CN105338970B - 包含他达拉非和坦洛新的药物胶囊复合制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的包含他达拉非和坦洛新的胶囊复合制剂及其制备方法。本发明的胶囊复合制剂能够使两种药物活性成分完全分离并使活性成分之间的反应性最小化，由此提供优异的随时间产品稳定性，从而使其治疗效果最大化。
Description
技术领域
本发明一般性地涉及用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的包含他达拉非(tadalafil)和坦洛新(tamsulosin)的胶囊复合制剂(capsule compositeformulation)及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍和良性前列腺增生是在50岁及以上男性中常见的疾病。勃起功能障碍是一种性功能障碍，其特征在于由于多种原因(包括心血管疾病、糖尿病、激素缺乏等)而不能在性行为期间发生或维持阴茎勃起。良性前列腺增生是前列腺尺寸的增加，其引起排尿困难并伴随或随后发生并发症，例如尿路感染、尿路结石、血尿、肾衰竭等。
他达拉非是属于磷酸二酯酶5(PDE 5)抑制剂(例如西地那非和伐地那非)的物质。他达拉非的半衰期比西地那非和伐地那非长至少3倍。他达拉非最初由Icos Corporation开发。目前，礼来公司(Eli Lilly and Company)在市场上提供包含他达拉非的用于勃起功能障碍的治疗剂以及用于肺动脉高压的治疗剂在2011年由FDA批准为用于良性前列腺增生的治疗剂。
坦洛新是一种在治疗良性前列腺增生、慢性前列腺炎和慢性腹痛的症状中有效的α1a阻断剂。此外，坦洛新在通过阻断α1a经骨骼肌松弛机制治疗尿路结石中也是有效的。坦洛新最初由Yamanouchi Pharmaceutical Co.,Ltd.于1996年开发，并且包含盐酸坦洛新的多种产品均是已知的(韩国专利特许公开No.2006-105976等)。
勃起功能障碍和良性前列腺增生可以单独发生并且彼此独立。然而，勃起功能障碍和良性前列腺增生也可发生在同一患者中，并且根据研究，在韩国10个勃起功能障碍患者中有8.5个患者也患有前列腺疾病。因此，需要开发同时治疗这两种疾病的具有优异稳定性和效力的治疗方法。
特别地，尽管他达拉非的作用机制与坦洛新的作用机制有所不同，但它们在良性前列腺增生的治疗中都是有效的。因此，通过同时施用他达拉非和坦洛新二者或者将其作为联合治疗间隔施用可以获得更优异的治疗效果，并且还可以通过降低每种单独药物的剂量减轻由长期施用引起的不良反应。然而，联合治疗需要以独立单位施用至少两种药物，这可恶化药物顺应性，并因此可对接受连续用药的患者造成很多不便。此外，联合治疗也对通过要求他们随身携带并施用数个单独药物单位来连续管理他们的社会活动的患者造成很多不便。
因此，迫切需要开发联合治疗必需的包含至少两种活性成分的复合制剂(也称为组合药物)。然而，包含至少两种活性成分的复合制剂的开发出现了以下问题。第一，复合制剂要求其中所使用的不同活性成分可以容易地自由组合，但是由于由药物的药代动力学和药物特性引起的多种问题而可发生预料不到的困难。第二，包含活性成分和可药用赋形剂的组合物的量应该在适合作为药物的范围内。因此，当待组合的活性成分的量过多或过少时，可能难以将其制备成具有合适质量的组合物。第三，在制备组合药物中，复合制剂的溶出率和稳定性可由于复合制剂的不同活性成分之间的相互作用而变差，因此，这使得难以开发用于以物理化学上稳定的形式施用的固定复合制剂。复合制剂可以以双层或三层片剂的形式制备以将每种活性成分分离到各个单独层中。然而，上述方法将需要用于制备双层或三层片剂的特殊制备设备(例如压片机)，并且片剂邻近区域中的成分间还可发生相互作用。在当代技术中，尚不能在成分之间建立完美的分离。
因此，需要开发具有优异的用药方便性和稳定性，同时能够提供预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的效果的新复合制剂。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供具有优异的用药方便性、溶出率和稳定性同时能够提供预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生两者的效果的复合制剂。
为了实现上述目的，本发明提供了用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的胶囊复合制剂，其包含处于分离状态的：含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非独立部分；和含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分。
