saphenektomie oder Hernia inguinalis; Hämorrhoidektomie; akute muskulöse skelettale Verletzung; Ohr, Nase oder Rachen-Krankheiten; gynäkologische Krankheiten; Krebs-Schmerz; Alzheimersche Krankheit; Thrombophlebitis; urogenitale Krankheiten; Bursitis oder Tendonitis; Morgensteifheit assoziiert mit rheumatoider Arthritis; idiopathischer Schmerz, myofaszialer Schmerz, Osteoarthritis, neuropathischer Schmerz, Fibromyalgie und inflammatorische Schmerzzustände wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis. Neupathischer Schmerz beinhaltet Schmerz wie beispielsweise Schmerz sekundär zu Verletzungen an Nerven und beinhaltet postherpeutische Neuralgie, diabetische Neuropathie, Postamputationsschmerz, Mono- und Polyneuropathien, Radiculopathie, zentraler Schmerz, Gürtelrose, trigeminale Neuralgie, temporomandibulare Krankheit der Gelenke; Krebs-Schmerz; chronischer Schmerz; akuter Schmerz; Durchbrechschmerz, sympathisch vermittelter Schmerz, Raynaudsche Krankheit, CPS (chronisches Schmerzsyndrom); Spannung und Migränekopfschmerzen, Stumpfschmerz, Polyarthritis Nodosa, Osteomyelitis, bums Erhe bungen involvierend Verletzung von Nerven, AIDS-verbundene Schmerzsydrome und Krankheiten des Bindegewebes, wie z. B. systemischer Lupus Erythematosus, systemische Sklerosis, Polyemyositis und Dermatomyositis, andere degenerative Krankheiten der Gelenke und ähnliche.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen die Dosisform-Zusammensetzung Nimesulid als aktives Agens, das wenn es in einer Gruppe von mindestens zwölf gesunden Menschen getestet wird, eine mittlere Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax) von Nimesulid im Bereich von ungefähr 3–24 μg/mL erzielt, bevorzugt im Bereich von ungefähr 6–12 μg/ml. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Dosisform ungefähr 5 bis ungefähr 400 mg von Nimesulid und mindestens ein Freisetzungs-kontrollierendes Polymer; die orale Dosisform stellt eine mittlere Cmax im Bereich von ungefähr 3–24 μg/mL zur Verfügung, die in einer mittleren Zeit (Tmax) im Bereich von ungefähr 2–8 Stunden erreicht wird; die Dosisform stellt einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden nach oraler Administration zur Verfügung, gedacht zur Verabreichung einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosisform der vorliegenden Erfindung gedacht für die Dosierung einmal am Tag.
  • In einer Ausführungsform stellt die Dosisform der vorliegenden Erfindung umfassend Nimesulid als aktives Agens eine in-vitro Auflösung zur Verfügung von ungefähr 5% bis ungefähr 50% von Nimesulid freigesetzt nach 1 Stunde; von ungefähr 40% bis ungefähr 85% von Nimesulid freigesetzt nach 6 Stunden; und nicht weniger als ungefähr 70% von Nimesulid freigesetzt nach 12 Stunden, wenn mit einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 100 Umdrehungen pro Minute getestet wird, wobei 1.000 mL an destilliertem Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet wird, dass bei ungefähr 37 ±0,5°C gehalten wird.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die pharmazeutische Dosisform der vorliegenden Erfindung eine in-vitro-Freisetzung zur Verfügung von mindestens ungefähr 0,5% bis ungefähr 15% des aktiven Inhaltstoffes über 12 Stunden hinaus in dem Auflösungsmedium unter den besagten Bedingungen.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in vivo getestet werden, eine Cmax (Höchstwert-Plasmakonzentration des Arzneimittels) von ungefähr 0,5 bis 30 μg/mL und/oder eine Tmax (die Zeit bis zum Erreichen der Höchstwert-Plasmakonzentration) von ungefähr 1–12 Stunden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer Dosisform formuliert sein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus orale feste Dosisformen, flüssige Dispersionen, orale Suspensionen, Gele, Aerosole, Salben, Cremes, schnell-schmelz-Formulierungen, schnell zerfallende Formulierungen, mucoadhesive Formulierungen, gastroretentive Formulierungen, lyphilisierte Formulierungen oder ähnliche.
