WO2017171483A1 - 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 - Google Patents

타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2017171483A1
WO2017171483A1 PCT/KR2017/003567 KR2017003567W WO2017171483A1 WO 2017171483 A1 WO2017171483 A1 WO 2017171483A1 KR 2017003567 W KR2017003567 W KR 2017003567W WO 2017171483 A1 WO2017171483 A1 WO 2017171483A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amlodipine
solid
tadalafil
formulation
pva
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/003567
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김형서
조정현
김진철
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of WO2017171483A1 publication Critical patent/WO2017171483A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Definitions

  • the present invention relates to a tadalafil and amlodipine-containing solid composite preparation having a film coating layer on its surface, and more particularly, has a light stability and can exhibit an appropriate active ingredient dissolution pattern, which is convenient to handle and has excellent effects.
  • the present invention relates to a containing composite formulation.
  • Tadalafil is sold under the trade name "Cialis ® tablets” and is known to be used for the treatment of erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia or for the treatment of patients with erectile dysfunction and benign prostatic hyperplasia (Patent Document 1).
  • Amlodipine [3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dica Cyclate] is currently marketed as Pfizer's "Novask ® " product and is a calcium channel antagonist that is effective in preventing systolic hypertension and stroke.
  • calcium channel antagonists such as amlodipine are effective for angina due to coronary artery dilatation, and are particularly useful for variant angina involving coronary spasm.
  • Sildenafil one of the PDE-5 inhibitors in Korea, is marketed as Pfizer's "Viagra ® " product, but this drug can be administered only when necessary, so that patients taking blood pressure medicines every day can not take it together. Safety is not proven On the other hand, tadalafil (Cialis ® ) can be used once a day as a 5 mg dose, and therefore suitable for use with high blood pressure medications taken daily. In addition, the study on the co-administration of tadalafil and calcium antagonist drug reported that the vasorelaxant action of tadalafil increases the blood pressure lowering effect of calcium antagonist and the risk of hypotension is low.
  • Patent Literature 2 discloses an oral combination preparation in which tadalafil and amlodipine are included in one formulation to improve patient compliance.
  • tadalafil is known to have excellent light stability in the combination formulation, but since amlodipine has low light stability, commercially available amlodipine formulation Novasque ® is light-shielding PVC / PVDC / Al. It is distributed in blister packaging. However, when the blister-packed amlodipine formulation is prescribed together with other medicines, the pharmacist cannot put the medicine together with the other medicines when the medicine is dispensed, so it is cumbersome to prepare the medicine and the patient has to take it separately from other medicines. There is a problem such as poor compliance. In addition, the bottle packaging of the general solid preparation is free of packaging units, whereas blister packaging has a disadvantage of low economic feasibility because the packaging unit is up to about 28T and the space occupied by the same number of units is large.
  • One aspect of the present invention can ensure the stability of amlodipine without packaging using a light shielding spore material, there is no decrease in dissolution rate, including both amlodipine and tadalafil that can increase the convenience of handling, excellent drug efficacy, and drug compliance It is to provide a solid co-formulation.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for producing the solid composite preparation.
  • Tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the solid co-formulation comprises PVA (polyvinyl alcohol) having an average molecular weight of 13,000 to 50,000 or a PVA-containing copolymer thereof as a coating base on a surface thereof. It provides a solid composite formulation comprising a film coating layer.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • amlodipine mixture comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive
  • the solid composite preparation according to an aspect of the present invention includes a film coating layer including a polyvinyl alcohol (PVA) or a PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000 on its surface, without a blister packaging using a special light-shielding spore material. It can be packaged in a package of common solid preparations. Because of this, the solid composite formulation can pack a large number of unit dosage forms in a single packaging unit, and takes up less space and has an advantage of being economical and convenient. In addition, the solid combination formulation does not include a blister packaging that takes up a lot of space, and thus can be combined with other medicines on one medicine bag, which is convenient for pharmacists to take and convenient for patients, especially for elderly patients. Compliance can be increased. Furthermore, the solid co-formulation includes not only two active ingredients in one unit dosage form, but also can be manufactured not so much as each of the existing single preparations, thereby further improving the medication compliance of patients requiring administration of the two active ingredients. Can be increased.
  • PVA
  • Figure 1 is a graph showing the results of measuring the analog A in the light stability test for the tablets of Examples 1-10 and Comparative Examples 1, 3 and 4.
  • Figure 2 is a graph showing the results of measuring the total flexible material in the light stability test for the tablets of Examples 1-10 and Comparative Examples 1, 3, and 4.
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution rate of tadalafil with time for Examples 13-15 and Comparative Examples 7, 8.
  • the present inventors formulate two drugs, tadalafil and amlodipine, in a single unit formulation, thereby enhancing the compliance of patients requiring administration of both tadalafil and amlodipine, as well as blister packaging using shading spores. Without this, we studied the development of a combination formulation that enhances the light stability of amlodipine and does not negatively affect drug dissolution.
  • Tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the solid co-formulation includes PVA (polyvinyl alcohol) or a PVA-containing copolymer having an average molecular weight of about 13,000 to about 50,000 as a coating agent on the surface thereof. It provides a solid composite formulation comprising a film coating layer.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA-containing copolymer having an average molecular weight of about 13,000 to about 50,000 as a coating agent on the surface thereof. It provides a solid composite formulation comprising a film coating layer.
  • the PVA or PVA-containing copolymer includes any PVA or PVA-containing copolymer known to be used as a coating for film coating of solid preparations such as granules, pellets, or tablets.
  • the PVA-containing copolymer includes a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer (PVA-PEG copolymer), but is not limited thereto.
  • the PVA may have a degree of hydrolysis of about 85.0 to 89.0%.
  • the solid composite formulation was found to be significantly superior in light stability of amlodipine compared to the uncoated tablet without a film coating layer, the average molecular weight When the film coating layer containing less than 13,000 PVA (comparative examples 3, 4) was shown to be significantly superior in light stability (see Test Example 1). This seems to be because the film coating layer is not formed well when PVA having an average molecular weight of less than 13,000 is used as the coating base.