为了实现另一个目的，本发明还提供了制备上述胶囊复合制剂的方法，其包括：a)将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或者将由此获得的颗粒剂压片成片剂；b)将坦洛新或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或者将由此获得的颗粒剂压片成片剂；以及c)将步骤a)中制备的他达拉非颗粒剂或片剂以及在步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片剂以分离状态填充到硬胶囊中。
本发明的胶囊复合制剂是通过将药物组合物有效地填充到内部容量有限的胶囊中制备的。因此，本发明的胶囊复合制剂的优点在于：其可以向小尺寸胶囊中提供高剂量活性成分，从而具有高生产率，并且在服药时给患者提供改善的方便性。另外，本发明的胶囊复合制剂具有优异的溶出率，这是因为胶囊内的药物活性成分是分离的，从而对药物活性成分之间的溶出率具有较小影响。此外，本发明的胶囊复合制剂在活性成分之间具有最小反应性，从而提供优异的随时间产品稳定性，并且能够使药物活性成分的治疗效果最大化。
附图简述
当结合附图时，本发明的上述和其他目的以及特征将根据对本发明的以下描述而变得明显：
图1是根据本发明的一个示例性实施方案制备的胶囊复合制剂的示意图；
图2和图3分别示出了根据测试例1进行的他达拉非和坦洛新的溶出测试的结果；
图4和图5分别示出了根据测试例2的他达拉非的单个杂质和总杂质；以及
图6和图7分别示出了根据测试例2的坦洛新的单个杂质和总杂质。
发明详述
在下文进一步详细描述本发明。
本文中使用的术语“复合制剂”是指在单一剂量单位(例如片剂或胶囊剂)内包含至少两种药物或活性成分的制剂。
本发明的胶囊复合制剂包含处于分离状态的：i)含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非独立部分；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分。
图1是举例说明根据本发明的一个示例性实施方案的胶囊复合制剂的示意图，其中他达拉非独立部分和坦洛新独立部分在待填充的硬胶囊内各自形成分离的独立层。更具体地，在一个示例性实施方案中，胶囊复合制剂可以包含处于分离状态的i)含有他达拉非或其可药用盐的独立他达拉非层；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的独立坦洛新层。
本发明的胶囊复合制剂具有预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的治疗效果。
他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可以分别包含5％或更少的水。
坦洛新的可药用盐可以是例如盐酸坦洛新。
在本发明的胶囊复合制剂中，他达拉非独立部分与坦洛新独立部分可以分别是颗粒剂、片剂或其组合的形式。
换言之，本发明的复合制剂可以包含处于分离状态的i)含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非颗粒剂或他达拉非片剂；和ii)含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新颗粒剂或坦洛新片剂。
优选地，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分中的至少一个可以是片剂的形式。例如，胶囊复合制剂可包含填充到硬胶囊中的a)他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂、b)他达拉非颗粒剂和坦洛新片剂或c)他达拉非片剂和坦洛新片剂。图1中示出了根据本发明的一个实施方案的胶囊复合制剂的示意图，所述胶囊复合制剂包含填充到硬胶囊中的他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂。
他达拉非或其可药用盐可以以相对于他达拉非之独立部分的总重的3重量％至7重量％包含在内。优选地，他达拉非或其可药用盐可以以约5mg/天向成人施用。
坦洛新或其可药用盐可以以相对于坦洛新之独立部分的总重的0.1重量％至0.2重量％包含在内。坦洛新或其可药用盐可以例如以约0.2mg/天或0.4mg/天向成人施用。
在本发明的胶囊复合制剂中，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可各自独立地包含可药用添加剂，其分别为例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂或其混合物。
稀释剂的实例可以包括：微晶纤维素、乳糖、Ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代的羟丙基纤维素及其混合物。所述稀释剂可以以相对于每个独立部分之总重的约1重量％至95重量％的量，且优选约5重量％至95重量％的量使用。