  • Verfahren zum Studieren der Auflösung
  • Das Verfahren (I) zum Studieren der Auflösung nach der vorliegenden Erfindung hat die vorliegenden Parameter:
    Auflösungsmedium : destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat
    Volumen des Auflösungsmediums : 1.000 mL
    Apparatus : Paddel (USP Typ II)
    Paddel-Geschwindigkeit : 100 Umdrehungen pro Minute
    Temperatur des Auflösungsmediums : 37°C ±0,5°C
  • In einer Ausführungsform ist das Auflösungsprofil der Zusammensetzung, wie hiernach in Beispiel 1 beschrieben, die Nimesulid als aktives Agens umfasst, wie folgt:
    P. Nr. Zeit (Stunden) Auflösungsprofil (% Freisetzung des Arzneimittels)
    1 0,25 23,79
    2 0,5 27,66
    3 1 31,85
    4 2 41,03
    5 4 58,16
    6 6 70,93
    7 8 87,89
    8 10 94,32
    9 12 97,56
  • Das Verfahren (II) zum Studieren der Auflösung der folgenden Erfindung hat die folgenden Parameter:
    Auflösungsmedium : pH 7,0 Phosphat-Puffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat
    Volumen des Auflösungsmediums : 1.000 mL
    Apparatus : Paddel (USP Typ II)
    Paddel-Geschwindigkeit : 100 Umdrehungen pro Minute
    Temperatur des Auflösungsmediums : 37°C ±0,5°C
  • In einer Ausführungsform ist das Auflösungsprofil der Zusammensetzung wie in Beispiel 6 hiernach beschrieben, umfassend Nimesulid als aktives Agens, wie folgt:
    P. Nr. Zeit (Stunden) Auflösungsprofil (% Arzneimittelfreisetzung)
    1 0,25 21,20
    2 0,5 26,27
    3 1 30,24
    4 2 38,71
    5 4 57,97
    6 6 74,02
    7 8 87,40
    8 10 95,59
    9 12 97,46
  • Das Verfahren (III) zum Studieren der Auflösung der vorliegenden Erfindung hat die folgenden Parameter:
    Auflösungsmedium : 0,001 NSalzsäure mit 1, % Natrium-Lauryl-Sulfat
    Volumen des Auflösungsmediums : 1.000 mL
    Apparatus : Paddel (USP Typ II)
    Paddel-Geschwindigkeit : 75 Umdrehungen pro Minute
    Temperatur des Auflösungsmediums : 37°C ±0,5°C
  • In einer Ausführungsform ist das Auflösungsprofil der Zusammensetzung wie in Beispiel 4 hiernach beschrieben, umfassend Naproxen als aktives Agens, wie folgt:
    P. Nr. Zeit (Stunden) Auflösungsprofil (% Arzneimittelfreisetzung)
    1 0,25 0,00
    2 0,5 0,00
    3 1 15,11
    4 2 28,71
    5 4 37,85
    6 6 44,32
    7 8 56,11
    8 10 65,50
    9 12 77,67
  • Unten sind Verfahren zum Ausführen der in-vitro Auflösungsstudie von Nimesulid beschrieben. Ein ähnliches Auflösungsverfahren für andere Cyclooxygenase-Inhibitoren kann verwendet werden, indem die notwendigen Modifikation, die spezifisch für die Eigenschaften des aktiven Inhaltstoffes und des spezifischen Arzneimittelfreisetzung (Auflösungs-)Mediums, die in der in-vitro Studie verwendet werden/durchgeführt werden. Weiterhin können die Auflösungsverfahren modifiziert werden, abhängig von der Zusammensetzung und dem Volumen an verwendetem Auflösungsmedium und dem Typ und der Geschwindigkeit des Apparatus, der verwendet wird, um die Auflösungsstudie durchzuführen.
  • Auflösungsverfahren (1):
  • Die Arzneimittelfreisetzung wurde gemessen und analysiert durch HPLC mit einem UV-Detektor. Die Reagenzien, die für die Durchführung der Auflösungsmethode verwendet wurden, umfassen Natrium-Lauryl-Sulfat AR, Methanol AR und destilliertes Wasser. Das Auflösungsmedium wurde wie folgt hergestellt: 20 g von Natrium-Lauryl-Sulfat wird in einer ausreichenden Menge von gereinigtem Wasser aufgelöst und mit destilliertem Wasser auf 1.000 mL aufgefüllt.
  • Prozedur der Auflösung:
  • Der Auflösungsapparat wird eingestellt durch Programmieren von Temperatur, Umdrehung und Laufzeit bei 37°C ±0,5°C, bei 100 Umdrehungen pro Minute und 1 Stunde, 4 Stunden bzw. 12 Stunden. 1.000 mL von 2,0 Gew.% von Natrium-Lauryl-Sulfat als dem Auflösungsmedium wird in jedes der sechs Gefäße des Auflösungsapparates platziert. Der Apparat wird zusammengebaut und das Auflösungsmedium auf 37°C ±0,5°C equilibriert und das Thermometer wird entfernt. Eine Dosiseinheit wird in jedes der sechs Gefäße platziert. Rotation des Paddels wird gestartet bei einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen pro Minute für 12 Stunden. Aliquote (jedes von 10 mL) werden entnommen, und sukzessive ersetzt durch gleiche Mengen von frischem Auflösungsmedium, an den gewünschten Intervallperioden von jedem der sechs Gefäße und der Schritt wird weiterhin durchgeführt wie beschrieben unter „Test-Präparation".
  • Standard-Präparation:
  • Ungefähr 80,0 mg von Nimesulid WS („working standard”) wird abgewogen und genau in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert. Nimesulid wird aufgelöst und das Volumen wird aufgefüllt mit Methanol. 5,0 mL der resultierenden Lösung wird in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert. Das Volumen wird aufgefüllt mit Auflösungsmedium gefolgt von Mischen.
  • Test-Präparation:
  • Jedes der entnommenen Auflösungsproben wird durch einen 0,45 μm Membranfilter (Millipore HVLP Typ) gefiltert, wobei die ersten 5,0 mL des Filtrats verworfen werden. 2,0 mL des Filtrats wird in eine 10 mL volumetrische Flasche transferiert. Das Volumen wird bis zu der Marke mit Auflösungsmedium aufgefüllt gefolgt von Mischen.
  • Prozedur:
  • Die Test-Präparationen (einzelne Injektionen) werden nach Filtern durch eine 0,45 μm Membranfilter separat in den Chromatographen injiziert. Die Chromatogramme werden aufgenommen und die Höchstwert-Antworten des Nimesulid-Höchstwertes werden in Bezug auf die Fläche in Standard und Test-Präparationen verglichen. Die Quantität des freigesetzten Nimesulides in Prozent (%) in Bezug auf die beanspruchten Werte in den vorliegenden Testpräparationen, die an verschiedenen Intervallen entnommen wurden, wird berechnet, wobei die unten erwähnten Formel benutzt werden.
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Worin,
    • Ab1
    = Bereich des Höchstwertes durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 1 Stunde.
    Ab4
    = Bereich des Höchstwertes durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 4 Stunden.
    Ab12
    = Bereich des Höchstwertes durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 12 Stunden.
    AS
    = durchschnittlicher Bereich des Höchstwertes durch Nimesulid in der Standard-Präparation.
    WS
    = Gewicht an entnommenem Nimesulid Arbeitsstandard (in mg).
    P
    = Potenz des Nimesulid-Arbeitsstandards (in Gew.%).