  • the dissolution rate of amlodipine that is equal to or higher than the dissolution rate of the conventional single preparation (75% or more within 30 minutes), and the solid composite preparation It was confirmed by the introduction of a film coating layer containing a PVA or PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000, it was confirmed that the elution criteria of amlodipine.
  • PVA or PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000, which is the coating base may form a coating layer on the surface of the solid composite preparation according to a conventional film coating method and a film coating capacity.
  • the PVA or PVA-containing copolymer may be present in an amount of about 1 to 7% by weight, more specifically about 1 to 6% by weight relative to the total weight of the composite (eg, uncoated) except for the coating layer. When the ratio is exceeded, the dissolution rate of the active ingredient tends to decrease, which may affect the drug efficacy. .
  • the film coating layer comprises PVA, titanium dioxide, PEG3350, talc and iron yellow oxide. In another embodiment, the film coating layer includes a PVA-PEG copolymer, titanium dioxide, PEG3350, talc and iron yellow oxide.
  • amlodipine mixture comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the sum of the tadalafil and amlodipine is present at 6-14 weight percent relative to the total weight of the formulation.
  • the present invention by including the tadalafil granules portion and the amlodipine mixing portion was able to maintain the same or more than the dissolution rate of the conventional single agent of the dissolution of the active ingredient even if the ratio of the active ingredient is increased.
  • the granules may be wet granules or dry granules.
  • the combination formulation is a combination formulation wherein the dissolution rate of tadalafil and amlodipine, respectively, exhibits a dissolution rate of at least 75% within 30 minutes of the dissolution test according to the USP38 assay.
  • the dissolution test according to the USP38 test means a dissolution test of the USP38 general test method, and the dissolution test is performed according to the test method of USP38 Tadalafil tablets or USP38 Amlodipine tablets, respectively.
  • the tadalafil granules are 5 to 50% by weight of particles having a thickness of 220 to 450 ⁇ m (60 to 35 mesh), 10 to 50% by weight of particles having a thickness of 140 to 220 ⁇ m (100 to 60 mesh), Particles up to 75 ⁇ m (200 mesh or less) are included in a proportion of less than 30% by weight.
  • the particle size of the granules may be adjusted to the above range using a sieve or a Fitz mill.
  • the tadalafil granule portion or amlodipine mixing portion may comprise one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of diluents, disintegrants, binders, and glidants.
  • the excipients, binders, disintegrants, and glidants may be used with any additives known to be commonly used in the art.
  • the combined agent is about 20 to 60 parts by weight, about 1 to 10 parts by weight, preferably about 2 to 6 parts by weight, and disintegrant about 2 to 16 parts by weight based on 100 parts by weight of the total weight of the combined agent.
  • the lubricant may be used in an amount of about 0.1 to 5 parts by weight, preferably about 0.5 to 2 parts by weight.
  • the tadalafil granules part comprises a water soluble diluent.
  • the water soluble diluent may be selected from the group consisting of lactose, mannitol, and combinations thereof. Due to this water soluble diluent, the tadalafil granules may accelerate disintegration of the granules.
  • the water-soluble diluent may be present in about 20 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the total weight of the combination.
  • the amlodipine mixing portion may comprise sodium starch glycolate as a disintegrant.
  • This sodium starch glycolate can facilitate the disintegration of the tablet.
  • the sodium starch glycolate may be present in about 2 to 16 parts by weight, preferably about 4 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total weight of the formulation.
  • the combination preparation in one embodiment of the present invention, the combination preparation
  • Tadalafil wet granules comprising tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • amlodipine mixture comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the tadalafil wet granules part comprises a water-soluble diluent selected from the group consisting of lactose, mannitol, and combinations thereof in an amount of 20 to 60 parts by weight based on 100 parts by weight of the total weight of the preparation, and the amlodipine mixing part comprises sodium starch glycolate in a total weight of 100 weights of the preparation. 4 to 10 parts by weight, based on the parts.
  • the solid co-formulation is about 5 mg to about 20 mg, preferably about 5 mg to about 10 mg, as tadalafil free, based on unit dosage form, given the known daily dosage of tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may contain in an amount of.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of amlodipine include hydrobromide, phosphate, sulfate, hydrochloride, malate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, besylate, chamlate, gluconate, and the like. Preferred examples include, but are not limited to, chamlate or besylate.
  • the solid co-formulations are about 1.25 mg to 20 mg, preferably about 2.5 mg to about 10 mg, as amlodipine free, based on unit dosage form, taking into account the known daily dosages of amlodipine or its pharmaceutically acceptable salts thereof. More preferably about 5 mg to about 10 mg.
  • the solid co-formulation may be administered once a day, may be taken daily.
  • the solid co-formulation may be an oral co-formation of tablets, capsules, or pellets, but is not limited thereto.
  • the tablet may be in the form of a monolayer or bilayer tablet.
  • the capsule When the solid co-formulation is a capsule, the capsule may be in the form of tablets or pellets containing the tadalafil granules and amlodipine mixed portion therein.
  • the co-formulation may be administered by an administration method including oral, sublingual, and preferably, orally.
  • the solid composite formulation is a tablet comprising a film coating layer comprising a PVA (polyvinyl alcohol) or PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000 as a coating base on the surface.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000 as a coating base on the surface.
  • the solid co-formulations include tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the solid co-formulation is a coating agent on a surface having an average molecular weight of about 13,000 to about 50,000, and a degree of hydrolysis of about 85.0 to 89.0. It provides a solid composite formulation comprising a film coating layer comprising a PVA (polyvinyl alcohol) or a PVA-containing copolymer, which is%.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the solid co-formulations include tadalafil or pharmaceutically acceptable salts thereof, and amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients, and therefore may be used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, erectile dysfunction, or a combination thereof.
  • the vasodilating action of tadalafil, a PDE-5 inhibitor, and the blood pressure lowering action of amlodipine, which is used as a calcium channel antagonist are useful for the treatment of hypertensive patients, and may be useful for patients with erectile dysfunction.
  • the cardiovascular disease may be any cardiovascular disease known as an indication of amlodipine, and may be selected from the group consisting of, for example, angina pectoris, hypertension, arterial spasm, deep vein, cardiac hypertrophy, cerebral infarction, congestive heart failure and myocardial infarction.