崩解剂的实例可以包括：交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、藻酸或其钠盐，及其混合物，其可用于活性成分的稳定崩解。所述崩解剂可以以相对于每个独立部分之总重的约0.1重量％至30重量％的量，且优选约2重量％至15重量％的量使用。
粘合剂的实例可以包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇(macrogol)、十二烷基硫酸钠、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸盐衍生物(例如硅酸钙或偏硅酸铝酸镁(magnesium metasilicatealuminate))、磷酸盐(例如磷酸氢钙)、碳酸盐(例如碳酸钙)、预胶化淀粉、树胶(例如阿拉伯胶(acasia gum)、明胶)、纤维素衍生物(例如乙基纤维素)及其混合物。所述粘合剂可以以相对于每个独立部分之总重的约0.1重量％至30重量％的量，且优选约2重量％至20重量％的量使用。
润滑剂的实例可以包括金属硬脂酸盐(例如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁)；滑石；胶体二氧化硅；蔗糖脂肪酸酯；氢化植物油；高熔点蜡；脂肪酸甘油酯；二山嵛酸甘油酯；及其混合物。所述润滑剂可以以相对于每个独立部分之总重的约0.3重量％至5重量％的量，且优选约0.5重量％至3重量％的量使用。
在本发明中，他达拉非独立部分和坦洛新独立部分可以各自独立地包被有可药用包衣材料。待使用的包衣材料可以包括相关领域中常规使用的任何聚合物。例如，他达拉非独立部分可以经由Colorcon Ltd.制备的商业等作为包衣材料包被。用于坦洛新之独立部分的包衣材料的实例可以包括例如：甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，但不限于此。
优选地，包衣材料的量应维持在用于制备最佳尺寸的制剂及其有效制备的最低水平。例如，包衣材料可以以相对于每个独立部分之总重的约0.1重量％至20重量％的量，且优选约2重量％至10重量％的量使用。
用于制备本发明的胶囊复合制剂的胶囊没有特别限制，但可以使用医药产品中使用的任何常规硬胶囊。例如，可以使用包含羟丙甲纤维素、支链淀粉(pullulan)、明胶、聚乙烯醇或其混合物的任何硬胶囊。
用于本发明的胶囊复合制剂的硬胶囊的尺寸没有特别限制，但可以使用医药产品中使用的常规尺寸的任何胶囊。每种尺寸的胶囊基于尺寸号可具有不同量的内部容量，例如，尺寸No.0具有约0.68mL，尺寸No.1约0.47mL，尺寸No.2约0.37mL，尺寸No.3约0.27mL，尺寸No.4约0.20mL等。优选地，胶囊尺寸应尽可能地小以方便患者服用本发明的复合制剂。然而，由于对填充到胶囊中的量的限制，可以使用胶囊No.0、No.1、No.2、No.3和No.4，且优选胶囊No.0、No.1、No.2和No.3。
本发明的胶囊复合制剂使用他达拉非(PDE5抑制剂)作为第一活性成分，从而具有预防和治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的治疗效果，而其使用坦洛新(一种α1a阻断剂)作为第二活性成分，从而对预防和治疗排尿困难性疾病(例如良性前列腺增生、慢性前列腺炎、慢性腹痛、尿路结石等)具有持续治疗效果。
用于施用本发明的胶囊复合制剂的合适途径可包括经口、口腔和舌下途径。
在本发明的胶囊复合制剂中，药物组合物被有效地填充到具有有限内部容量的胶囊中，因此可在小尺寸胶囊中填充高剂量的活性成分。因此，本发明的胶囊复合制剂可以以高生产率制备，并且在服药时还向患者提供改善的便利性。此外，两种活性成分他达拉非和坦洛新以分离状态包含在硬胶囊中，因而这两种成分可完全分离。因此，这两种活性成分对其溶出率具有较小的相互影响，从而实现整体优异的溶出率。
此外，活性成分之间的反应性最小化有助于产品随时间的稳定性，从而使治疗作用最大化，并且也可以使用用于评估单一制剂随时间的稳定性的现有分析方法，而无需开发另外的方法。
本发明的胶囊复合制剂可以通过包括以下步骤的方法来制备，所述方法包括：a)将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或压片；b)将坦洛新或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒或压片；以及c)将步骤a)中制备的他达拉非颗粒剂或片剂和步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片剂以分离状态填充到硬胶囊中。
在步骤a)和步骤b)中，可以通过对经制粒获得的颗粒剂进行压片制备片剂。更特别地，可以使用压片机按照常规方法制备片剂。优选地，由此制备的片剂可以具有合适的硬度，例如，在压片后平均硬度为1kp至30kp。