    C
    = beanspruchter Wert von Nimesulid in jeder Dosiseinheit (d. h. 200 mg)
    CR12
    = korrigierte Freisetzung von Nimesulid, in %, für den 4ten und 12ten, berechnet wie unten angegeben:
    Figure 00300002
  • Auflösungsverfahren (II):
  • Die Arzneimittelfreisetzung wurde durch HPLC mit einem UV-Detektor gemessen und analysiert. Die Reagenzien, die zur Durchführung der Auflösungsstudie verwendet wurden, umfassen Natrium-Lauryl-Sulfat des Grades AR, Natrium-Hydroxid des Grades AR, Natrium-Phosphat des Grades AR und destilliertes Wasser.
  • Die Herstellung des Auflösungsmediums (2% SLS in Phosphat pH 7,0): Natrium-Hydroxid-Lösung wurde durch Auflösen von 1,605 g von Natrium-Hydroxid in ausreichend Wasser hergestellt, um 1.000 mL zu ergeben. Kalium-Phosphat-Lösung wurde hergestellt durch Auflösen von 5,444 g von Kalium-Dihydrogen-Orthophosphat-Phosphat in ausreichend Wasser, um 1.000 mL zu ergeben. 120 mL von Natrium-Hydroxid-Lösung, 250 mL Kalium-Phosphat-Lösung und 20,0 g von Natrium-Lauryl-Sulfat wurden in ausreichend Wasser gemischt, um 1.000 mL zu ergeben.
  • Prozedur des Auflösens (Verfahren des Ersetzens):
  • Der Auflösungsapparat wurde eingestellt durch Programmieren von Temperatur, Umdrehung und Probenentnahmeintervallen bei 37°C, 100 Umdrehungen pro Minute und 1 Stunde bzw. 4 und 12 Stunden. 1.000 mL des Auflösungsmediums wurde in jeden von 6 Gefäßen des Auflösungsapparates platziert. Der Apparat wurde zusammengebaut und das Auflösungsmedium wurde auf 37°C ±0,5°C equilibriert. Eine Dosiseinheit wurde in jeden der sechs Gefäße platziert und die Rotation der Paddel bei einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen pro Minute wurde gestartet und fortgesetzt für 12 Stunden. Die Aliquote (jedes 10 mL) wurden bei den Intervallperioden von 1 Stunde, 4 und 12 Stunden entnommen und wurden sukzessive ersetzt durch gleiche Volumen an frischem Auflösungsmedium bei den Intervallperioden von 1 Stunde und 4 Stunden zu jedem der sechs Gefäße, wonach verfahren wurde, wie unter Test-Präparationen angegeben ist.
  • Standard-Präparation:
  • Ungefähr 80,0 mg von Nimesulid-Arbeitsstandard wurde genau abgewogen und in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert. Das Gleiche wurde aus aufgelöst und das Volumen mit Methanol eingestellt. 5 mL der resultierenden Lösung wurden in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert und das Volumen wurde mit Auflösungsmedium aufgefüllt und gemischt.
  • Test-Präparationen:
  • Jede der entnommenen Auflösungsproben wurde durch einen 0,45 μm Membranfilter (Millipore HVLP Typ) gefiltert, wobei die ersten 5 mL des Filtrates verworfen wurden. 2 mL des Filtrates wurden in eine 10 mL volumetrische Flasche transferiert und das Volumen wurde mit Auflösungsmedium aufgefüllt und gemischt.
  • Prozedur:
  • Die Test-Präparationen (einzelne Injektion) wurden separat in den Chromatographen injiziert, nachdem sie durch einen 0,45 μm Membranfilter (Millipore HVLP Typ) gefiltert wurden. Die Chromatogramme wurden aufgezeichnet und die Höchstwert-Antworten des Nimesulid-Höchstwerts in der Test-Präparation wurden in Bezug auf die Fläche verglichen. Die Quantität des freigesetzten Nimesulids in %, in Bezug auf den beanspruchten Wert in jeder Test-Präparation wurde berechnet, die zu verschiedenen kumulativen Intervallen entnommen wurden, mit der folgenden Formel:
    Figure 00320001
  • Worin,
    • AT1
    = Fläche des Höchstwerts durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 1 Stunde.
    AT4
    = Fläche des Höchstwerts durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 4 Stunden.
    AT12
    = Fläche des Höchstwerts durch Nimesulid in der Test-Präparation nach 12 Stunden.
    AS
    = durchschnittliche Fläche des Höchstwerts durch Nimesulid in der Standard-Präparation.
    WS
    = Gewicht des verwendeten Arbeitsstandard (in mg).
    P
    = Potenz des Nimesulids-Arbeitsstandards (in Gew.%).
    C
    = beanspruchter Wert von Nimesulid in jeder Tablette (d. h. 200 mg)
    CR8,12
    = korrigierte Freisetzung von Nimesulid in %, für die 4te und 12te Stunde, berechnet wie unten angegeben:
    Figure 00330001
  • Auflösungsverfahren (III):
  • Die Arzneimittelfreisetzung wurde gemessen und analysiert durch UV-Spektroskopie, wobei ein UV/VIS Spektrometer Perkin Elmer Lambda 20 oder ein Äquivalent verwendet wurde. Die Reagenzien, die zur Durchführung der Auflösungsstudie verwendet wurden, umfassen konzentrierte Salzsäure AR, Methanol AR, Natrium-Lauryl-Sulfat AR und destilliertes Wasser. Das Auflösungsmedium wurde wie folgt hergestellt: 0,17 mL von konzentrierter Salzsäure wird in ausreichend destilliertem Wasser in einer 2.000 mL volumetrischer Flasche verdünnt. 20 g von Natrium-Lauryl-Sulfat werden dann zugesetzt und auf das Volumen mit destilliertem Wasser aufgefüllt.