  • the combination may include both the daily doses of tadalafil and amlodipine in one unit dosage form, thus preventing and treating both cardiovascular disease and erectile dysfunction once daily. Significantly improve medication compliance in patients at risk or in need of treatment.
  • the solid formulation may not be packaged with a light-shielding spore material, even when prescribed together with other medicines can be contained in one medicine bag with the other medicines, so there is no need to take care carefully It is convenient to dispense.
  • the solid combination preparation is convenient because the patient only needs to take medicines in one medicine package without having to take it separately. Considering that hypertension, erectile dysfunction, and prostatic hyperplasia are generally diseases that occur in old age, the convenience of these medications can be said to be a very significant effect that can increase medication compliance.
  • tadalafil granule comprising a tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive
  • amlodipine mixture comprising amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive
  • a film coating layer comprising a PVA or PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 ⁇ 50,000 as a coating base on the surface of the tableted composite tablet,
  • Forming a film coating layer comprising a PVA or PVA-containing copolymer having an average molecular weight of 13,000 to 50,000 as a coating base on the surface of the tablet composite tablet, can be carried out according to a conventional film coating layer forming method.
  • a coating solution may be prepared by combining all additives for film coating including a film coating base, and then coating the surface of the tablet tablet with the coating solution.
  • the solvent for preparing the coating solution may vary depending on the type, concentration, etc. of the coating base, and for example, distilled water, ethanol, or the like may be used.
  • the film coating layer may be formed by, for example, putting a tablet tablet into a fan coater and spraying a coating solution.
  • tadalafil preparedd as tablets using the wet granulation method.
  • 5.0 mg of tadalafil was mixed with 30.0 mg of mannitol, an aqueous diluent, and 4.0 mg of pregelatinized starch and 3.4 mg of hydroxypropyl cellulose.
  • the powder mixture obtained was wet granulated using an aqueous solution (bonding solution) containing 0.6 mg of hydroxypropyl cellulose and 0.6 mg of sodium lauryl sulfate.
  • the wet granule mixture obtained was dried using a fluid bed dryer.
  • Example 1-10 and Comparative Examples 1, 3, and 4 were placed in a Petri dish and exposed to light at 1.2 million Lux for 18.44 hours. This is called one cycle (Cycle), and carried out once more to perform two cycles of light exposure. Samples were tested according to USP 38 Amlodipine Besylate Tablet, impurities for samples before light exposure (start), 1 cycle, and 2 cycles, and the results are shown in Tables 5 and 1 and 2 below. Shown in
  • Comparative Example 1 which is uncoated with no film coating
  • Comparative Examples 3 and 4 which were coated with PVA having an average molecular weight of 10,000 or less
  • Examples 1-10 Showed an increase.
  • Comparative Examples 3 and 4 confirmed that no coating was formed by the low molecular weight of PVA.
  • Example 1-10 the decomposition of amlodipine besylate by light was significantly less due to the light blocking effect through the coating layer including the PVA or the PVA-containing copolymer.
  • Test Results Examples 1-12 were all suitable for 75 Q% (80%) of USP38 standard, but Comparative Examples 2, 5, 6 did not meet the above standard.
  • Test Example 4 Tadalafil Granules At granularity According Tadalafil Dissolution rate
  • the solid formulations of Examples 13, 14, and 15 had a very high dissolution rate of tadalafil of at least about 90% after 30 minutes of the test, whereas the solid formulations of Comparative Examples 7 and 8 After 30 minutes, the dissolution rate of tadalafil was low, less than about 80%.
  • results show a significant difference in dissolution rate according to the particle size of the tadalafil wet granules in the tadalafil and amlodipine complex composition.
  • the tadalafil wet granules of Examples 13, 14 and 15 demonstrate an optimized particle size range for fast and high dissolution rates of the immediate release tadalafil.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 일 양상은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복합제제로서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000 의 PVA(폴리비닐알콜) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 것인 고형 복합제제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제
본 발명은 표면상에 필름코팅층을 갖는 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 광안정성을 구비하면서 적절한 활성성분용출양상을 나타낼 수 있어, 취급이 편리하면서도 효과가 우수한 타다라필 및 암로디핀 함유 복합제제에 관한 것이다.
타다라필은 “시알리스(Cialis®) 정”이라는 상품명으로 판매 중이며, 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 치료, 또는 발기부전과 양성 전립선 비대증 동반 환자의 치료에 사용될 수 있다고 알려져 있다(특허문헌 1).
암로디핀(amlodipine)[3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트]은 현재 화이자사의 "노바스크®" 등의 제품으로 시판되고 있으며, 칼슘 채널 길항제로서 수축기 고혈압 및 뇌졸중을 예방하는데 효과적이다.　 또한, 암로디핀과 같은 칼슘 채널 길항제는 관상동맥 확장작용이 있어 협심증에 효과적이며, 특히 관상동맥의 연축이 관여하는 변이형 협심증에 매우 유용하다.
미국 건강보험 자료에 의하면, 발기부전 환자의 약 41%가 고혈압 질환을 함께 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 우리나라에서는 2008년 질병관리본부 국민건강영양조사에서는 고혈압 환자의 54.3%가 발기부전을 동반하고 있음을 발표하였다. 또한, 2013 대한고혈압학회 진료지침에 따르면 고혈압의 일차약제로서 안지오텐신전화효소 억제제, 안지오텐신차단제, 베타차단제, 칼슘채널길항제, 또는 이뇨제를 사용하고, 발기부전을 동반하는 경우에는 발기부전이 순응도에 영향을 주지 않도록 적극적으로 문진하고, PDE5 억제제(Phosphodiesterase-5 inhibitors)는 고혈압약과 병용투여 가능하다고 명시하고 있다.
국내 시판중인 PDE-5 억제제 계열 약물 중 하나인 실데나필은 화이자사의 "비아그라®" 라는 제품으로 시판되고 있으나, 이 약물의 경우는 필요한 경우에만 투여 가능하여 혈압약을 매일 복용하는 환자가 매일 함께 복용하기에는 안전성이 입증되어 있지 않다. 반면, 타다라필(시알리스®)의 경우 5 mg 용량으로　1 일 1 회 요법 가능하며, 따라서 매일 복용하는 고혈압 약제와 함께 복용하기에 적합하다. 또한, 타다라필과 칼슘 길항제 약물의 병용투여에 대한 연구에서 타다라필의 혈관이완 작용이 칼슘길항제의 혈압강하 효과를 증가시키고, 저혈압에 대한 위험성은 낮다고 보고되고 있다.