优选地，步骤a)和步骤b)中的至少一个可以包括压片，因此，他达拉非和坦洛新中的至少一个可以以片剂形式填充到胶囊中。例如，可如下制备胶囊复合制剂：在步骤a)中进行压片，在步骤b)中进行制粒并将他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂以分离状态填充到硬胶囊中。
此外，制造胶囊复合制剂的方法还可以包括用可药用包衣材料包被在步骤a)和步骤b)中通过制粒或压片获得的颗粒剂或片剂。例如，可如下制备胶囊复合制剂：在步骤a)中在将他达拉非压片后进行包被，在步骤b)中在将坦洛新制粒后进行包被，将经包被的他达拉非片剂和经包被的坦洛新颗粒剂以分离状态填充到硬胶囊中。适合他达拉非和坦洛新的包衣材料的实例与上文所述的相同。
在下文提供的实施例中对本发明进行进一步描述和举例说明，然而，这些实施例并非旨在限制本发明的范围。
实施例1：胶囊复合制剂Ⅰ
<他达拉非独立部分>
<坦洛新独立部分>
将对应于他达拉非之独立部分的粉末形式的成分混合，并通过直径为5.5mm的圆形冲头将该混合物压片。将所得的他达拉非片剂用包衣溶液(即，黄(ColorconLtd.)在纯化水中的溶液)进行包被。
此外，将对应于坦洛新之独立部分的成分以粉末形式混合，并将该混合物制备成颗粒剂。将所得的坦洛新颗粒剂用内包衣溶液(即，聚维酮、丙二醇和聚乙酸乙烯酯在水中的溶液)进行包被，然后用外包衣溶液(即，甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物和三乙酸甘油酯在水中的溶液)进一步包被。
将由此包被的他达拉非片剂和坦洛新颗粒剂填充到具有羟丙甲纤维素作为胶囊材料的硬胶囊No.1中，并制备成包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的胶囊复合制剂。
实施例2：胶囊复合制剂II
以与实施例1相同的方式制备包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的胶囊复合制剂，不同之处在于所使用的硬胶囊具有支链淀粉作为胶囊材料。
实施例3：胶囊复合制剂III
以与实施例1相同的方式制备包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的胶囊复合制剂，不同之处在于所使用的硬胶囊具有明胶作为胶囊材料。
比较例1：简单的混合片剂复合制剂
使用粘合剂(即，羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠在水中的溶液)对上述成分的混合物进行湿法制粒，然后用30目筛进行筛分并干燥。
向经干燥的所得物添加甘露醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，然后通过压片机压片。
然后，将由此获得的包含他达拉非和坦洛新的片剂用包衣溶液(即，黄在纯化水中的溶液)进行包被。结果，得到包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的简单的混合片剂复合制剂。
比较例2：双层片剂复合制剂
<含他达拉非层>
<含坦洛新层>
首先，为了制备含他达拉非层，使用粘合剂(即，羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠在水中的溶液)对他达拉非进行湿法制粒，然后用30目筛进行筛分并干燥。向经干燥的所得物添加甘露醇、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，然后通过压片机压片。
此外，将用于含坦洛新的层的成分混合，然后连同预先制备的他达拉非片剂一起压片以制备双层片剂。
然后，将由此获得的双层片剂用包衣溶液(即，黄在纯化水中的溶液)进行包被。结果，得到包含5mg他达拉非和0.2mg盐酸坦洛新的双层片剂复合制剂。
测试例1：溶出的评估
根据下述条件对实施例1至3以及比较例1和2中制备的他达拉非和盐酸坦洛新复合制剂的溶出进行评估。
<他达拉非的溶出条件>
根据美国药典(U.S.Pharmacopeia，USP)溶出测试的桨法使用1000mL 0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)进行溶出测试。分别在初始阶段以及在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟后收集用于溶出测试的样品，并在下述条件下通过液相色谱测量他达拉非的溶出率。
-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约5cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗粒尺寸为3.5μm的十八烷基硅基(ODS)-硅胶的柱(Zorbax SB-C8，Agilent Zorbax)
-检测器：UV分光光度计(在225nm的波长处测量)