  • Auflösungsprozedur:
  • Der Auflösungsapparat wird eingestellt durch Programmieren der Temperatur, Umdrehung und Laufzeit bei 37°C ±0,5°C, 75 Umdrehungen pro Minute und 12 Stunden. 2.000 mL von Auflösungsmedium wird in jedes der sechs Gefäße des Auflösungsapparates platziert. Der Apparat wird zusammengebaut und das Auflösungsmedium wird auf 37°C ±0,5°C equilibriert. Eine Dosiseinheit wird in jedes der sechs Gefäße platziert. Rotation der Paddel wird gestartet bei einer Geschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute für 12 Stunden. Aliquote (jedes von 10 mL) werden entnommen, und sukzessive mit gleichen Volumen an frischem Auflösungsmedium ersetzt bei den gewünschten Intervallperioden von jedem der sechs Gefäße, und der Schritt wird weiter durchgeführt wie unter „Test-Präparationen" angegeben ist.
  • Standard-Präparation:
  • Ungefähr 100 mg von Nimesulid WS (Arbeitsstandard) wird abgewogen und in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert. Nimesulid wird aufgelöst und das Volumen wird aufgefüllt mit Methanol. 2,0 mL der resultierenden Lösung wird in eine 100 mL volumetrische Flasche transferiert und 18 mL an Methanol werden hinzugegeben. Das Volumen wird mit dem Auflösungsmedium aufgefüllt gefolgt von Mischen.
  • Test-Präparation:
  • Jede der entnommenen Auflösungsproben wird durch einen 0,45 μm Membranfilter gefiltert, wobei die ersten Paar mL des Filtrates verworfen werden. 5,0 mL des Filtrates werden in eine 10 mL volumetrische Flasche transferiert und 2,0 mL an Methanol wird zu den Proben hinzugegeben, die nach 1 Stunde und 4 Stunden entnommen wurden. 5,0 mL des Filtrates wird in eine 25 mL volumetrische Flasche transferiert und 5,0 mL an Methanol wird hinzugegeben zu den Proben, die nach 12 Stunden entnommen wurde. Das Volumen wird aufgefüllt bis zur Markierung mit Auflösungsmedium.
  • Prozedur:
  • Die Absorption für jede Standard-Präparation und Test-Präparation, die bei verschiedenen Intervallen entnommen wurden, werden mit einem UV/VIS Spektrophotometer bei ungefähr 298 nm gemessen, wobei Methanol und Auflösungsmedium (20:80) als Nullwert verwendet werden. Die Quantität an freigesetztem Nimesulid in Prozent im Vergleich zu den beanspruchten Werten wurde in den entnommenen Test-Präparationen bei verschiedenen Intervallen berechnet, wobei die unten angegebene Formel verwendet wurde.
  • Figure 00350001
  • Worin,
    • AbT
    = Absorption der Test-Präparation.
    AbS
    = Absorption der Standard-Präparation.
    WS
    = Gewicht an entnommenen Nimesulid WS (in mg).
    P
    = Potenz des Nimesulids WS (in Gew%).
    C
    = beanspruchter Wert an Nimesulid in jeder Dosiseinheit (d. h. 200 mg).
  • Die Einflüsse der verschiedenen Verfahrensparameter auf die Auflösungsrate der Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitor-Dosisformzusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurden bewertet. Nachforschungen der Erfinder haben ergeben, dass die Auflösungsrate des Cyclooxygenase-Enzym-Inhibitors abhängig vom verwendeten Herstellungsverfahren erscheint. Besonders wurden als notwendig gewertet, die kritischen Parameter wie Kompressionsdruck, etc. zu kontrollieren, um die Dosisformzusammensetzung zu produzieren.
  • Verfahren der in-vivo Studie
  • Eine vergleichende Bio-Verfügbarkeitsstudie (in-vivo) von Nimesulid-Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurde gegen Aulin® Tabletten durchgeführt (CSC PHARMACEUTICALS HANDELS GmbH) in einer Gruppe von gesunden Menschen. Das Ziel der Studie war es, eine vergleichende pharmakokinetische Bewertung von modifizierten Freisetzungsformulierungen durchzuführen, die 200 mg (darauf bezogen als „T-1") von Nimesulid. Die Nimesulid modifizierten Freisetzungs-Tabletten (Test-Zusammensetzung, d. h. „T-1", wie in Beispiel 1) wurden gegen Nimesulid konventionelle Freisetzungstabletten (Aulin® 2 × 100 mg Sofort-Freisetzungstabletten darauf bezogen als „Referenz", d. h. R-1 entnommen bei 0 Stunden) in gesunden menschlichen Freiwilligen bewertet, vor und nach der Nahrung, wobei eine randomisierte, Offen-Markierung, balancierte, Zwei-Behandlung, Zwei-Periode, Zwei-Sequenz, multiple-Dosis, Kreuz-Design und relative Bioverfügbarkeits-Studie verwendet wurde. Die Struktur der Studie involvierte zwölf gesunde menschliche Freiwillige, die zwischen 22–31 Jahre alt waren, und 70,1 ±8 kg wogen mit einem mittleren BMI (Body Mass Index) von 16,9 ±1,9. Zwei Studien, d. h. gefütterte und gefastete Studien, wurden durchgeführt, wobei die Formulierungen nach einem schweren Frühstück und nach Fastenbedingungen gegeben wurden. Die Freiwilligen wurden von der Koffeinaufnahme für 24 Stunden vor der Studie und während der Dauer der Studie freigestellt. Zwei Studienperioden wurden für das Experiment verwendet. Das Geben der Dosis wurde für 7 Tage in jeder Periode durchgeführt. Eine Tablette des Testproduktes bei „0" Stunden an jedem Tag oder zwei Tabletten des Referenzproduktes bei „0" Stunden an jedem Tag