특허문헌 2는 타다라필 및 암로디핀을 하나의 제제에 포함시켜, 환자의 순응도 개선된 경구용 복합제제를 개시하고 있다.
그런데, 상기 복합제제에서 타다라필은 광에 대한 안정성이 우수한 것으로 알려져 있으나, 암로디핀은 광에 대한 안정성이 낮기 때문에 시판 암로디핀 제제 노바스크®는 차광 PVC/PVDC/Al 블리스터 포장 상태로 유통된다. 그런데, 이러한 블리스터 포장된 암로디핀 제제는 다른 의약품들과 함께 처방될 경우 약사가 조제 시 다른 의약품과 함께 약포지에 넣을 수 없으므로, 조제 시 번거로울 뿐만 아니라 환자가 복용 시 다른 약들과 별도로 챙겨서 복용해야 하므로 복약 순응도가 떨어지는 등의 문제가 있다. 또한, 일반적인 고형제제의 보틀 포장은 포장단위가 자유로운데 반해, 블리스터 포장은 포장단위가 최대 약 28T 정도이고 동일한 수의 단위제형당 차지하는 공간이 크기 때문에 경제성이 떨어지는 단점이 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
1. WO2000/066099
2. WO2015/072700
본 발명의 일 양상은 차광 포자재를 이용한 포장 없이도 암로디핀의 안정성을 확보할 수 있고 용출율의 저하가 없어, 취급의 편리성, 우수한 약효, 및 복약 순응도를 증가시킬 수 있는 암로디핀 및 타다라필을 모두 포함하는 고형 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 고형 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복합제제로서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA(폴리비닐알콜) 또는 그 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 것인 고형 복합제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 타다라필 과립부의 제조단계;
암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 암로디핀 혼합부의 제조단계;
상기 타다라필 과립부 및 암로디핀 혼합부를 함께 타정하는 단계; 및
상기 타정된 복합정제의 표면에 코팅기제로서 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 고형 복합제제는 표면에 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 폴리비닐알콜(PVA) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함함으로써, 특수한 차광 포자재를 이용한 블리스터 포장 없이 일반적인 고형제제의 포장으로 포장될 수 있다. 이로 인해, 상기 고형 복합제제는 하나의 포장단위에 현저히 다수의 단위제형을 포장할 수 있으며 공간을 덜 차지하여 경제적이고 편리한 장점이 있다. 뿐만 아니라, 상기 고형 복합제제는 공간을 많이 차지하는 블리스터 포장을 포함하지 않아 하나의 약포지에 다른 의약품을 함께 조제할 수 있어, 약사가 조제하기 편리하고 환자가 복용하기 편리하며, 특히 고령 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있다. 더욱이, 상기 고형 복합제제는 두 가지 활성성분을 하나의 단위제형에 포함할 뿐만 아니라, 각각의 기존 단일제제에 비해 크지 않게 제조할 수 있어, 두 가지 활성성분의 투여가 필요한 환자의 복약 순응도를 더욱 증가시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1-10 및 비교예 1, 3 및 4의 정제에 대한 광안정성 시험에서 유연물질 A를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1-10 및 비교예 1, 3, 및 4의 정제에 대한 광안정성 시험에서 총 유연물질을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1-12 및 비교예 2, 5, 및 6에 대해 시간에 따른 암로디핀 베실레이트의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 13-15 및 비교예 7, 8에 대해 시간에 따른 타다라필의 용출율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 타다라필 및 암로디핀 두 가지 약제를 하나의 단위제형에 포함하는 복합제제로서 제제화함으로써, 타다라필 및 암로디핀 두 가지 약제의 투여가 필요한 환자의 복약 순응도를 높일 뿐만 아니라, 차광 포자재를 이용한 블리스터 포장 없이도 암로디핀의 광안정성을 높임과 동시에 약물의 용출에는 부정적인 영향을 미치지 않는 복합제제의 개발을 연구하였다. 그 결과, 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제의 표면에 특정 분자량 범위의 폴리비닐알콜(PVA) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 도입할 경우, 암로디핀의 광안정성을 확보할 수 있으면서도 활성성분의 용출에 부정적인 영향을 미치지 않아, 안정성 및 유효성을 모두 갖는 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제를 개발하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복합제제로서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 약 13,000 ~ 약 50,000인 PVA(폴리비닐알콜) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 것인 고형 복합제제를 제공한다.
상기 PVA 또는 PVA 함유 공중합체는 과립, 펠렛, 또는 정제와 같은 고형제제의 필름코팅을 위해 코팅제로서 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함한다.
상기 PVA 함유 공중합체는 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체(PVA-PEG 코폴리머) 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 PVA는 가수분해도(Degree of Hydrolysis)가 약 85.0 ~ 89.0 %일 수 있다.
일 구체예에서. 상기 PVA는 가수분해도(Degree of Hydrolysis)가 약 85.0 ~ 89.0 % 이고, 약 20°C의 4 w/w% 수용액으로 제조 시 점도(viscosity)가 약 4.8 ~ 5.8 mpa.s이고, pH가 약 5.0 ~ 6.5인 PVA일 수 있다.
상기 PVA 조건을 벗어날 경우, 코팅 시, 코팅 부착률 저하, 코팅 균일성 저하, 코팅기 고장 등의 문제점이 나타날 우려가 있다.
일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층의 도입에 의해, 필름 코팅층을 도입하지 않은 나정에 비해 암로디핀의 광안정성이 현저히 우수한 것으로 나타났으며, 평균 분자량이 13,000 미만의 PVA를 포함하는 필름 코팅층을 가질 경우(비교예 3, 4)에 비해 광안정성이 현저히 우수한 것으로 나타났다 (시험예 1 참조). 이는 코팅 기제로서 평균 분자량이 13,000 미만인 PVA를 이용할 경우, 필름코팅층의 형성이 잘 이루어지지 않기 때문인 것으로 보인다.
