ES2337547T3 - Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida. - Google Patents

Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida. Download PDF

Info

Publication number
ES2337547T3
ES2337547T3 ES00992052T ES00992052T ES2337547T3 ES 2337547 T3 ES2337547 T3 ES 2337547T3 ES 00992052 T ES00992052 T ES 00992052T ES 00992052 T ES00992052 T ES 00992052T ES 2337547 T3 ES2337547 T3 ES 2337547T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
composition
nimesulide
amount
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00992052T
Other languages
English (en)
Inventor
Amarjit Singh
Rajesh Jain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Panacea Biotec Ltd
Original Assignee
Panacea Biotec Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panacea Biotec Ltd filed Critical Panacea Biotec Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2337547T3 publication Critical patent/ES2337547T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica comprimida de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.

Description

Composiciones de liberación controlada que contienen nimesulida.
El presente invento se refiere a una composición de nimesulida para liberación controlada. La composición está relacionada con formas de dosificación de una vez al día que son muy útiles en el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis.
Fundamento técnico del invento
La nimesulida es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID; del inglés, non-steroidal anti-inflammatory drug) que también posee propiedades antipiréticas y analgésicas. El compuesto es débilmente ácido (pKa = 6,5) y difiere de otros NSAIDs en que su estructura química contiene un resto sulfonanilida como grupo ácido (Figura 1) (E. Magni, "Nimesulide an overwiev", Drug Invest. 3, supl. 2: 1-3, 1991).
1
En gran medida, los efectos terapéuticos de los NSAIDs son el resultado de su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa. Desafortunadamente, este efecto es también responsable de la inhibición de las prostaglandinas gastroprotectoras, lo que conduce a intolerancia gastrointestinal.
In vitro, la nimesulida es un inhibidor relativamente débil de la síntesis de prostaglandinas y parece que ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos (E. Magni, "The effect of nimesulide on prostanoid formation", Drugs 46, supl. 1: 10-4, 1993). En realidad, el mecanismo de acción de este fármaco es más complejo de lo que se pensaba previamente y puede implicar una interferencia en la producción/acción de mediadores distintos de las prostaglandinas, tales como enzimas, derivados de oxígeno tóxicos, citocinas, el factor activador de plaquetas (PAF; del inglés, platelet activating factor) y la histamina.
Las actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas de la nimesulida, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) de la clase de la sulfonanilida, han sido demostradas en diversos modelos experimentales y en numerosas pruebas clínicas. La nimesulida ha mostrado una potencia similar o mayor que la de la indometacina, el diclofenaco, el piroxicam y el ibuprofeno en modelos animales estándares de inflamación tales como el edema y la inflamación provocadas por carragenano en las patas de ratas, el eritema provocado por luz ultravioleta en cobayos y la artritis por adyuvante en ratas. La potencia analgésica de la nimesulida era similar a la del ibuprofeno e inferior a la de la indometacina en un ensayo de contorsión por ácido acético en ratas y en ensayos de contorsión por ácido acético y acetilcolina en ratones. La nimesulida ha mostrado una potencia antipirética superior a la de la indometacina, el ibuprofeno, la aspirina y el paracetamol (acetaminofeno) en ratas con fiebre provocada por levaduras.
La nimesulida es un inhibidor relativamente débil de la síntesis de prostaglandinas in vitro y parece que ejerce sus efectos a través de una diversidad de mecanismos que incluyen la supresión de radicales libres, efectos sobre la liberación de histamina, la ruta de la mieloperoxidasa de neutrófilos, actividad bradiquinina, liberación del factor \alpha de necrosis tumoral, degradación de cartílagos, síntesis de metaloproteasas, inhibición de la fosfodiesterasa de tipo IV, agregación de plaquetas, y síntesis del factor activador de plaquetas. Estudios en animales han sugerido que la nimesulida es menos ulcerogénica que la aspirina, la indometacina, el naproxeno, el piroxicam y el ibuprofeno. Parece que la nimesulida ejerce poco efecto sobre la síntesis renal de prostaglandinas en ratas.