wurden mit 240 mL an Wasser oral verabreicht, nachdem das gesamte Standard-Hochfett-nicht-vegetarische Frühstück innerhalb von 30 Minuten verzehrt worden war. Die Analyse des Arzneimittels wurde durch Entnahme von Blutproben in Röhrchen durchgeführt, wobei durch eine Dauerkanüle/klare Venenpunktion über die gesamte Studie bei Vordosis einer Blutprobe (1 × 5 mL) gesammelt wurde innerhalb einer Stunde vor der Dosierung an jedem Tag bis zu 7 Tagen. Die Proben nach der Dosierung (1 × 5 mL) wurden bei 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 9,0, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 16,0, 18,0, 20,0 und 24,0 Stunden nach der Verabreichung der Nimesulid-Tablette gesammelt. Die Blutproben wurden in Probensammelröhrchen, die Natrium EDTA als Antikoagulans enthielten, gesammelt. Das erhaltene Plasma wurde von dem Blut durch Zentrifugation getrennt, und die Proben wurden durch HPLC auf die Konzentration an Nimesulid hin analysiert. Die verschie denen pharmakokinetischen Parameter (pK) wurden ausgewertet, insbesondere Cmax (Höchstwert-Plasmakonzentration des Arzneimittels), Tmax (zeit bis zum Erreichen der Höchstwert-Plasmakonzentration), AUC0-t (Fläche unter der „Plasmakonzentration-gegen-Zeit" Kurve vom Zeitpunkt = 0 bis zum Zeitpunkt = t, worin „t" die Zeit der letzten messbaren Konzentration anzeigt), AUC0-∞ (Fläche unter der „Plasmakonzentration -gegen-Zeit" Kurve von t = 0 bis zum Zeitpunkt = ∞, worin „∞" die Unendlichkeit anzeigt) und t1/2 (Plasmaeleminierung-Halbwertszeit). Die statistische und pharmakokinetische Analyse wurde durch die WinNonlin® Software (Version 5.0) hergestellt. Die statistischen und pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 1 gezeigt (für die gefütterte Studie) und in Tabelle 2 (für die gefastete Studie) unten gezeigt. Tabelle 1: Vergleichende pharmakokinetische Parameter der „Referenz" (R-1) und Test-Zusammensetzung (T-1) im gefütterten Zustand:
    pK-Parameter Nimesulid-Zusammensetzung
    (WinNolin Version 5.0) R-1 T-1
    Tmax (h) 2.7692 5.7308
    Cmax (μg/ml) 11.5392 7.4854
    AUCletzte0-24 (μg/ml/h) 88.0119 71.9113
    AUC0-∞ (ug/ml/h) 89.0707 72.9913
    Tabelle 2: Vergleichende pharmakokinetische Parameter der „Referenz" (R-1) und der Test-Zusammensetzung (T-1) im gefasteten Zustand:
    pK-Parameter Nimesulid-Zusammensetzung
    (WinNolin Version 5.0) R-1 T-1
    Tmax (h) 2.817 3.633
    Cmax (μg/ml) 8.634 3.650
    AUC0-24 (μg/ml/h) 65.160 31.243
    AUC0-∞ (μg/ml/h) 66.570 32.220
  • Die Studie zeigte, dass das Testprodukt (T-1), d. h. die modifizierte Nimesulid-Freisetzungszusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine verzögerte Tmax im Vergleich zu dem Referenz-Produkt erzielte, das eine „Sofortfreisetzungs"-Zusammensetzung ist, in beiden gefasteten und gefütterten Zustand-Studien. Jedoch zeigten die Tmax und die AUC-Werte, die für das Testprodukt in beiden Studien erhalten wurden, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die gewünschte Plasmakonzentration von Nimesulid für ausgedehnte Zeiträume erreichte. Alle pharmakokinetischen Parameter, die in der Studie ermittelt wurden, zeigten einen Anstieg in der Studie für den gefütterten Zustand im Vergleich zu der Studie für den gefasteten Zustand für das Test-, genauso wie für das Referenzprodukt, was anzeigte, dass die Gegenwart von Nahrung im Magen die Plasmakonzentration von Nimesulid in der modifizierten Freisetzungsform (MR) und der sofortigen Freisetzungsform (IR) erhöhen könnte.
  • Die Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzung, die unten angegeben sind, dienen der Illustration der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Jedoch sind sie nicht gedacht den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung zu begrenzen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Nimesulid-modifizierte-Freisetzungs-Tablette A) Schicht zur sofortigen Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Mikronisiertes Nimesulid 50,00
    2 Laktose 87,03
    3 Natrium-Croscarmellose 3,75
    4 Kolloides Silikon-Dioxid 3,00
    5 Maisstärke 19,55
    6 Povidon (K-30) 3,00
    7 Natrium-Docusat 3,40
    8 Eisenoxid (rot) 0,47
    9 Gereinigtes Wasser q. s.
    10 Magnesiumstearat 0,80
    11 Natrium-Croscarmellose 7,25
    12 Kolloides Silikon-Dioxid 2,50
    13 Povidon (K-30) 1,25
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 und 5 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb der Netzgröße #30 gesiebt. Inhaltsstoff 8 wurde in der oben aufgeführten Mischung aufgelöst.
    • ii) Inhaltsstoffe 6 und 7 wurden in dem Inhaltstoff 9 aufgelöst, um eine homogene Lösung zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde granuliert mit dem Material von Schritt (ii) gefolgt von Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit Netzgröße #16.
    • iv) Inhaltsstoffe 10, 11, 12 und 13 wurden zusammengemischt.
    • v) Die Granula von Schritt (iii) wurden mit dem Material von Schritt (iv) befeuchtet.