또한, 상기 고형 복합제제는 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층의 도입에 의해, 다른 종류의 코팅기제로 필름코팅층이 형성된 고형 복합제제(비교예 2)에 비해 활성성분의 용출율이 현저히 우수한 것으로 나타났으며, 평균 분자량이 50,000을 초과하는 PVA를 포함하는 필름 코팅층을 가질 경우(비교예 5, 6)에 비해 활성성분의 용출율이 현저히 우수한 것으로 나타났다 (시험예 2 참조). 본 발명의 일 양상에 따른 복합제제가 종래 단일제제와 동일한 효능 및 효과를 나타내기 위해서는, 종래 단일제제의 용출률 (30분 이내에 75% 이상의 용츌율)과 동등 이상인 암로디핀 용출률을 나타내야 하는데, 상기 고형 복합제제는 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층의 도입에 의해, 상기 암로디핀의 용출기준을 만족시키는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 고형 복합제제는 평균 분자량이 약 13,000 ~ 약 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층의 도입에 의해 암로디핀의 광안정성 및 우수한 용출율을 동시에 확보할 수 있는 것으로 확인되었다.
상기 코팅기제인 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체는, 통상적인 필름코팅 방법 및 필름코팅 용량에 따라 상기 고형 복합제제의 표면에 코팅층을 형성할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 PVA 또는 PVA 함유 공중합체는 코팅층을 제외한 복합제제(예: 나정) 총중량에 대해 약 1 내지 7 중량%, 보다 구체적으로는 약 1 내지 6 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 비율을 초과할 경우에는 활성성분의 용출율이 감소하는 경향을 나타내어 약효에 영향을 미칠 수 있다. .
상기 필름코팅층은 상기 코팅기제 이외에 필름코팅을 형성하는데 필요한 것으로 공지된 임의의 필름코팅용 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 필름코팅용 첨가제는 착색제, 제피보조제(가소제), 착향제 (딸기향, 블루베리향, 오렌지향, 박하향 등), 안정화제(NH3, Sodium Lauryl Sulfate 등), 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 상기 착색제는 탈크(Talc), 이산화티탄(TiO2), 황색 산화철, 적색 산화철, 흑색 산화철, 갈색 산화철, 또는 청색 산화철 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제피 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 트리아세틴(triacetin), 에틸시트레이트 에스터(ethylcitrate ester), 피마자유, 또는 폴리소르베이트류(polysorbates) 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 필름코팅층은 PVA, 이산화티탄, PEG3350, 탈크 및 황색산화철을 포함한다. 다른 일 구체예에서, 상기 필름코팅층은 PVA-PEG 코폴리머, 이산화티탄, PEG3350, 탈크 및 황색산화철을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 타다라필 과립부; 및
암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 암로디핀 혼합부를 포함하고, 상기 타다라필 및 암로디핀의 합이 제제 총중량에 대해 6 내지 14 중량%로 존재하는 것인 복합제제이다.
통상적으로 고형제제 중의 총 질량 대비 활성성분의 비율이 높을 경우, 필연적으로 용출률 저하가 발생될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명은 상기 타다라필 과립부 및 암로디핀 혼합부를 포함함으로써 활성성분의 비율이 증가하였음에도 활성성분의 용출의 종래 단일제제의 용출률과 동등이상으로 유지될 수 있도록 할 수 있었다. 상기 과립은 습식과립 또는 건식과립일 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 고형 복합제제는 특허문헌 2에 보다 상세하게 기재되어 있으며, 상기 특허문헌은 전체가 참고로 본 명세서에 참조로 통합된다.
상기 고형 복합제제 중의 타다라필 및 암로디핀의 비율은 종래 단일제제에 비해 상대적으로 높은 비율이며, 이로 인해 종래 단일제제의 활성성분의 합의 약제를 포함하면서도, 종래 단일제제의 사이즈보다 크지 않도록 할 수 있다. 따라서, 타다라필 및 암로디핀을 하나의 제제로서 복용 가능하면서도 삼키기 용이하여, 환자의 복약 순응도가 증가할 수 있다.
상기 고형 복합제제가 종래 단일제제와 동일한 효능 및 효과를 나타내기 위해서는, 종래 단일제제의 용출률 (30분 이내에 75% 이상의 용츌율)과 동등 이상인 타다라필 및 암로디핀 용출률을 나타내야 한다. 일 구체예에서, 상기 복합 제제는 상기 복합제제는 타다라필 및 암로디핀 각각의 용출률이 USP38 시험법에 따른 용출 시험 시 30분 이내에 75% 이상의 용츌율을 나타내는 것인 복합제제이다.
상기 USP38 시험법에 따른 용출시험은 미국약전 USP38의 일반시험법의 용출시험법을 의미하며, 상기 용출시험은 각각 USP38 Tadalafil tablets 또는 USP38 Amlodipine tablets의 시험법에 따라 수행한다.
일 구체예에서, 상기 타다라필 과립부는 220 ㎛ ~ 450 ㎛ (60 ~ 35 mesh)인 입자를 5 ~ 50 중량%, 140 ㎛ ~ 220 ㎛ (100 ~ 60 mesh)인 입자를 10 ~ 50 중량%), 75 ㎛ (200 mesh 이하) 이하인 입자를 30 중량% 미만의 비율로 포함한다. 타다라필의 과립부 제조 시 체과 또는 정립기(Fitz mill)를 사용하여 과립의 입도를 상기 범위로 조절할 수 있다.