Después de la administración oral de 50 a 200 mg de nimesulida a voluntarios adultos sanos, se alcanzan concentraciones séricas máximas de 1,98 a 9,85 mg/l en un periodo de 1,22 a 3,17 horas. En comparación con los valores obtenidos con la administración oral del fármaco, las concentraciones séricas máximas son ligeramente menores (de 2,14 a 2,32 mg/l) y se alcanzan más lentamente (de 3 a 4,58 horas) después de la administración rectal de 100 y 200 mg de nimesulida. La absorción oral del fármaco es casi completa y la administración concomitante de alimentos puede disminuir la velocidad pero no el grado de absorción de la nimesulida. El fármaco se une en gran medida (99%) a proteínas plasmáticas y tiene un estimado volumen aparente de distribución de 0,19 a 0,35 l/kg después de la administración oral.
En niños, las suspensiones, gránulos y supositorios de nimesulida son más eficaces que el placebo y son al menos tan eficaces como el paracetamol, el diclofenaco, el naproxeno, el acetilsalicilato de lisina, el ácido mefenámico, el ketoprofeno y la dipirona en cuanto a la reducción del dolor, la inflamación y la fiebre asociadas con una infección en el tracto respiratorio, un dolor posoperatorio y una lesión musculoesquelética.
La nimesulida ha sido bien tolerada tanto por adultos jóvenes y mayores como por niños en 2 grandes estudios de vigilancia después de su comercialización. Como con otros NSAIDs, los efectos negativos más habituales son alteraciones gastrointestinales (epigastralgia, acidez de estómago, náuseas, diarrea y vómitos; de 5,1 a 8,5% de los pacientes), reacciones dermatológicas (sarpullido y prurito; de 0,2 a 0,6%) y efectos sobre el sistema nervioso central (mareos, somnolencia y dolor de cabeza; de 0,3 a 0,4%). Los índices por retirada de fármaco asociados con un tratamiento de nimesulida de corta duración (hasta 30 días) varían de 1,1 a 2,2% en pacientes adultos, mayores y pediátricos.
Los datos disponibles indican que la tolerabilidad gastrointestinal de la nimesulida en adultos y niños es similar a la de otros NSAIDs. Parece que el índice de irritación gastroduodenal endoscópicamente verificada de la nimesulida es similar al del placebo y el diclofenaco e inferior al de la indometacina. El fármaco es bien tolerado por la mayor parte de los pacientes intolerantes a la aspirina y/o otros NSAIDs y por los pacientes con asma.
Los estudios bibliográficos muestran que las diferentes formas de dosificación presentadas para la nimesulida son tabletas, gránulos, supositorios y suspensiones [Drugs 48 (3): 431-454, 1994) y, hace poco, nuestro grupo ha patentado formulaciones para inyecciones transdérmicas (Patente de EE.UU. nº 5688829) e intramusculares (Patente de EE.UU. nº 5716609) y una formulación de nimesulida/cetirizina que incluye tabletas de las mismas en dos capas (Solicitud de Patente Canadiense nº 2253061). Las formas de dosificación presentadas han de ser administradas dos veces al día basándose en la semivida biológica de la nimesulida. La dosis oral/rectal habitual de nimesulida en adultos es de 100 a 200 mg dos veces al día, oralmente. Para el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis, es difícil cumplir el régimen de dosificación de dos veces al día.
Un planteamiento para mejorar la posible falta de conformidad con el régimen es desarrollar una forma de dosificación de liberación controlada para la nimesulida. Se espera que la forma de dosificación de una vez al día aumente significativamente la conveniencia de la dosificación y la conformidad del paciente. Sin embargo, hasta ahora no se ha comunicado ninguna forma de dosificación de una vez al día y liberación controlada para nimesulida.
Se conocen composiciones de liberación controlada para uso oral en forma de tabletas monolíticas de tipo matricial, glóbulos, cápsulas y tabletas revestidas. Sin embargo, se sabe que los fármacos poco solubles, como la nimesulida, proporcionan una liberación errática y variable desde dichas formas de dosificación bajo condiciones in vivo.
