MX2007007835A - Preparacion de liberacion sostenida de tipo matriz que contiene farmaco basico o su sal, y metodo para manufacturar la misma. - Google Patents

Abstract

Se divulga una preparacion de liberacion controlada de tipo matriz caracterizada en que, en la prueba de disolucion, es posible asegurar la baja disolucion dependiente del pH de una sustancia basica o una sal de la misma contenida en la preparacion en la etapa inicial de la disolucion, y que la relacion entre la proporcion de disolucion de la sustancia basica o sal de la misma en una solucion de prueba acidica y que en una solucion de prueba neutra (proporcion de disolucion en la solucion de prueba acidica/proporcion de disolucion en la solucion de prueba neutra) se disminuye a traves del tiempo en la etapa tardia de la disolucion comparada con aquella en la etapa inicial de la disolucion; y un proceso para producir la preparacion. La preparacion comprende una sustancia basica o una sal de la misma de la cual las solubilidades en una solucion de acido clorhidrico acuosa 0.1 N y una solucion acuosa neutra de pH 6.0 son mas altas que aquellas en una solucion acuosa basica de pH 8.0 en combinacion con por lo menos un polimero enterico.

Description

PREPARACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE TIPO MATRIZ QUE CONTIENE FÁRMACO BÁSICO O SU SAL, Y MÉTODO PARA MANUFACTURAR LA MISMA Campo Técnico La presente invención se relaciona a una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo, más específicamente, se relaciona a la preparación que no solamente inhibe la separación del fármaco inicial (liberación de fármaco rápida inmediatamente después de la disolución) en una prueba de disolución, sino también asegura la disolución con ba a dependencia de] pH del fármaco básico o la sal del mismo en la etapa temprana de la disolución, en la prueba de disolución. La presente invención también se relaciona a una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo en la cual una relación de una proporción de d solución del fármaco básico o una sal del mismo cn una solución de prueba acidica a una proporción de disolución del fármaco básico o una sal del mismo en una solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acidica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución en la etapa tardía de la disolución, como es comparado con Ja etapa temprana de la disolución.

Técnica Antecedente Como se compara con las preparaciones de liberación rápida ordinarias, una preparación de liberación sostenida que contiene un fármaco fisiológicamente activo permite que las concentraciones en la sangre del fármaco sean mantenidas por un largo tiempo en o arriba de la concentración terapéutica efectiva. Por consiguiente, al lograr las características de liberación sostenidas de un fármaco es posible reducir el número de administraciones mientras que se proporcionan los mismos o mejores efectos terapéuticos, potencialmente mejorando el acatamiento. Con las características de liberación sostenida del fármaco, también es posible evitar un incremento rápido en la concentración en la sangre del fármaco inmediatamente después de la administración, para reducir de esta manera potencialmente los efectos adversos, toxicidad y los similares debido al fármaco . En general , la preparación de liberación sostenida que contiene el fármaco que es fisiológicamente activo se puede clasificar en preparaciones de dos tipos; (1) una preparación de tipo cubierta de liberación sostenida, en la cual la liberación del fármaco se controla al recubrir la superficie de una partícula de núcleo o una tableta de núcleo que contiene un fármaco fisiológicamente activo con un recubrimiento de liberación sostenida: (2) una preparación de tipo matriz, en la cual el fármaco y una base de liberación sostenida se distribuyen uniformemente en la preparación. Debido a que la liberación del fármaco se efectúa mediante la uniformidad del recubrimiento en las preparaciones recubiertas de liberación sostenida, las condiciones de recubrimiento del recubrimiento de liberación sostenida tienen que ser estrictamente controladas, y la productividad es frecuentemente ba a debido a tiempos de recubrimientos largos. Además, cuando se aplica el recubrimiento de liberación sostenida a granulos, el recubrimiento de liberación sostenida generalmente se aplica después de que el fármaco se ha apilado sobre una partícula de núcleo que contiene generalmente celulosa cristalina o sacarosa. Consecuentemente, un