  • B) Schicht für die ausgedehnte Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Mikronisiertes Nimesulid 150,00
    2 Laktose 69,75
    3 Hydroxypropyl-Methylzellulose (K4 MCR) 52,50
    4 Natrium-Docusat 3,00
    5 Povidon (K-30) 3,00
    6 Kolloides Silikon-Dioxid 1,50
    7 Magnesiumstearat 1,50
    8 Kolloides Silikon-Dioxid 1,50
    9 Magnesiumstearat 1,50
    10 Povidon (K-30) 3,00
    11 Gereinigtes Wasser q. s.
  • Prozedur:
    • i) Inhaltsstoffe 1 und 2 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit einer Netzgröße von #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoff 3 wurde in Material von Schritt (i) aufgelöst.
    • iii) Inhaltsstoff 4 und Inhaltstoff 5 wurden in Inhaltstoff 11 aufgelöst, um eine homogene Lösung zu erhalten.
    • iv) Das Material von Schritt (ii) wurde granuliert mit dem Material von Schritt (iii) gefolgt vom Trocknen der Granula.
    • v) Inhaltsstoffe 6 und 7 wurden zusammengesiebt und mit dem getrockneten Granula von Schritt (iv) gemischt.
    • vi) Inhaltsstoffe 8, 9 und 10 wurden zusammengemischt.
    • vii) Das Material von Schritt (v) wurde mit dem Material von Schritt (vi) befeuchtet.
  • Das in Schritt (v) von (A) erhaltene Material wurde mit dem in Schritt (vii) von (B) erhaltenem Material zusammengemischt und in eine Tablette gepresst. Beispiel-2: Nimesulid-modifizierte-Freisetzungskapsel A) sofortige Freisetzungs-Fraktion
    P. Nr. Name des Inhaltstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Nimesulid 50,0
    2 Mannitol 80,0
    3 Natrium-Stärke-Glykolat 5,0
    4 Kolloides Silikon-Dioxid 3,0
    5 Maisstärke 10,0
    6 Povidon (K-30) 3,0
    7 Polysorbat 80 1,0
    8 Gereinigtes Wasser Verloren im Prozessieren
    9 Magnesiumstearat 1,0
    10 Natrium-Croscarmellose 8,0
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 und 5 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoffe 6 und 7 wurden in Inhaltstoff 8 aufgelöst, um eine homogene Lösung zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert, gefolgt von Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #16
    • iv) Inhaltsstoffe 9 und 10 wurden durch ein Netz mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • v) Das Material von Schritt (iv) wurde mit dem Material von Schritt (iii) gemischt.
  • B) Fraktion der anhaltenden Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Nimesulid 150,0
    2 Laktose-Monohydrat 40,0
    3 Methacrylat-Polymer 60,0
    4 Natrium-Docusat 3,0
    5 Hydroxy-Propyl-Methylzellulose 2,5
    6 Gereinigtes Wasser Verloren im Prozessieren
    7 Kolloides Silikon-Dioxid 3,5
    8 Magnesiumstearat 2,0
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 und 3 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoffe 4 und 5 wurden in Inhaltsstoff 6 aufgelöst, um eine homogene Dispersion zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert, gefolgt vom Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #24.
    • iv) Inhaltsstoffe 7 und 8 wurden durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • v) Das Material von Schritt (iv) wurde mit dem Material von Schritt (iii) gemischt.
  • Das in Schritt (v) von (A) erhaltene Material wurde mit dem in Schritt (v) von (B) erhaltenem Material zusammengemischt und in eine harte Gelatinekapsel gefüllt. Beispiel-3: Nimesulid-modifizierte-Freisetzungs-Minitabletten gefüllt in eine Kapsel A) Fraktion der sofortigen Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Nimesulid 50,0
    2 Mannitol 6,5
    3 Natrium-Stärke-Glykolat 6,0
    4 Maisstärke 5,0
    5 Polysorbat 80 1,0
    6 Magnesiumstearat 1,5
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 5 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoff 6 wurde durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) gemischt und in eine Minitablette gepresst.
  • B) Fraktion der verzögerten Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Nimesulid 50,0
    2 Laktose-Monohydrat 6,5
    3 Natrium-Docusat 2,0
    4 Povidon (K-30) 3,0
    5 Kolloides Silikon-Dioxid 3,0
    6 Magnesiumstearat 3,0
    7 Methacrylat-Polymer 5,5
    8 Triethyl-Citrat 1,5
    9 Isopropyl-Alkohol Verloren im Prozessieren
    10 Methylenchlorid Verloren im Prozessieren
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 5 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoff 6 wurde durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) gemischt und in eine Minitablette gepresst.
    • iv) Inhaltsstoffe 7 und 8 wurden in der Mischung von 9 und 10 dispergiert und gemischt.
    • v) Die Minitabletten von Schritt (iii) wurden mit dem Material von Schritt (iv) beschichtet.
  • C) Fraktion der anhaltenden Freisetzung
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Nimesulid 100,0
    2 Laktose-Monohydrat 10,0
    3 Natrium-Carboxymethylzellulose 7,5
    4 Natrium-Dokusat 3,00
    5 Povidon (K-30) 3,00
    6 Gereinigtes Wasser Verloren im Prozessieren
    7 Kolloides Silikon-Dioxid 3,00
    8 Magnesiumstearat 3,00
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 3 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoffe 4 und 5 wurden im Inhaltstoff 6 aufgelöst, um eine homogene Dispersion zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert, gefolgt vom Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #18.
    • iv) Inhaltsstoffe 7 und 8 wurden durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • v) Das Material von Schritt (iv) wurde mit dem Material von Schritt (iii) gemischt und in Minitabletten gepresst.
  • Die Minitabletten, die in Schritt (iii) von (A), in Schritt (v) von (B) und (C) erhalten wurden, wurden in Hart-Gelatine-Kapseln gefüllt. Beispiel-4: Naproxen-modifizierte-Freisetzungs-Tablette
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Naproxen 500,0
    2 Laktose-Monohydrat 100,0
    3 Natrium-Croscarmellose 4,0
    4 Maisstärke 20,0
    5 Povidon (K-30) 3,0
    6 Hydroxypropyl-Zellulose 3,5
    7 Natrium-Lauryl-Sulfat 4,5
    8 Gereinigtes Wasser Verloren im Prozessieren
    9 Magnesiumstearat 1,5
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 4 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoffe 5, 6 und 7 wurden in Inhaltstoff 8 aufgelöst, um eine homogene Lösung zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert, gefolgt vom Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #24.