Un planteamiento para formular formas de dosificación de NSAIDs de liberación modificada se describe en la Publicación PCT nº WO9912524, en la que se describe una forma de dosificación unitaria que comprende dos fracciones: (i) una primera fracción de liberación rápida y (ii) una segunda fracción que contiene múltiples unidades revestidas de liberación retardada. Sin embargo, dichas formas de dosificación que tienen diferentes fracciones y múltiples unidades revestidas son difíciles de preparar y muy costosas. Además, la compresión de dichas múltiples unidades revestidas hasta tabletas causa la fractura de la capa de revestimiento, lo que causa una pérdida de reproducibilidad.
En la Patente de EE.UU. nº 5788987, Busetti et al. describen una forma de dosificación de liberación controlada temporalmente específica. Dichas formas de dosificación son diseñadas para que proporcionen una liberación retardada del ingrediente activo en lugar de una liberación prolongada. Dichas formulaciones no son adecuadas para el tratamiento de la enfermedad durante todo el día.
En la Patente Española nº ES2129010, Óscar Gold describe un método para la fabricación de gránulos que tienen acción prolongada. El método reivindicado requiere la micronización del ingrediente activo con el agente disgregante, el revestimiento, por pulverización, de gránulos neutros con la mezcla micronizada de fármaco-agente disgregante y luego el revestimiento con una disolución de polímero por pulverización, que es un proceso muy pesado.
Sumario del invento
Mediante el empleo de un considerable esfuerzo intelectual y una cuidadosa experimentación, los inventores han descubierto que se puede formular la nimesulida en una forma de dosificación oral de una vez al día y liberación controlada.
Dichas formas de dosificación proporcionan la liberación prolongada de la nimesulida in vivo cuando se administran una vez al día, con una biodisponibilidad reproducible. Además, la liberación de dichas formas de dosificación no se efectúa por cambios de pH en el sistema gastrointestinal.
La composición de acuerdo con el presente invento comprende una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.
Más preferiblemente, la composición de acuerdo con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.
Descripción detallada del invento
De acuerdo con el presente invento, se describe una composición de nimesulida, de liberación controlada.
La composición de acuerdo con el presente invento comprende una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso. En otro aspecto, dichas composiciones contienen nimesulida en forma micronizada, con partículas que tienen un tamaño medio inferior a 5 micrómetros.
Preferiblemente, la composición de acuerdo con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.
Más preferiblemente, la composición de acuerdo con el presente invento comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.
En una realización preferida del invento, la composición consiste en tabletas de doble capa en las que el agente activo puede estar presente en una capa o en ambas capas. Las tabletas de doble capa pueden estar revestidas o sin revestir. El revestimiento puede ser una membrana de tipo semipermeable. Además, el revestimiento semipermeable puede tener un orificio perforado a través de él, sobre la cara de la capa del fármaco, para proporcionar un paso para la liberación constante del fármaco.
En otro aspecto del invento, el revestimiento puede ser de tipo microporoso a través del cual tiene lugar la liberación del fármaco a velocidad constante.
La capa primera de liberación rápida comprende materiales tales como agentes disgregantes, cargas, excipientes rápidamente solubles/dispersables y agentes humectantes. La capa segunda de liberación prolongada comprende polímeros de sostén, agentes aglutinantes, agentes humectantes y cargas.
Los polímeros de sostén son preferiblemente de naturaleza hidrófila y están presentes como una combinación de polímeros de hidrataciones rápida y lenta.
Los materiales de sostén son seleccionados del grupo que comprende celulosa y derivados de celulosa, ceras, carbómeros, polialquilén-polioles, policarbófilos, derivados del ácido metacrílico, gelatinas, gomas y poli(óxidos de etileno).