tamaño de la preparación tiende a ser grande cuando múltiples capas del recubrimiento de liberación sostenida son aplicadas o cuando una preparación contiene una cantidad grande del fármaco, haciéndola más difícil de administrar oralmente. Por otra parte, las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz tienen una estructura en la cual el fármaco y la base de liberación sostenida se presentan uniformemente en la preparación y no requieren las mismas condiciones de producción estrictas como las preparaciones recubiertas de l beración sostenida, y se pueden producir al realizar operaciones similares a aquellas para las preparaciones de liberación rápida ordinarias. Por consiguiente, la alta productividad se puede esperar para las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz. Además, es fácil de preparar la preparación de liberación sostenida de t po matriz aun cuando contiene una cantidad grande de fármaco, y un tamaño de preparación no necesita ser grande. Asi, las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz son más útiles que las preparaciones recubiertas de liberación sostenida desde el punto de vista de productividad y tamaño más pequeño de las preparaciones. Sin embargo, cuando el fármaco fisiológicamente activo es un fármaco básico o una sal del mismo, los siguientes problemas generalmente ocurren cuando se prepara una preparación de liberación sostenida de tipo matriz utilizando una base insoluble en agua: El primer problema es que en una prueba de disolución de una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo, la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo con el tiempo de disolución es generalmente mucho menor en una solución de prueba básica que en una solución de prueba acídica. Esto es debido a que la solubilidad del fármaco básico o una sal del mismo en un solvente acuoso es menor en un intervalo de pll neutro y alcalino que en un intervalo de pH acídico. Debido a que las preparaciones de liberación sostenida generalmente comprenden una cantidad más grande del fármaco que aquellas de las preparaciones de liberación rápida, si un tiempo de retención de la preparación de liberación sostenida en el estómago es prolongado, hay riesgo de un incremento inesperado en la concentración en la sangre del fármaco básico o la sal del mismo y el inicio de los efectos adversos involucrados. Este riesgo del inicio de los efectos adversos es particularmente serio en el caso de un fármaco básico o la sal de mismo con fuertes efectos adversos y el fármaco básico y la sal del mismo con un intervalo de seguridad reducido de la concentración en la sangre. El segundo problema es que la proporción de liberación del fármaco básico o la sal del mismo de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz es menor en la etapa tardía de disolución que la etapa temprana de disolución en la prueba de disolución. Si la velocidad de disolución del fármaco básico o la sal del m smo de la preparación de liberación sostenida en la solución de prueba a acídica se controla con el fin de evitar el primer problema descrito en lo anterior (es decir, el incremento rápido en la concentración en la sangre debido al tiempo de retención prolongado del fármaco o la sal del mismo en el estómago) , en el caso de la preparación de liberación sostenida con un tiempo de vaciado gástrico corto, esta preparación es excretada con la mayor parte de fármaco que permanece en la preparación, disminuyendo de esta manera la biodispombilidad y presentando un riesgo diferente de que las concentraciones farmacológicamente efectivas no serán logradas. Esto es debido a que la matriz insoluble en agua no se disuelve en la solución de prueba de disolución, y consecuentemente, la distancia de difusión en la matriz que el fármaco debe pasar con el fin de ser liberado llega ser más largo en el tiempo de disolución. Así, si la velocidad de liberación del fármaco básico o la sal del mismo es inhibida demasiado en la etapa temprana de disolución, puede haber un riesgo más aLto que La preparación de liberación sostenida de tipo matriz es excretada con la mayoría del fármaco que permanece en la preparación fuera del cuerpo. Por otra parte, como la preparación de liberación sostenida de tipo matriz se mueve desde el estómago al intestino deLgado, la velocidad de liberación del fármaco disminuye conforme un pH que circunda la preparación llega hacer neutro o débilmente alcalino, incrementando de esta manera el riesgo de