시험 결과, 평균 입도가 상기 범위에서 있을 때 암로디핀의 함량균일성이 판정치 10 % 이하로 매우 우수하게 나타났을 뿐만 아니라, 타다라필의 용출율이 현저히 높은 것으로 나타났다(시험예 3 및 4 참조). 상기 타다라필 과립부 또는 암로디핀 혼합부는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 및 활택제는 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것으로 공지되어 있는 임의의 첨가제가 사용될 수도 있다. 상기 복합제제는 복합제제 총 중량 100 중량부에 대해 희석제는 약 20 내지 60 중량부, 결합제는 약 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 약 2 내지 6 중량부, 붕해제는 약 2 내지 16 중량부, 바람직하게는 약 4 내지 10 중량부, 활택제는 약 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 약 0.5 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 희석제는 락토오스, 인산이수소칼슘, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전호화전분, 코포비돈, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고; 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며; 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 타다라필 과립부는 수용성 희석제를 포함한다. 상기 수용성 희석제는 락토오스, 만니톨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이러한 수용성 희석제로 인해 상기 타다라필 과립부는 과립의 붕해가 빨라질 수 있다. 상기 수용성 희석제는 복합제제 총중량 100 중량부에 대해 약 20 내지 60 중량부로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 암로디핀 혼합부는 붕해제로서 전분글리콜산나트륨을 포함할 수 있다. 이러한 전분글리콜산나트륨으로 인해 정제의 붕해를 용이하게 할 수 있다. 상기 전분글리콜산나트륨은 복합제제 총중량 100 중량부에 대해 약 2 내지 16 중량부, 바람직하게는 약 4 내지 10 중량부로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는
타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 타다라필 습식과립부; 및
암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 암로디핀 혼합부를 포함하고,
상기 타다라필 습식과립부는 락토오스, 만니톨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수용성 희석제를 제제 총중량 100 중량부에 대해 20 내지 60 중량부로 포함하고, 상기 암로디핀 혼합부는 전분글리콜산나트륨을 제제 총중량 100 중량부에 대해 4 내지 10 중량부로 포함한다.
상기 타다라필의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 타다라필 유리형을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.　
상기 고형 복합제제는 타다라필 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 단위제형을 기준으로, 타다라필 유리형으로서 약 5mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 10mg의 양으로 함유할 수 있다.
상기 암로디핀의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 캄실레이트 또는 베실레이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.　
상기 고형 복합제제는 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 단위 제형을 기준으로, 암로디핀 유리형으로서 약 1.25mg 내지 20mg, 바람직하게는 약 2.5mg 내지 약 10mg, 더욱 바람직하게는 약 5mg 내지 약 10mg의 양으로 함유할 수 있다.　
상기 고형 복합제제는 1 일 1 회 투여할 수 있으며, 매일 복용 가능하다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 정제, 캡슐제, 또는 펠렛의 경구 복합제제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 정제는 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다. 상기 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 타다라필 과립부 및 암로디핀 혼합부를 포함하는 정제 또는 펠렛을 함유하는 형태일 수 있다. 상기 복합제제는 경구, 설하 등을 포함한 투여방법으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA(폴리비닐알콜) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 정제이다.
일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복합제제로서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 약 13,000 ~ 약 50,000이며, 가수분해도(Degree of Hydrolysis)가 약 85.0 ~ 89.0 % 인 PVA(폴리비닐알콜) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 것인 고형 복합제제를 제공한다.
상기 고형 복합제제는 타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 활성성분으로서 포함하므로, 심혈관계 질환, 발기부전, 또는 이들의 조합의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 구체적으로는, PDE-5 억제제인 타다라필의 혈관확장 작용과 칼슘 채널 길항제로 사용되는 암로디핀의 혈압강하 작용으로 고혈압 환자의 치료에 유용하며, 발기부전 질환을 동반한 환자에게도 유용하게 사용될 수 있다.
상기 심혈관계 질환은 암로디핀의 적응증으로서 공지된 임의의 심혈관계 질환일 수 있으며, 예를 들어 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 특히, 상기 복합제제는 하나의 단위제형에 타다라필 및 암로디핀의 1일 투여량을 모두 포함할 수 있어, 1일 1회의 투여로 심혈관계 질환 및 발기부전 모두의 예방 및 치료가 가능하므로, 두 가지 질환 모두의 위험성이 있거나 치료가 필요한 환자의 복약 순응도를 현저히 향상시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 필름코팅층을 포함함으로써 암로디핀의 광안정성을 확보할 수 있으므로, 종래 시판 암로디핀 단일제(노바스크)와 같이 차광 포자재로 포장할 필요가 없으며, 통상적인 고형제제의 포장법으로 포장될 수 있다. 통상적인 고형제제의 포장법은 유리 보틀 또는 플라스틱 보틀을 이용한 포장을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 고형 복합제제는 HDPE(고밀도폴리에틸렌) 보틀을 이용하여 포장할 수 있다. 이러한 고형제제의 포장법은 하나의포장 단위에 많은 수의 단위제형을 포함할 수 있으므로, 종래 차광 포자재를 이용한 블리스터 포장이 하나의 블리스터당 약 28 정만을 수용할 수 있는 것에 비해, 경제적일 수 있고 단위 정제 당 차지하는 공간이 줄어들게 되어 보관이 편리할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에서 상기 고형 복합제제는 차광 포자재로 포장되지 않을 수 있으므로, 다른 의약품과 함께 처방 시에도 하나의 약포지에 다른 의약품과 함께 담겨질 수 있어 별도로 주의해서 챙길 필요가 없으므로 약사가 조제하기 편리하다. 또한, 상기 고형 복합제제는 환자가 복용 시 따로 챙길 필요 없이 하나의 약포지 안의 의약품만 섭취하기만 하면 되므로 복용이 편리하다. 고혈압, 발기부전, 및 전립선비대증이 일반적으로 고령에서 발생되는 질환임을 고려하면, 이러한 복약의 편리성은 복약 순응도를 증가실 수 있는 매우 유의한 효과라고 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 타다라필 과립부의 제조단계;
암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 암로디핀 혼합부의 제조단계;
상기 타다라필 과립부 및 암로디핀 혼합부를 함께 타정하는 단계; 및
상기 타정된 복합정제의 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 고형 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 고형 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 타정된 복합정제의 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 형성시키는 단계는, 통상적일 필름코팅층 형성방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 필름코팅 기제를 포함한 필름코팅용 첨가제를 모두 조합하여 코팅 용액을 제조한 다음 그 코팅 용액으로 상기 타정된 복합정제의 표면을 코팅할 수 있다. 상기 코팅용액의 제조를 위한 용매는 코팅 기제의 종류, 농도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 증류수, 에탄올 등이 사용될 수 있다. 상기 필름코팅층의 형성은 예를 들어, 팬 코팅기에 타정된 정제를 넣고 코팅용액을 분무하면서 코팅을 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함인 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 15 및 비교예 1 ~ 9
하기 표 1, 2, 3 및 4에 기재된 조성에 따라 실시예 및 비교예의 고형 복합제제를 제조하였다.