Los materiales de sostén comprenden materiales que son atóxicos y farmacéuticamente aceptables. Estos pueden ser naturales, semisintéticos, sintéticos o modificados por el hombre. Los materiales adecuados incluyen celulosa y derivados de celulosa tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, celulosa-carboximetil-éteres y sus sales, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Polietileno; poliquaternium-1; poli(acetato de vinilo) (homopolímero); poli(acetato-ftalato de vinilo); alginato de propilenglicol; copolímero de poli(metacrilato de vinilo)/anhídrido maleico (PVM/MA; del inglés, polyvinylmetha-
crylate/maleic anhydride); polivinilpirrolidona (PVP)/acrilato de dimeticonilo/éster policarbamílico/poliglicólico; copolímero de PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo; PVP/metacrilato de dimetilaminoetilo/éster policarbamílico-poliglicólico; PVP/éster policarbamílico-poliglicólico; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo [PVP/VA (del inglés, vinyl acetate)].
Lanolina y derivados de lanolina, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, parafinas, cera de abejas, cera de carnauba, tribehenina.
Polialquilén-polioles tales como polietilenglicoles.
Gelatina y derivados de gelatina.
Alginatos, carbómeros, policarbófilos.
Copolímeros de ácido metacrílico.
Carragenanos, pectinas, quitosanos, ciclodextrinas, lecitinas.
Gomas naturales y sintéticas que contienen galactomananos, tales como goma xantana, goma tragacanto, goma arábiga, agar, goma de guar, etc.
Como se utilizan en la composición, los excipientes farmacéuticos son seleccionados del grupo de excipientes generalmente utilizados por personas expertas en la técnica, tales como, por ejemplo, cargas, agentes para dar volumen, colorantes, estabilizadores, conservantes, lubricantes, agentes mejoradores de la fluencia, agentes quelantes y similares.
Preferiblemente, la composición también comprende agentes modificadores de la liberación. Dichos agentes modificadores de la liberación son seleccionados del grupo que comprende agentes humectantes, agentes solubilizadores, agentes tensioactivos, agentes plastificantes, disolventes, agentes formadores de poros, agentes modificadores del pH y agentes para ajustar la tonicidad.
Los ejemplos adecuados de dichos ingredientes incluyen: productos de reacción de aceites vegetales naturales e hidrogenados y etilenglicol, tales como, por ejemplo, aceites de ricino naturales o hidrogenados polioxietilenglicolados tales como los asequibles bajo el nombre comercial Cremophor.
Otros productos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, por ejemplo, del tipo asequible bajo el nombre comercial TWEEN.
Ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos, tales como, por ejemplo, MYRJ y CETIOL HE.
Copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, PLURONIC, y copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno, por ejemplo, POLOXAMER.
Sulfosuccinato de sodio y dioctilo, laurilsulfato sódico.
Mono- y di-ésteres de ácidos grasos y propilenglicol, por ejemplo, MIGLYOL 840.
Sales biliares, por ejemplo, sales de metales alcalinos; por ejemplo, taurocolato sódico.
Polietilenglicoles, propilenglicol, triacetina, diacetina, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo.
Cloruro sódico, cloruro potásico, lactosa, manitol, sacarosa, sorbitol.
Hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato sódico, citrato sódico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico.
El cálculo de la dosis de nimesulida para la forma de dosificación de una vez al día y liberación controlada se realizó basándose en sus parámetros farmacocinéticos, usando la ecuación siguiente:
Dosis = C_{P} x V_{d} x K_{el} x T
C_{P} = concentración plasmática eficaz, 3,0 mg/l
V_{d} = volumen aparente de distribución, 15,6 l
K_{el} = constante de velocidad de eliminación, 0,166 h^{-1}
T = duración deseada de acción, 24 horas
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en la ecuación anterior, se calculó que la dosis era 207,0 mg.
Las composiciones del presente invento tienen otra ventaja añadida, y es que la forma de dosificación de nimesulida de una vez al día puede ser combinada con otro adecuado fármaco de acción prolongada para tener una actividad sinérgica. El otro fármaco puede estar presente en una forma de liberación no controlada. Dichos fármacos pueden ser seleccionados de entre las categorías siguientes:
(i)
Antihistamínicos; por ejemplo, dihidrocloruro de cetirizina.