-流速：2.0mL/分钟
-输入体积：50μL
-柱温：40℃
-流动相：水/甲醇(50:50，体积/体积)
-溶出介质：1000mL 0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)
<坦洛新的溶出条件>
使用500mL用于崩解测试的第二流体(即pH 6.8缓冲剂)使用100rpm下的沉降器(sinker)根据USP溶出测试的桨法进行溶出测试。分别在初始阶段以及在15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、300分钟、360分钟和480分钟后以10mL的量收集用于溶出测试的样品。在下述条件下通过液相色谱测量由此收集的样品的坦洛新溶出率。
-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗粒尺寸为5μm的十八烷基硅基(ODS)-硅胶的柱(Zorbax SB-C8，Agilent Zorbax)
-检测器：UV分光光度计(在225nm的波长处测量)
-流速：调整为使坦洛新保留约6分钟
-输入体积：500μL
-柱温：40℃
-流动相：将8.7mL高氯酸和3.0g氢氧化钠溶解于1900mL水中。用氢氧化钠将混合物调节至pH 2.0，然后加水至2000mL。向1400mL的所得溶液添加600mL的乙腈以获得流动相。
-溶出介质：500mL用于崩解测试的第二流体(将17g KH2PO4和16.75g Na2HPO4溶解于10L纯化水中以制备pH 6.8缓冲剂)。
他达拉非溶出的结果示于表1和图2中，并且坦洛新溶出的结果示于表2和图3中。
[表1]
如表1和图2所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂和比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂显示出优异的他达拉非溶出率。然而，在比较例2中制备的双层片剂复合制剂的情况下，他达拉非溶出率降低约5％或更多，这是因为一部分的他达拉非与坦洛新所需的持续释放剂相接触。
[表2]
如表2和图3所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂和比较例2中制备的双层复合制剂显示出优异的坦洛新溶出率。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂的情况下，由于不存在持续释放剂坦洛新迅速溶解，但由于坦洛新的短半衰期该制剂并不适合用于进行治疗性治疗。
鉴于上述溶出测试结果，当由于两种活性成分(他达拉非和坦洛新)以分离状态填充到胶囊中而在两者之间缺乏相互作用时，本发明的胶囊复合制剂可提供他达拉非和坦洛新二者的优异的溶出。反之，在简单混合片剂复合制剂和双层复合制剂的情况下，由于成分之间的相互作用或制备复合制剂中的问题，他达拉非或坦洛新的溶出差。
试验例2：杂质测试
根据下述条件对实施例1至3以及比较例1和2中制备的包含他达拉非和盐酸坦洛新的复合制剂进行杂质测试。
<加速条件>
加速储存条件：在40℃与75％的相对湿度下
测试定时：初始阶段，1个月、3个月和6个月后
<他达拉非的杂质测试条件>
根据USP杂质测试进行测试。将对应于100mg他达拉非的制剂添加到100mL瓶中，然后用流动相填充至一半并摇动15分钟。将所得物通过超声波振动溶解约2分钟，与流动相混合以调整其体积，然后过滤。再次将5mL量的所得物与20mL流动相混合以制备具有0.25mg/mL终浓度的样品液体，并根据下述条件通过液相色谱测量他达拉非杂质。
-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗粒尺寸为3.5μm的十八烷基硅基(ODS)-硅胶的柱(Zorbax SB-C8，Agilent Zorbax)
-检测器：UV分光光度计(在285nm的波长处测量)
-流速：1.0mL/分钟
-输入体积：10μL
-柱温：40℃
-流动相：0.1％三氟乙酸-乙腈/纯化水(35:65，体积/体积)
-分析时间：30分钟
<坦洛新的杂质测试条件>
根据USP杂质测试进行测试。将对应于4mg坦洛新的制剂加入到25mL瓶中，然后将其用流动相稀释。精确地取出10mL的所得溶液并将其添加到25mL瓶中以得到经稀释的样品。在下述条件下通过液相色谱法对坦洛新杂质进行测量。
主峰前
-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的颗粒尺寸为3.5μm的十八烷基硅基(ODS)-硅胶的柱(Zorbax SB-C8，Agilent Zorbax)
-检测器：UV分光光度计(在225nm的波长处测量)
-流速：调整为使坦洛新保留约8分钟
-输入体积：100μL
-柱温：40℃
-流动相：乙腈/缓冲溶液＝3:7(该缓冲溶液经如下制备：将8.7mL的70％高氯酸和约3.0g NaOH溶解于1900mL纯化水中，用1N NaOH将混合物的pH调节至pH 2.0，然后用2000mL纯化水对其进行稀释)