    • iv) Inhaltsstoff 9 wurde durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • v) Das Material von Schritt (iv) wurde mit dem Material von Schritt (iii) gemischt und in eine Tablette gepresst.
  • Beispiel-5: Celecoxib-modifizierte-Freisetzungs-Tablette
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Celecoxib 100,0
    2 Mikrokristalline Zellulose 58,5
    3 Natrium-Stärke-Glykolat 3,0
    4 Hydroxypropyl-Methylzellulose 52,5
    5 Isopropyl-Alkohol Verloren im Prozessieren
    6 Natrium-Croscarmellose 3,0
    7 Kolloides Silikon-Dioxid 3,0
    8 Magnesiumstearat 3,0
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 3 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #30 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoff 4 wurde in Inhaltstoff 5 aufgelöst, um eine homogene Dispersion zu erhalten.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert, gefolgt vom Trocknen und Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #24.
    • iv) Inhaltsstoffe 6, 7 und 8 wurden durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt und gemischt.
    • v) Das Material in Schritt (iv) wurde mit dem Material von Schritt (iii) gemischt und in Tabletten gepresst.
  • Beispiel-6: Nimesulid anhaltende-Freisetzungs-Tablette
    P. Nr. Name des Inhaltsstoffes Menge/Tablette (mg)
    1 Mikronisiertes Nimesulid 200,0
    2 Laktose 120,0
    3 Hydroxypropyl-Methylzellulose KGMCR 50,0
    4 Natrium-Carboxymethylzellulose 52,5
    5 Cremophor RH40 4,0
    6 Polyvinyl-Pyrrolidon 8,0
    7 Magnesiumstearat 3,0
    8 Kolloides Silikon-Dioxid 4,0
    9 Isopropyl-Alkohol Verloren im Prozessieren
  • Prozedur
    • i) Inhaltsstoffe 1 bis 4 wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit der Netzgröße #40 gesiebt.
    • ii) Inhaltsstoff 6 wurde in 9 aufgelöst und die Mischung wurde aufgelöst mit 5.
    • iii) Das Material von Schritt (i) wurde mit dem Material von Schritt (ii) granuliert. Die Granula wurden durch ein Sieb mit der Netzgröße #16 gesiebt, gefolgt vom Trocknen und nochmaligem Sieben durch ein Sieb mit der Netzgröße #22.
    • iv) Die Granula von Schritt (iii) wurden mit 7 und 8 befeuch tet.
    • v) Das Material von Schritt (iv) wurde in Tabletten gepresst.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (22)

  1. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung umfassend Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als aktives Agens, behandelt mit mindestens einem freisetzungs-kontrollierendem Polymer, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% von Nimesulid in 1 Stunde und nicht weniger als ungefähr 75% an Nimesulid nach 12 Stunden zur Verfügung stellt, wenn nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (I) getestet wird, das destilliertes Wasser mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (II), das einen pH 7,0 Phosphatpuffer mit 2,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet, oder nach dem hierin beschriebenen Auflösungsverfahren (III), das 0,001 N Salzsäure mit 1,0% Natrium-Lauryl-Sulfat als Auflösungsmedium verwendet.
  2. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung umfassend Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als aktives Agens, behandelt mit mindestens einem freisetzungs-kontrollierendem Polymer, die, wenn sie in einer Gruppe von gesunden Menschen getestet wird, eine durchschnittliche Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax) nach mindestens ungefähr 1 Stunde der Administration der Dosisform erreicht.
  3. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform nach beiden Ansprüchen 1 und 2.
  4. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform nach Anspruch 2, worin die durchschnittliche Höchstwert-Plasmakonzentration (Cmax) innerhalb von ungefähr 2–13 Stunden der Administration der Dosisform erreicht wird.
  5. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin die Zusammensetzung, wenn sie in vivo getestet wird, eine durchschnittliche Cmax (Höchstwert-Plasmakonzentration) von ungefähr 0,5–30 μg/ml zeigt und/oder eine durchschnittliche Tmax (Zeit bis zum Erreichen der Höchstwert-Plasmakonzentration) von ungefähr 1–12 Stunden.
  6. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform nach Anspruch 1, worin die Dosisform ungefähr 5 bis ungefähr 400 mg von Nimesulid umfasst und mindestens ein freisetzungs-kontrollierendes Polymer; und worin die Dosisform eine mittlere Cmax im Bereich von ungefähr 3–24 μg/ml zur Verfügung stellt, die in einer durchschnittlichen Zeit (Tmax) im Bereich von ungefähr 2–8 Stunden erreicht wird; und worin die Dosisform einen therapeutischen Effekt für mindestens ungefähr 8 bis ungefähr 24 Stunden nach der oralen Administration zur Verfügung stellt.
  7. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung umfassend Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als aktives Agens, behandelt mit mindestens einem freisetzungs-kontrollierenden Polymer, worin die Dosisform eine Freisetzung von nicht mehr als ungefähr 60% des Nimesulids in ungefähr 1 Stunde zur Verfügung stellt, wenn mit einem USP Apparatus Typ II (Paddel) bei 100 Umdrehungen pro Minute gestestet wird, wobei 1000 ml an Auflösungsmedium verwendet wird, das bei ungefähr 37 ±0,5°C Temperatur gehalten wird, worin das Auflösungsmedium jedes ist ausgewählt aus pH 7,4 Phosphat-Puffer-USP oder USP-simulierte Darmflüssigkeit oder USP-simulierte Magenflüssigkeit oder pH 4, 5 Azetat-Puffer-USP.