(ii)
Antiespasmódicos; por ejemplo, hidrocloruro de pitofenona e hidrobromuro de hioscina.
(iii)
Antiasmáticos; por ejemplo, ketotifeno y salbutamol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes incluyen tanto ejemplos de referencia que muestran composiciones para liberación controlada de nimesulida en general (Ejemplos 1-9), como una realización ilustrativa del invento (Ejemplo 10) que es meramente ejemplar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Tipo de tableta de matriz de liberación controlada
2
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) después de una tamización a través de una malla nº 30 (BSS). Se comprime hasta tabletas.
A continuación se indican los resultados del perfil de liberación en disolución de las tabletas de liberación controlada (CR; del inglés, controlled release) de nimesulida basadas en el Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
3
No se debe considerar que el perfil en disolución, como se proporciona en la Tabla 1, de la tableta de liberación mantenida de nimesulida limita el alcance del invento. Pueden ser posibles variaciones del perfil en disolución dependiendo de los requisitos de dosificación sin apartarse del espíritu del invento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Tipo de tableta de liberación prolongada, controlada por difusión por membrana 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii) y (iii) y se granulan con pasta de almidón, y se secan los gránulos. Se tamiza a través de una malla nº 22 (BSS). Se lubrica con talco. Se comprime hasta tabletas. Se revisten las tabletas con etilcelulosa utilizando polietilenglicol como formador de canales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Tipo de glóbulo de liberación mantenida 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Se revisten los glóbulos "non-pareil" con una combinación de (ii), (iii) y (iv), usando (v) como agente aglutinante, en una máquina para aplicar revestimientos convencional o de lecho fluidizado. Se puede espolvorear talco sobre los glóbulos. Se proporciona el revestimiento final con etilcelulosa usando (viii) como agente plastificante.
Ejemplo 4 Dispositivo de tipo de liberación constante osmóticamente controlada Capa superior 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Capa inferior 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento semipermeable 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (vi) finamente pulverizados. Se granula con una disolución acuosa de (v). Se granula la combinación de (vii) y (ix) con una dispersión de (viii) en (x). Se comprimen los dos productos de granulación en tabletas de doble capa y se reviste con la dispersión de (xii) y (xiii) en acetona acuosa. Finalmente, se hace un agujero en la capa del fármaco (capa superior), a través del cual se libera el fármaco de un modo controlado debido a la presión osmótica.
\newpage
A continuación se indican los resultados del perfil de liberación en disolución de las tabletas de CR de nimesulida basadas en el Ejemplo 4:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Tipo de cápsula revestida 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) y se carga la combinación en una cápsula vacía de gelatina de tamaño "1". Se revisten las cápsulas con una dispersión de (vi) y (vii) en (viii).
Ejemplo 6 Tipo de liberación retardada dependiente del pH
11
Se granula la combinación de (i), (ii) y (iii) con una disolución de (iv) y (v) en agua. Se combinan los gránulos con (vi) y (vii). Se comprime hasta tabletas. Se reviste con la dispersión de (viii) y (ix) en (xi).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Tipo de glóbulo de liberación cronorregulada
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
En esta composición, se preparan 3 tipos de glóbulos que son revestidos con diferentes cantidades de (vi) para obtener un perfil cronorregulado del fármaco. Los glóbulos se preparan combinando (i), (ii) y (iii) y dando forma de esfera a la combinación, usando una disolución acuosa de (iv). Los glóbulos secados son revestidos con una dispersión de (vi) y (vii) en (viii). Los 3 glóbulos diferentes son combinados entre sí en una relación fija para obtener el perfil de liberación requerido.
Ejemplo 8 Sistema de liberación constante osmóticamente controlada Capa activa
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Capa de empuje
130 
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento funcional
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento no funcional
140 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Se combinan (i), (ii), (iii), (iv) y (v) en una mezcladora de doble cono. Se combinan separadamente (vi), (vii), (viii), (ix) y (x). Se comprime hasta una tableta de doble capa usando una máquina de compresión adecuada. Se revisten las tabletas con la dispersión de (xi) y (xii) en (xiii). Se revisten adicionalmente las tabletas con la dispersión de (xiv), (xv), (xvi) y (xvii) en una mezcla de (xviii) y (xix).