-分析时间：25分钟
主峰后
-柱：其中内径为约4.6mm且长度为约15cm的不锈钢管填充有用于液相色谱的粒径为5μm的十八烷基硅基(ODS)-硅胶的柱(Zorbax SB-C8，Agilent Zorbax)
-检测器：UV分光光度计(在225nm的波长处测量)
-流速：1.0mL/分钟
-输入体积：100μL
-柱温：40℃
-流动相：乙腈/缓冲溶液＝1:1(该缓冲溶液经如下制备：将8.7mL的70％高氯酸和约3.0g NaOH溶解于1900mL纯化水中，用1N NaOH将混合物的pH调节至pH 2.0，然后用2000mL纯化水对其进行稀释)
-分析时间：15分钟
他达拉非杂质的量示于表3和4以及图4和5中。坦洛新杂质的量示于表5和6以及图6和7中。
[表3]
[表4]
如表3和4以及图4和5所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂显示出优异的他达拉非杂质水平，且满足单个杂质和总杂质的USP标准，即分别为0.2％或更低和0.3％或更低。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂以及比较例2中制备的双层片剂复合制剂的情况下，由于一部分的他达拉非与坦洛新或其赋形剂相接触，所以杂质的量增加。
[表5]
[表6]
如表5和6以及图6和7所示，实施例1至3中制备的胶囊复合制剂显示出优异的坦洛新杂质水平，且满足单个杂质和总杂质的USP标准，即分别为0.9％或更低和1.1％或更低。然而，在比较例1中制备的简单混合片剂复合制剂以及比较例2中制备的双层片剂复合制剂的情况下，由于一部分的坦洛新与他达拉非或其赋形剂相接触，所以杂质的量增加。
虽然已针对上述具体实施方案对本发明进行了描述，但是应该认识到，本领域技术人员可以对本发明做出各种修改和改变，所述修改和改变也落入如由权利要求书所限定的本发明的范围内。
Claims (9)
1.用于预防或治疗勃起功能障碍和良性前列腺增生的胶囊复合制剂，其包含处于分离状态的：
i)含有他达拉非或其可药用盐的他达拉非独立部分；和
ii)含有坦洛新或其可药用盐的坦洛新独立部分，
其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独立部分各自独立地是颗粒剂或片剂的形式，
其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独立部分中的至少一个是片剂的形式，
其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独立部分分别包被有包衣材料。
2.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独立部分还包含选自以下的可药用添加剂：稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂及其混合物。
3.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述他达拉非独立部分和所述坦洛新独立部分分别包含5％或更低的含水量。
4.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述坦洛新独立部分包被有选自以下的包衣材料：聚维酮、丙二醇、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、三乙酸甘油酯及其混合物。
5.根据权利要求4所述的胶囊复合制剂，其中所述包衣材料以相对于所述坦洛新独立部分总重量的0.1重量％至20重量％的量使用。
6.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述胶囊复合制剂被填充到硬胶囊中。
7.根据权利要求6所述的胶囊复合制剂，其中所述硬胶囊包含羟丙甲纤维素、支链淀粉、明胶、聚乙烯醇或其混合物作为胶囊材料。
8.根据权利要求1所述的胶囊复合制剂，其中所述坦洛新的可药用盐为盐酸坦洛新。
9.制备根据权利要求1所述的胶囊复合制剂的方法，其包括：
a)将他达拉非或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒，或者将由此获得的颗粒剂压片成片剂；
b)将坦洛新或其可药用盐与可药用添加剂混合，并对混合物进行制粒，或者将由此获得的颗粒剂压片成片剂；以及
c)将步骤a)中制备的他达拉非颗粒剂或片剂以及步骤b)中制备的坦洛新颗粒剂或片剂以分离状态填充到硬胶囊中，
其中步骤a)和步骤b)中的至少一个包括压片步骤，
其中所述步骤a)和步骤b)分别包括用可药用包衣材料包被从制粒或压片工艺获得的颗粒剂或片剂。
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