que esta preparación sea excretada con la mayoría del fármaco que permanece en la preparación fuera del cuerpo. Esto es indeseable debido a que reduce la bi odi spom bi 1. dad del fármaco y da la i ncer i dumbre de los efectos farmacológicos. Los siguientes documentos de la técnica relacionada pertenecen a las preparaciones de liberación sostenidas de tipo matriz que contienen al fármaco básico o una sal del mismo. La Patente Norteamericana No. 4,792,452 divulga, por ejemplo, una preparación de matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo, ácido alginico o una sal del mismo, un agente gelat mizante soluble en agua independiente del pH y un aglutinante. La Patente Norteamericana No. 4,968,508 divulga, por ejemplo, una preparación de matriz que contiene Cefaclor, un polímero de ácido acrílico que se disuelve en pH 5.0 a 7.4 y un polímero hidrofílico. La solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. H6-199657 divulga, por ejemplo, que una solución dependiente del pH de un fármaco con más altas solubilidad en una solución reguladora de ácido acético, pH 4.0 que en el primer fluido y el 2do fluido de la Farmacopea Japonesa se puede mejorar al preparar tabletas de matriz que contienen un polímero soluble en agua, "un polímero de carboxivina lo o un copolímero de éter metilví nílico-anhídrido maleico" y una base entérica. La Patente Norteamericana No. 6,287,599 divulga, por ejemplo, una preparación de matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo con solubilidad dependiente del pH, una base de liberación sostenida independiente deL pH y un aditivo dependiente del pH tal como una base entérica, un acido orgánico y los similares (que incrementan la proporción de disolución del fármaco desde una tableta a un pll por aruba de 5.5) .

Sin embargo, estos documentos de la técnica relacionada se relacionan a las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz dirigidas solamente en la liberación independiente del pH del fármaco, y sus inventores no han estudiado necesariamente como eliminar o inhibir los riesgos mencionados en lo anterior del inicios de los eventos adversos (el primer problema descrito en lo anterior) y la biodisponibilidad reducida debido a las características de liberación sostenidas (el segundo problema descrito en lo anterior) . Es decir, no hay descripción de una preparación que no solamente inhiba la disolución del fármaco básico o una sal del mismo de acuerdo con el medio ambiente en el cuerpo de modo que la separación de fármaco inicial (liberación rápida del fármaco inmediatamente después de la disolución) es suprimida, si no también confiablemente proporciona la disolución con dependencia de bajo pH en la etapa temprana de la prueba de disolución, y en donde una relación de la proporción de disolución de fármaco básico o una sal del mi mo en una solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución en la etapa tardía de disolución, como es comparado con la etapa temprana de la disolución.

Descripción de la Lnvención Problemas que son Resueltos por la Invención Tomando un medio ambiente de pH en el cuerpo en consideración, hay una demanda por las preparaciones de liberación sostenida que contienen un fármaco básico, que inhibe los incrementos inesperados en las concentrac ones en la sangre asociadas con la disolución rápida del fármaco básico a partir de las preparaciones y que ofrece un riesgo disminuido de b i od i sponibilidad reducida asociada con las características de Liberación sostenida. Es decir, hay una demanda por una preparación de liberación sostenida de tipo matrLz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo, que no solamente inhibe la separación del fármaco inicial (liberación de fármaco rápido inmediatamente después de disolución) en una prueba de disolución, si no también asegura la disolución con ba a dependencia del pH del fármaco básico o una sal del mismo en la etapa temprana de la disolución, y en donde conforme procede la prueba de disolución, una velocidad de disoLución en una solución de prueba neutra es alta en la etapa tardía de la disolución. Por consiguiente, hay una demanda por la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mLsmo en la cual una relación de una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba acídica a una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba ac i dica/proporcí ón de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tipo de disolución en la etapa tardLa de ] a