Ejemplo 9 Tabletas de doble capa que tienen una capa de liberación rápida y una capa de liberación prolongada Capa de liberación rápida
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Capa de liberación prolongada
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
Combinación 1: se combinan (i), (ii), (iii) y (iv) y se granula con una disolución de (v) y (vi) en (x). Se secan los gránulos y se combinan con (vii), (viii) y (ix).
Combinación 2: se combinan (xi), (xii), (xiii) y (xiv) y se granula con una disolución de (xv) y (xvi) en (xx). Se secan los gránulos y se mezclan con (xvii), (xviii) y (xix).
Se comprime hasta tabletas de doble capa usando una máquina de compresión adecuada.
Ejemplo 10 Tabletas de doble capa que tienen una capa de liberación rápida que contiene el fármaco en forma complejada, y una capa de liberación prolongada A. Capa de liberación rápida
17 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Capa de liberación prolongada
170 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento Capa I
1.
Se mezclan (i) y (ii) y se muelen conjuntamente bajo unas condiciones específicas que favorecen la complejación, usando un molino de bolas para preparar un complejo.
2.
Se mezcla el complejo de la operación 1 con (iii) y se granula con una disolución de (iv) en agua.
3.
Se secan los gránulos a 40ºC - 50ºC.
4.
Se ajusta el tamaño de los gránulos y se mezclan con (v) y (vi).
\vskip1.000000\baselineskip
Capa II
1.
Se mezclan (vii), (viii), (ix) y (x). Se granula con una disolución de (xi) y (xiv).
2.
Se secan los gránulos a 40ºC - 50ºC.
3.
Se ajusta el tamaño de los gránulos y se mezclan con (xii) y (xiii).
4.
Se comprimen las dos capas hasta tabletas de doble capa utilizando una máquina de compresión adecuada.

Claims (6)

1. Una composición farmacéutica comprimida de nimesulida, de liberación controlada, que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, en forma de una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.
2. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 20% al 70% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 5% al 65% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 10% al 70% de la composición en peso/peso.
3. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1 que comprende nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 40% al 60% de la composición en peso/peso, uno o más materiales de sostén en una cantidad del 8% al 20% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 30% al 60% de la composición en peso/peso.
4. Una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 3, en que los materiales de sostén son seleccionados del grupo que comprende celulosa y derivados de celulosa, ceras, carbómeros, polialquilén-polioles, policarbófilos, derivados del ácido metacrílico, gelatinas, gomas y poli(óxidos de etileno).
5. Una composición de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4, que comprende además agentes modificadores de la liberación seleccionados del grupo que comprende agentes humectantes, agentes solubilizadores, agentes tensioactivos, agentes plastificantes, agentes formadores de poros, agentes modificadores del pH y agentes para ajustar la tonicidad.
6. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica de nimesulida, de liberación controlada, de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende mezclar entre sí y comprimir nimesulida como fármaco activo en una cantidad del 5% al 95% de la composición en peso/peso, uno o más materiales sostenedores de la liberación en una cantidad del 2% al 95% de la composición en peso/peso, y excipientes farmacéuticos en una cantidad del 0% al 90% de la composición en peso/peso, hasta una tableta de doble capa con una primera capa que proporciona la liberación rápida del fármaco y una segunda capa que proporciona la liberación prolongada del fármaco.