습식과립화 방법을 사용하여 정제로서 제조하였다. 먼저 타다라필 5.0 mg을 수용성 희석제인 만니톨 30.0mg, 그리고 전호화전분 4.0mg 및 히드록시프로필셀룰로오스 3.4mg과 함께 혼합하였다. 얻어진 분말 혼합물을 히드록시프로필셀룰로오스 0.6mg 및 라우릴황산나트륨 0.6mg을 포함하는 수용액(결합액)을 사용하여 습식 과립화하였다. 얻어진 습식 과립 혼합물을 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다.
획득된 타다라필 습식과립에 암로디핀 베실산염 6.94mg, 미결정셀룰로오스 25.96mg, 만니톨 47.0mg, 전분글리콜산나트륨 6.0mg을 첨가하고 브이믹서를 사용하여 30 분간 40 rpm의 속도로 혼합하였다. 혼합된 1차 혼합물에 스테아르산마그네슘 1.5mg을 첨가하고 5 분간 40 rpm의 속도로 2차 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화 하였다. 그런 다음, 하기 표 1, 2, 3 및 4에 기재된 실시예 및 비교예의 코팅 기제를 호모믹서(Homo Mixer)를 사용하여 10 % 농도(w/w)로 제조하였다. 용매로서 실시예 1 ~ 5 및 9 ~ 12, 그리고 비교예 2 ~ 6은 증류수(DW)를 사용하였고, 실시예 6 ~ 8은 50 % EtOH를 사용하였다. 팬 코팅기 (SFC-30, SEJONMG)를 이용하여, 상기 제조된 코팅액으로 각 정제를 코팅하였다. 35°C에서 30분 동안 건조하여 코팅 정제를 완성하였다.
하기 표 4에 대해서는, 정립 과정을 거쳐 습식과립의 입도분포를 표 4에 나타낸 바와 같이 한 다음, 정제로 제조하였다. 또한, 실시예 1과 동일한 코팅부 조성으로 코팅을 실시하여 평가하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000001
[표 2]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000002
[표 3]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000003
[표 4]
시험예 1 : 암로디핀의 광 안정성 시험
실시예 1-10 및 비교예 1, 3, 4의 정제를 페트리 디쉬(Petri dish)에 담아 18.44 시간동안 120만 Lux의 조건에서 광 노출시켰다. 이를 1 사이클(Cycle)이라고 하고, 1 회 더 실시하여 광노출 2 사이클을 수행하였다. 광 노출전(개시), 1 사이클, 및 2 사이클 후의 샘플에 대해, 미국약전(USP)38 Amlodipine Besylate Tablet, impurities항에 따라 유연물질 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5 및 도 1, 2에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000005
시험 결과, 필름코팅을 수행하지 않은 나정인 비교예 1과 10,000 이하의 평균 분자량을 가지는 PVA로 코팅을 실시한 비교예 3 및 4 는 실시예 1-10과 비교했을 때, 광 노출 시 현저한 유연물질의 증가를 보였다. 비교예 3, 4 는 PVA의 낮은 분자량에 의해 코팅이 형성되지 않은 것으로 확인되었다. 이에 반해, 실시예 1-10은 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 코팅층을 통한 광 차단 효과로 광에 의한 암로디핀 베실레이트의 분해가 현저히 적었다.
시험예 2 : 암로디핀 베실레이트의 용출율 시험
실시예 1-12 및 비교예 2, 5, 6의 정제를 미국약전(USP) 38 Amlodipine Besylate Tablet, Dissolution 항에 따라 용출시험을 수행하였다 (용출조건: 0.01N HCl 500mL/75rpm, 기준 30 min, 75Q (%)).
그 결과를 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000006
시험 결과 실시예 1-12는 USP38 기준인 75 Q % (80%) 에 모두 적합하였으나, 비교예 2, 5, 6은 상기 기준에 부합하지 못했다.
상기 결과에 따르면, 코팅기제로서 PVA를 사용하는 것이 다른 코팅기제에 비해 암로디핀의 용출율을 저해하지 않는다는 측면에서 바람직한 것으로 나타났다. 또한, 평균 분자량이 50,000을 초과하는 PVA를 코팅기제로서 사용할 경우, 암로디핀의 용출저하가 나타나 암로디핀 베실레이트의 빠른 용출 양상을 획득할 수 없어 바람직하지 않은 것으로 확인되었다.
시험예 3 : 타다라필 과립 입도에 따른 암로디핀의 함량균일성 평가
실시예 13, 14 및 15 그리고 비교예 7, 8 의 정제를 미국약전(USP) 38 Amlodipine Besylate Tablet, UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS 항에 따라 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 7 에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000007
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 13, 14, 및 15의 고형 제제는 제제균일성이 판정치 10 % 이하로 우수한 반면, 비교예 7 및 8의 고형 제제는 판정치 10 % 이상으로 균일성이 저하되는 결과를 보였다.
상기 결과는 타다라필 습식과립의 입도분포가 적정 수준 (220 ㎛ ~ 450 ㎛ (60 ~ 35 mesh)인 입자 : 5 ~ 50 중량%, 140 ㎛ ~ 220 ㎛ (100 ~ 60 mesh)인 입자 : 10 ~ 50 중량%, 75 ㎛ (200 mesh 이하) 이하인 입자 : 30 중량% 미만의 비율)을 유지할 경우, 암로디핀 원료(평균입도 : 150 ㎛이하)와의 혼합 균일성을 확보할 수 있음을 보여준다.
시험예 4 : 타다라필 과립 입도에 따른 타다라필 용출률
상기 실시예 13, 14, 및 15 그리고 비교예 7 및 8의 정제를 미국약전(USP) Tadalafil Tablets에 따라 타다라필 용출시험을 수행하였다.
타다라필의 용출률 결과를 하기 표 8 및 도 4 에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2017003567-appb-I000008
상기 표 8 및 도 4에 나타난 바와 같이, 실시예 13, 14, 및 15의 고형 제제는 시험 시작 30분 후 타다라필의 용출률이 약 90% 이상으로 매우 높은 반면, 비교예 7 및 8의 고형 제제는 30분 후 타다라필의 용출률이 약 80% 미만으로서 낮게 나타났다.