disolución, como es comparado con la etapa temprana de la disolución. En particular, Lay una demanda por una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que sea capaz de controlar la disolución del fármaco básico o la sal del mismo, de modo que la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo disminuyen grandemente con el pH incrementado de un medio casi neutro a un medio débilmente aLcalino. Medios para Resolver los Problemas. En vista de estas circunstancias, los presentes inventores han descubierto como un resultado de la investigación exhaustiva que los objetivos deseados se pueden lograr con la construcción mostrada enseguida, para alcanzar la presente invención: En otra palabras, en un aspecto de presente invención, se proporciona (1) una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que comprende (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene una solubilidad más alta en una solución de acido clorhídrico 0.1 N y una solución acuosa neutra, pH 6.0 que en una solución acuosa básica, pll 8.0; y (2) por lo menos un polímero entérico. En este aspecto, la II solución acuosa neutra es solución reguladora de fosfato 50 mM, y la solución acuosa básica es solución reguladora de fosfato 50 mM. La presente invención también proporciona (II) la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con el articulo (J), en donde una prueba de solución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, una relación de una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la soLución de ácido clorhídrico 0.1 N a una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8, disminuye con el tiempo de disolución hasta que el tiempo de disolución en la cual La proporción de disolución del fármaco básico o La sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es 90%. De acuerdo con un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona (III) la preparación de liberación sostenida de t po matriz de acuerdo con el artículo (I) o (II), en donde la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, l a proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácLdo clorhídrico 0.1 N es no mayor que 60% en un tiempo de disolución de 1 hora. La proporción de disolución de fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N es más de preferencia no mayor que 50% en un tiempo de disolución de 1 hora, todavía más de preferencia no mayor que 40%. De acuerdo con el aspecto más preferido de la presente invención, se proporciona (JV) la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con cualquiera de los artículos (I) a (III), en donde la prueba de disolución de acuerdo con el método de patetas de la Farmacopea Japonesa para la prueba de disolución, la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 nM, pH 6.8 es de 0.3 a 1.5 en un tiempo de disolución de 3 horas. Más de preferencia, la relación de la proporción de disolución es de 0.3 a 1.4, todavía mas de preferencia de 0.3 a 1.3, mucho más de preferencia de 0.3 a 1.2. De acuerdo con el aspecto todavía más preferido de la presente invención, se proporciona (V) la preparación de liberación sostenida de tipo malri-z de acuerdo con cualquiera de los artículos (I) a (IV), en donde en la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para la prueba de disolución, la proporción de di solución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N es no mayor que 60% en un tiempo de d solución de 1 hora, y la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, a pH 6.8 es de 0.3 a 1.5 en un tiempo de disolución de 3 horas. Más de preferencia, La proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N es no mayor que 50% en un tiempo de disolución de 1 hora y la relación de las proporciones de disolución es de 0.3 a 1.4, todavía más de preferencia la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N es no mayor que 40% y la relación de las proporciones de disolución es de 0.3 a 1.2. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención también puede comprender por lo menos un polímero insoluble en agua. Por ejemplo, la presente mvencion proporciona una preparación de liberación sostenida de tipo at-pz que comprende: (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad más alta en una soLucion de acido clorhídrico 0.1 N y una solución reguladora de fosfato 50 mM, pli 6.0 en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0; (2) por lo menos un polímero entérico; y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua .

De acuerdo con un aspecto mas preferido de la presente invención, se proporciona la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que comprende (1) el fármaco básico o l a sal del mismo en la cual la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución acuosa neutra, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 y no es mas que la mitad de su solubi l dad en la solución acuosa neutra, pH 6.0; y (2) por lo menos un polímero ent rico. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz también comprende (3) por lo menos un polímero insoluble en agua. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la presente invención, se proporciona la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que comprende (1) de fármaco básico o la sal del mismo en la cual la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es por lo menos dos veces su soLubLl dad en La solución reguiadora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y no es mas que la mitad de su solubil dad en la solución reguladora de fosfato de 50 mM, pH 6.0; y (2) por lo menos un polímero entérico. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz también comprende (3) por lo menos un pol uñero insoluble en agua. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la presente invención, también se proporciona la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que comprende (1) el fármaco básico o la sal del mismo en la cual la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido aclorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-1 6.0 es 1 mg/mL o más y la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 es 0.2 mg/mL o menos; (2) por lo menos un polímero entérico. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz también comprende (3) por lo menos un polímero insoluble en agua. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la presente invención, también se proporciona la preparación de liberación sostenida de tipo matriz que comprende (1) el fármaco básico o la sal del mismo en la cual la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido acíorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 es 1 mg/mL o más, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 es 0.2 mg/mL o menos; y la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-1 6.8; es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-1 8.0 y no es más que la mitad de su solubilidad de la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0; (2) por lo menos un polímero entérico. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz también comprende (3) por lo menos un polímero insoluble en agua. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la presente invención, también se proporciona la preparación de Liberación sostenida de tipo matriz que comprende: (1) el fármaco básico o la sal del mismo en la cual la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo es 1 mg/mL o más en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-l 6.0 y es 0.2 mg/mL o menos en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, y la solubilidad del fármaco básLco o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-l 6.8 es por Lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pl-l 6.0; y (2) por lo menos un polímero entérico. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz también comprende (3) por lo menos un polímero i nsoluble en agua. Efectos Ventajosos de La Lnvención De acuerdo con la presente invención, en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad más alta en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que en la solución acuosa básica, pll 8.0, la dependencia del pH de la disolución del fármaco o La sal del mismo en la etapa temprana de disolución es reducida, y la relación de la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acidica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución conforme procede la prueba de disolución (la relación que es menor en la etapa tardía que la etapa temprana de la prueba de disolución) . A partir de estos comportamientos de disolución, el riesgo de eventos adversos debido a las características de liberación sostenida en la etapa temprana de 1 a disolución se puede reducir, y el riesgo de biodisponibilidad reducida también puede ser inhibido. Además, puesto que 90% más del fármaco contenido en la preparación de acuerdo con la presente invención se puede liberar en la solución de prueba neutra dentro de 8 horas que es el estimado como el límite superior del tiempo de llegada al intestino grueso en humanos, hay poco riesgo de biodisponib lidad disminuida debido a las características de liberación sostenida, y se cree que las preparaciones de acuerdo con la presente invención son extremadamente útiles. Los efectos ventajosos de la presente invención se muestran enseguida . Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra los resultados de los perfiles de disolución de clorhidrato de donepezil en soluciones de ácido clorhídrico 0.1 N en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz de los Ejemplos 2 y 4 de acuerdo con la presente invención (experimento de control: Ejemplo comparativo 1 ) ; La Figura 2 muestra los resultados de los perfiles de disolución de clorhidrato de donepezil en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 en las preparaciones de liberación sostenida de matriz de los Ejemplos 2 y 4 de acuerdo con la presente invención (experimento de control: Ejemplo comparativo 1); La Figura 3 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en soluciones de ácido clorhídrico 0.1 N en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz de los Ejemplos 14 hasta 17 de acuerdo con la presente invención; La Figura 4 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en soluciones reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz de los Ejemplos 14 hasta 17 de acuerdo con la presente invención; La Figura 5 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en soluciones de ácido clorhídrico 0.1 N en las preparaciones de liberación sostenida del tipo matriz de los Ejemplos 2 y 3 de acuerdo con la presente invención (experimento de control: Ejemplo comparativo 2 ) ; La Figura 6 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en soluciones reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 en las preparac ones de liberación sostenida de tipo matriz de los Ejemplos 12 y 13 de acuerdo con la presente invención (experimento de control: Ejemplo comparativo 2); La Tigura 7 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en la solución de prueba A y la solución de prueba B en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz del Ejemplo 27 de acuerdo con la presente invención; La figura 8 muestra los resultados de los perfiles de disolución del clorhidrato de donepezil en soluciones de prueba A y la solución de prueba B en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz de los Ejemplos 28 y 29 de acuerdo con la presente invención; y La Figura 9 muestra los resultados de los perf les de disolución del clorhidrato de donepezil en la solución de prueba A y la solución de prueba B en las preparaciones de liberación sostenida de t po matriz de los Ejemplos 30 y 31 de acuerdo con La presente invención. Mejor Modo para Llevar a Cavo la Invención La presente invención sera explicada en detalle enseguida por medio de ejemplos y ejemplos comparativos, pero la presente invención no está limitada a los mismos. No hay limitaciones particulares sobre el fármaco básico o la sal del mismo utilizado en la presente invención. Por ejemplo, la sal del fármaco básico utilizado en la presente invención puede ser ya sea una sal de ácido orgánico e inorgánico. Ejemplos de la sal incluyen, pero no están limitadas a, clorhidratos, sulfatos, acetatos, fosfatos, carbonatos, esi latos, tartratos, citratos, tosilatos y los similares. Ejemplos del fármaco básico o la sal del mismo utilizado en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, fármacos anti-demencia tales como clorhidrato de donepezil, bromhidrato galantamina, tartrato de rivastigmina, clorhidrato memantina, tacrina y los similares; fármacos anti-ansiedad ta L como clorhidratos de flurazepan, alprazolam, citrato de tandospirona, clorhidrato de plmazafona, y los similares; anti hi stammas tales como clorhidratos difenilpiral ina, maleato de clorfeniramina, cimetidina, clorhidrato isotipendilo y los similares; fármacos circulatorios tales como clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de procainaraida, sulfato de quimdina, dinitrato de isosórbido, nicorandil y los similares; fármacos anti-hipertensí vos tal como besilato de amlodipina, mfedipina, cLorhidrato de nicardipina, nilvad pma, clorhidrato de atenolol y los similares; fármacos anti-sicóticos tal como clorhidrato de perospirona y los similares; agentes ant i-bacterianos tales como levofloxacma y los similares; antibiótico tales como cefalexm, clorhidrato de cefcapeno pivoxil, ampicilina y los similares así como sulfametoxozol , tetracicl ina, metronidazol , indapamida, diazepan, clorhidrato de papaverina, clorhidrato de bromexina, clorhidrato de ticlopidina, citrato de carbetapentano, cLorhidrato de fenil propanolam na , clorhidrato de cetepzma y otros fármacos y antibióticos macrólidos tales como entromicina, diritromicma, osamic na, midecami ciña , kitasami ci na , roxitromicina , roquitamicina, oleandomicina , miocamicina, fluntromicma, rosaramici na, azi trom ci na , clan t om ci na y los similares. Cualquiera de uno o dos o más de estos fármacos básicos o sales de los mismos pueden ser contenidos en la preparación de liberación sostenida de tipo matp z de acuerdo con la presente invención. De estos fármacos básicos o sales de los mismos, se prefieren los fármacos ant i-demencí a , y clorhidrato de donepezil y/o cLorhidrato de memantma son particularmente preferidos. La preparación de liberación sostenida de t po matriz de acuerdo con la presente invención también puede ser adecuada para los fármacos básicos o las sales de los mismos que tienen un intervalo de seguridad de fármaco reducido o que producen efectos adversos dependientes de la concentración en la sangre máxima del fármaco. No hay limitaciones particulares sobre el fármaco anfi-demencia contenido en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, pero desde el punto de VLSta de control de liberación es efectiva para los fármacos básicos o las sales de los mismos que son menos solubles en una solución acuosa alcalina que en soluciones acuosas acid cas y la solubilidad de los fármacos básicos o las sales de los mismos para un pH de una solución acuosa cambia cerca del pH neutro. Ejemplos ncluyen los fármacos básicos o las sales de los mismos con un pKa de 7.0 a 12, de preferencia 7.5 a 11, más de preferencia 8.0 a 10.5, todavía más de preferencia 8.5 a 10.5. Por ejemplo, el clorhidrato de