ES00992052T 1999-09-28 2000-09-27 Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida. Expired - Lifetime ES2337547T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INDE1297/99 1999-09-28
IN1297DE1999 1999-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2337547T3 true ES2337547T3 (es) 2010-04-27

Family

ID=11092667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00992052T Expired - Lifetime ES2337547T3 (es) 1999-09-28 2000-09-27 Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20070128276A1 (es)
EP (1) EP1218889B1 (es)
JP (2) JP4359412B2 (es)
KR (1) KR100621281B1 (es)
CN (2) CN101804041A (es)
AP (1) AP1954A (es)
AT (1) ATE450865T1 (es)
AU (1) AU774099B2 (es)
BG (1) BG66093B1 (es)
BR (1) BR0014383A (es)
CA (1) CA2385890C (es)
CZ (1) CZ20021076A3 (es)
DE (1) DE60043447D1 (es)
DK (1) DK1218889T3 (es)
ES (1) ES2337547T3 (es)
HU (1) HUP0204451A3 (es)
IL (2) IL148864A0 (es)
MX (1) MXPA02003321A (es)
NO (1) NO20021540L (es)
NZ (1) NZ518052A (es)
PT (1) PT1218889E (es)
RS (1) RS50303B (es)
RU (1) RU2238087C2 (es)
UA (1) UA80667C2 (es)
WO (1) WO2001022791A2 (es)
ZA (1) ZA200202411B (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
EP1750717B1 (en) * 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
US20080153779A1 (en) * 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
MX2008000967A (es) * 2005-07-20 2008-03-26 Panacea Biotec Ltd Nueva composicion farmaceutica de forma de dosis de liberacion modificada que comprende inhibidor de enzima ciclooxigenasa.
CN100346778C (zh) * 2005-07-22 2007-11-07 海南康力元药业有限公司 尼美舒利缓释组合物
WO2007122637A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Panacea Biotec Ltd. Novel low dose pharmaceutical compositions comprising nimesulide, preparation and use thereof
RU2305541C1 (ru) * 2006-07-03 2007-09-10 Федеральное государственное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека" (ФГУП МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора) Энтеросолюбильная оболочка
RU2308942C1 (ru) * 2006-07-03 2007-10-27 Александра Вадимовна Мелихова Энтеросолюбильная оболочка и способ покрытия такой оболочкой твердой фармацевтической композиции
AU2008261957A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
RU2363451C2 (ru) * 2007-09-14 2009-08-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и способ получения этой формы
BE1018280A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide a liberation prolongee.
WO2010038237A2 (en) 2008-09-22 2010-04-08 Rubicon Research Private Limited Compositions exhibiting delayed transit through the gastrointestinal tract
WO2010100657A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Fdc Limited A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
WO2010138441A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Aptapharma, Inc. Multilayer oral tablets containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and/or acetaminophen
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) * 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
CN102188386B (zh) * 2010-03-02 2013-09-04 海南葫芦娃制药有限公司 尼美舒利缓释微丸及其制备方法
CN102232928A (zh) * 2010-04-20 2011-11-09 广州艾格生物科技有限公司 一种尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
CN102485220A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 沈阳药科大学 尼美舒利单层渗透泵控释片
WO2012159077A2 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiple dosing regimen oral drug delivery platform
CN103142565B (zh) * 2012-04-18 2015-04-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法
PE20161573A1 (es) 2014-02-13 2017-01-19 Incyte Corp Ciclopropilamina como inhibidor de la lsd1
US9493450B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US20150275167A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Corning Incorporated Composition and method for cell culture sustained release
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
CN105435239B (zh) * 2014-08-29 2019-04-26 武汉光谷人福生物医药有限公司 美索舒利薄膜衣片及其制备方法
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
WO2016189481A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Once daily oral pharmaceutical composition of isotretinoin
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