  8. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–7 umfassend Nimesulid oder seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon als aktives Agens von 0,1 Gew.% bis 99 Gew.% der Zusammensetzung, mindestens ein freisetzungs-kontrollierendes Polymer von 0,1 Gew.% bis 99 Gew.% der Zusammensetzung und ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe von 0,9 Gew.% bis 90 Gew.% der Zusammensetzung.
  9. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das freisetzungs-kontrollierende Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend pH-abhängige Polymere wie beispielsweise Alginate oder mit Methacrylsäure-Polymere; pH-unabhängige Polymere wie beispielsweise Carbomere; lösliche oder unlösliche Polymere; schwellbare Polymere; hydrophile Polymere; hydrophobe Polymere; ioni sche Polymere wie beispielsweise Natrium–Alginat, Carbomer, Calcium-Carboxymethylzellulose oder Natrium-Carboxymethylzellulose; nicht-ionische Polymere wie beispielsweise Hydroxypropyl-Methylzellulose; synthetische oder natürliche Polysaccharide ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl-Zellulosen, Hydroxyalkyl-Zellulosen, Zellulose-Ether, Zellulose-Ester, Nitrozellulosen, Dextrin, Agar, Carrageenan, Pectin, Furcellaran, Stärke und Stärkederivate, und Mischungen davon; zelluloseartige Polymere, Methacrylat-Polymer, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Alginat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylazetat Polymer (PVP-PVA) Copolymer, Ethylzellulose, Zellulose-Azetat, Zellulose-Propionat (niedrigeres, mittleres oder höheres Molekulargewicht), Zellulose-Azetat-Propionat, Zellulose-Azetat-Butyrat, Zellulose-Azetat-Phthalate, Zellulose-Triazetat, Poly(alkyl-methacrylat), Poly(isodecyl-methacrylat), Poly(lauryl-methacrylat), Poly(phenyl-methacrylat), Poly(alkyl-acrylat), Poly(octadecyl-acrylat), Poly(ethylen), Poly(alkylen), Poly(alkylene-oxid), Poly(alkylen-terephthalat), Poly(vinyl-isobutyl-ether), Poly(vinyl-azetat), Poly(vinyl-chlorid) und Polyurethan oder eine Mixtur davon, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin der pharmazeutische Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Verdünnungsmittel, Bindestoffe, Disintegranten, Farbstoffe, Gleitmittel, Antiadhärenzstoffe, Plastizierstoffe, Beschichtungsagenzien, opazitätserhöhende Mittel, Antioxidanzien, Stabilisierungsstoffe, Konservierungsstoffe, Tenside, hydrophile Polyme re, die Löslichkeit verbessernde Agenzien, osmotische Agenzien, Komplexierungsagenzien und ähnliche, die entweder alleine oder in Kombination verwendet werden.
  11. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–10, die zusätzlich ein oder mehrere von einem Gummi, mindestens einem Tensid, und mindestens einem Komplexierungs-Agens, antimikrobiellen Konservierungsstoff und/oder Antioxidanz umfasst.
  12. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Gummi ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Xanthan-Gummi, Guar-Gummi, Gummi Arabicum, Carrageenan-Gummi, Karaya-Gummi, Johannisbrotkern-Gummi, Akazien-Gummi, Tragacanth-Gummi, Agar und ähnliche oder Mischungen davon.
  13. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend anionische Tenside, kationische Tenside, nicht-ionische Tenside, zwitterionische Tenside oder Mixturen davon.
  14. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin das Komplexierungs-Agens ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alpha-cyclodextrin, Beta-Cyclodextrin, Beta-Hydroxy-Cyclodextrin, Gamma-Cyclodextrin und Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin.
  15. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–14, worin das Nimesulid in mikronisierter Form ist.
  16. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–15, worin die modifizierte Freisetzungs-Dosisform in der ausgedehnten Freisetzungsform, in der dauerhaften Freisetzungs-Dosisform, in der zeitlich festgelegten Freisetzungs-Dosisform, in der pulsierenden Freisetzungs-Dosisform, in der verlängerten Freisetzungs-Dosisform oder in der verzögerten Freisetzungs-Dosisform vorliegt.
  17. Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–15 umfassend mindestens zwei Fraktionen, worin eine Fraktion in der sofortigen Freisetzungsform oder schnellen Freisetzungs-Fraktion vorliegt, die eine sofortige Freisetzung von Nimesulid zur Verfügung stellt, und die andere Fraktion eine ausgedehnte Freisetzungs-Fraktion ist, die Nimesulid über einen ausgedehnten Zeitraum freisetzt.
  18. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–17, worin die Dosisform für die einmal-am-Tag-Administration gedacht ist.
  19. Pharmazeutische, modifizierte Freisetzungs-Dosisform-Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–17, die zusätzlich mindestens ein anderes aktives Agens umfasst.
  20. Zusammensetzung nach jedem der vorhergehenden Ansprüche 1–19, worin die Zusammensetzung in der Form einer Tablette oder Kapsel oder in Kapsel gefüllten Tabletten vorliegt.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin die Tablette, oder die in eine Kapsel gefüllten Tabletten als zweischichtige Zusammensetzung formuliert ist, umfassend eine Schicht als sofortige Freisetzungs- oder schnelle Freisetzungs-Schicht, die eine sofortige Freisetzung von Nimesulid zur Verfügung stellt, und eine andere Schicht als ausgedehnte Freisetzungs-Schicht, die Nimesulid über einen ausgedehnten Zeitraum freisetzt.
  22. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach jedem der Ansprüche 1–21 zur Behandlung von Cyclooxygenase-Enzym-Vermittelten Krankheiten und/oder Cyclooxygenase-Inhibitor-Indizierten Krankheiten, umfassend Verabreichen einer pharmazeutisch effektiven Menge an Nimesulid oder seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Pro-Pharmaka, Solvate, Hydrate oder Derivate davon an ein Subjekt mit Bedarf daran.
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