상기 결과는 타다라필 및 암로디핀 복합 조성물에서 타다라필 습식과립부의 입도에 따라 용출률의 현저한 차이를 보여준다.
실시예 13, 14 및 15의 타다라필 습식과립부는 속방형 제제인 타다라필의 빠르고 높은 용출률을 위한 최적화된 입도 범위임을 입증한다.

Claims (14)

  1. 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복합제제로서, 상기 고형 복합제제는 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA(폴리비닐알콜) 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 포함하는 것인 고형 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PVA은 가수분해도가 85.0 ~ 89.0% 의 PVA인 것인 고형 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 코팅층을 제외한고형 복합제제 총중량에 대해 1 내지 7 중량%의 양으로 존재하는 것인 고형 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고형 복합제제는
    타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 타다라필 과립부; 및
    암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 암로디핀 혼합부를 포함하고, 상기 타다라필 및 암로디핀의 합이 제제 총중량에 대해 6 내지 14 중량%로 존재하는 것인 고형 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 타다라필 및 암로디핀 각각의 용출률이 USP38 시험법에 따른 용출 시험 시 30분 이내에 75% 이상의 용츌율을 나타내는 것인 고형 복합제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 과립부의 입도가 220 ㎛ ~ 450 ㎛ 인 입자를 5 ~ 50 중량%, 140 ㎛ ~ 220 ㎛ 인 입자를 10 ~ 50 중량%, 75 ㎛ 이하인 입자를 30 중량% 미만의 비율로 포함하는 것인, 고형 복합제제.
  7. 제4항에 있어서, 상기 타다라필 과립부는 락토오스, 만니톨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수용성 희석제를 복합제제 총중량에 대해 20 내지 60 중량%로 존재하는 것인 고형 복합제제.
  8. 제4항에 있어서, 상기 암로디핀 혼합부는 붕해제로서 전분글리콜산나트륨을 복합제제 총중량에 대해 4 내지 10 중량%로 포함하는 것인 고형 복합제제.
  9. 제4항에 있어서, 상기 타다라필 과립부는 락토오스, 만니톨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 수용성 희석제를 복합제제 총중량에 대해 20 내지 60 중량% 포함하고, 상기 암로디핀 혼합부는 전분글리콜산나트륨을 복합제제 총중량에 대해 4 내지 10 중량%로 포함하는 것인 고형 복합제제.
  10. 제1항에 있어서, 1 일 1 회 투여하는 것인 고형 복합제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 정제의 형태인 것인 고형 복합제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 HDPE 보틀에 포장된 것인 고형 복합제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 복합제제는 심혈관계 질환, 발기부전, 또는 이들의 조합의 예방 또는 치료용인 것인 고형 복합제제.
  14. 타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 타다라필 과립부의 제조단계;
    암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 암로디핀 혼합부의 제조단계;
    상기 타다라필 과립부 및 암로디핀 혼합부를 함께 타정하는 단계; 및
    상기 타정된 복합정제의 표면에 코팅기제로서 평균 분자량이 13,000 ~ 50,000인 PVA 또는 PVA 함유 공중합체를 포함하는 필름코팅층을 형성시키는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 고형 복합제제의 제조방법.
PCT/KR2017/003567 2016-03-31 2017-03-31 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 WO2017171483A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0039635 2016-03-31
KR20160039635 2016-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017171483A1 true WO2017171483A1 (ko) 2017-10-05

Family

ID=59965022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/003567 WO2017171483A1 (ko) 2016-03-31 2017-03-31 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20170113459A (ko)
WO (1) WO2017171483A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110011628A (ko) * 2008-04-29 2011-02-08 파넥스트 세포 스트레스 반응 조절을 통한 알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 신규 치료학적 접근법
KR20130014656A (ko) * 2011-07-28 2013-02-08 광동제약 주식회사 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제
KR20150002550A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
KR20150056444A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제
KR20160002412A (ko) * 2014-06-30 2016-01-07 한미약품 주식회사 활성성분-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110011628A (ko) * 2008-04-29 2011-02-08 파넥스트 세포 스트레스 반응 조절을 통한 알츠하이머 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 신규 치료학적 접근법
KR20130014656A (ko) * 2011-07-28 2013-02-08 광동제약 주식회사 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제
KR20150002550A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 한미약품 주식회사 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
KR20150056444A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제
KR20160002412A (ko) * 2014-06-30 2016-01-07 한미약품 주식회사 활성성분-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170113459A (ko) 2017-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003229705B2 (en) High drug load tablet
US6358527B1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
EP0960620B1 (en) A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole
JPH11505542A (ja) 毎日一回投与するための、非晶質活性成分の一定のかつ制御された放出を行う三相型医薬製剤
TWI583384B (zh) 包含４－胺基－５－氟－３－［６－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基］－１ｈ－喹啉－２－酮乳酸鹽單水合物之醫藥組合物
WO2013147462A1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
WO2012005500A2 (ko) 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물
MX2007007835A (es) Preparacion de liberacion sostenida de tipo matriz que contiene farmaco basico o su sal, y metodo para manufacturar la misma.
IL107354A (en) Oral-coated preparations for oral administration with prolonged release
JPH04501425A (ja) ロラタジン、イブプロフェンおよびプソイドエフェドリンを含む薬剤組成物
JP2008501025A (ja) コートされた錠剤処方および方法
US5814339A (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US20050202081A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
WO2013133620A1 (en) Pharmaceutical composition comprising clopidogrel and aspirin and process for preparing the same
WO2018062685A1 (ko) 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제
WO2012077968A2 (en) Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof
US20090264460A1 (en) Clopidogrel pharmaceutical formulations
WO2020106020A1 (ko) 이층정제 및 이의 제조 방법
NZ548780A (en) Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
WO2017171483A1 (ko) 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제
WO2016137266A2 (ko) 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물
WO2019199132A1 (ko) 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2017171508A1 (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 타다라필 및 탐수로신 함유 캡슐 복합제제
TW202329921A (zh) 具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物
WO2022260439A1 (ko) 약학적 복합 제제 및 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17775907

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17775907

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1