WO2018190621A1 (ko) * 2017-04-10 2018-10-18 성균관대학교 산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
IT202100006776A1 (it) * 2021-03-22 2022-09-22 Univ Degli Studi Genova Metodo di produzione di matrici compatte gastroritentive per il rilascio controllato di sostanze attive e matrici compatte così ottenute
CN117695238A (zh) * 2023-12-19 2024-03-15 新美誉(杭州)生物科技有限公司 一种盐酸曲唑酮缓释片及其制备方法
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4666928A (en) * 1984-08-30 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Ind. Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
IT1215726B (it) * 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
EP0465096A1 (en) * 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE1008307A3 (fr) * 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
IN187379B (es) * 1996-04-12 2002-04-13 Panacea Biotec Ltd
WO1997044043A1 (en) * 1996-05-23 1997-11-27 Novartis Ag Prevention and treatment of colorectal cancer by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca)
IN186315B (es) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE69819351D1 (de) * 1997-09-11 2003-12-04 Nycomed Danmark As Roskilde Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte arzneimittel mit nicht-steroidalen wirkstoffen (nsaids)
IN188720B (es) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória

Also Published As

Publication number Publication date
EP1218889A2 (en) 2002-07-03
KR100621281B1 (ko) 2006-09-13
EP1218889B1 (en) 2009-12-02
US20080160082A1 (en) 2008-07-03
JP2003534236A (ja) 2003-11-18
HUP0204451A3 (en) 2004-05-28
AU2879901A (en) 2001-04-30
BG106605A (bg) 2002-12-29
MXPA02003321A (es) 2004-09-10
JP4359412B2 (ja) 2009-11-04
RS50303B (sr) 2009-09-08
IL148864A0 (en) 2002-09-12
JP2007217436A (ja) 2007-08-30
UA80667C2 (en) 2007-10-25
CA2385890C (en) 2007-04-03
PT1218889E (pt) 2010-03-08
KR20020097138A (ko) 2002-12-31
ATE450865T1 (de) 2009-12-15
NO20021540D0 (no) 2002-03-27
WO2001022791A8 (en) 2002-10-31
DK1218889T3 (da) 2010-04-12
RU2002111365A (ru) 2004-01-27
BR0014383A (pt) 2002-10-22
DE60043447D1 (de) 2010-01-14
CN101804041A (zh) 2010-08-18
US20070128276A1 (en) 2007-06-07
RU2238087C2 (ru) 2004-10-20
NZ518052A (en) 2005-04-29
HUP0204451A2 (hu) 2003-06-28
WO2001022791A2 (en) 2001-04-05
CA2385890A1 (en) 2001-04-05
PL358369A1 (en) 2004-08-09
AU774099B2 (en) 2004-06-17
NO20021540L (no) 2002-05-28
IL148864A (en) 2008-06-05
CZ20021076A3 (cs) 2002-08-14
AP1954A (en) 2009-02-10
BG66093B1 (bg) 2011-04-29
CN1399543A (zh) 2003-02-26
ZA200202411B (en) 2003-06-26
YU23402A (sh) 2004-12-31
WO2001022791A3 (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2337547T3 (es) Composiciones de liberacion controlada que contienen nimesulida.
ES2229483T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.
KR100823392B1 (ko) 친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제
JP2776856B2 (ja) 薬剤持続放出マトリツクス及び方法
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
KR101752014B1 (ko) 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물
ES2254569T3 (es) Composicion farmaceutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada, y metodo para su preparacion.
ES2311500T3 (es) Particulas farmaceuticas de sabor enmascarado.
JPH0251402B2 (es)
KR20080033354A (ko) 카르비도파 및 레보도파를 함유하는 고형의 연장 방출약학적 조성물
JPH07558B2 (ja) モピダモール製剤
US20100209511A1 (en) sustained release pharmaceutical formulation
EP0749308A1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
CN105338970B (zh) 包含他达拉非和坦洛新的药物胶囊复合制剂
JP2020196713A (ja) エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠
Zahirul Khan Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs: morphine salts, diltiazem and captopril
JPS63154619A (ja) 頻尿および残尿感治療剤
KR102173549B1 (ko) 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제
EP2797583B1 (en) Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
ES2663071T3 (es) Composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende galantamina y método para su preparación
PL203507B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid i sposób jej wytwarzania
JP2002104966A (ja) ネフィラセタム含有経口固形製剤
KR20010069756A (ko) 소염진통제인 아세메타신을 함유하며 장관내 특히대장에서의 약물 방출 속도가 조절되는 약물 전달 체계에대한 약제학적 경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법