donepezil es un fármaco básico con un pKa de 8.90 y el clorhidrato memant-ina es un fá rma co básico con una pKa de 10.27. No hay limitaciones particulares sobre la solubilidad de fármaco básico o l a sal del mismo utilizado en la presente invención con respecto a las soluciones acuosas acídicas, soluciones acuosas neutras o soluciones acuosas básicas, pero la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la soLucion acuosa ac dica y la solución acuosa neutra es mas alta que su solubilidad en l a solución acuosa basLca. Ln l a presente, para el uso en la preparación de esta soluciones acuosas, ejemplos para este uso incluyen, pero no están limitados a, solución reguladora de fosfato (por ejemplo, soluciones reguladoras preparadas con solución de fosfato de sodio 50 mM y acido clorhídrico), soLuciones reguladoras tales como la solución reguladora de G. L. Miller, solución reguladora de Atkins-Pant i n, solución reguladora de Good o los similares, acido clorhídrico 0.1 N, solución de hidroxido de sodio 0.1 mol/L o los similares. Observar que La solubilidad utilizada en la presente invención se refiere a la solubilidad en donde una temperatura de solución es de 25 °C. El termino "solubilidad en una solución acuosa acidica" utilizado en la presente invención significa aquella solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución que exlube una propiedad acidica cuando se disuelve el fármaco básico o la sal del mismo en una solución reguladora o los similares De manera similar, el termino "solubilidad en una solución acuosa neutra (básico)" utilizada cn la presente invención significa aquella solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución que exhibe una propiedad neutra (básica) cuando se disuelve el fármaco básico o la sal del mismo en una solución reguladora y los similares. A manera de ejemplo, el fármaco básico o la sal del mismo utilizado en la presente invención tiene una solubilidad mas alta en la solución acuosa acidica, pH 3.0 y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que en la solución acuosa básica, pll 8.0. Ll termino "solubilidad en l a solución acuosa acidica, pH 3.0" utilizada en la presente significa aquella solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución acidica que tiene un pH 3.0 cuando se disuelve el fármaco básico o la sal del mismo en una solución reguladora o los similares. El termino "solubilidad en la solución acuosa neutra, pll 6.0" utilizada en la presente significa aquella solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución que tiene un pH 6.0 cuando se disuelve del fármaco básico o la sal del mismo en una solución reguladora o los similares De manera similar, el termino "solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0" utilizada en la presente significa aquella solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución que tiene un pH 8.0 cuando se disuelve el fármaco básico o una sal del mismo en una solución reguladora o los similares. A manera de otro ejemplo, el fármaco básico o la sal del mismo utilizado en la presente invención tiene una soLubilidad mas aLta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pil 6.0 que la solución acuosa básica, pll 8.0. El termino "solubiLidad en l a solución de acido cLorhidpco 0.1 N" utilizada en la presente significa una solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo cuando se di suelve el fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N. Por ejemplo, las soluciones de clorhidrato de donepezil y clorhidrato de memantina que se disuelven en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N muestran un intervalo de pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. De preferencia el fármaco básico o la sal del mismo utilizado en la presente invención tiene una solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que es más alta que en la solución acuosa básica, pH 8.0 y una solución en la solución acuosa neutra, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0, y que no es mayor que la mitad de su solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0. El término "solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 8.0" utilizada en la presente significa aquella solubilidad deL fármaco básico o la sal del mismo en una solución que tiene un pll 8.0 cuando se disuelve el fármaco básico o la sal del mismo en una solución reguladora o los similares. Más específicamente, no hay l imitaciones particulares mientras que la solubilidad del fármaco básico o una sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 sea de 1 mg/mL o más, la solubilidad del fármaco básico o l a sal del mismo en la solución acuosa básica, el pll 8.0 sea de 0.2 mg/mL o menos, y la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución acuosa neutra, pH 6.8 sea dos o más veces su solubilidad en l a solución acuosa básica, pH 8.0 y no sea más que la mitad de su solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0. Es decir, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 no son particularmente limitadas mientras que la solubilidad anterior sea de 1 mg/mL o más. La solubilidad anterior es generalmente de 1 a 1000 mg/mL,, de preferencia 5 a 200 mg/mL, más de preferencia 5 a 100 mg/mL, todavía más de preferencia de 10 a 80 mg/mL. La solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución acuosa básica, pH 8.0 no es particularmente limitada mientras que la solubilidad anterior sea de 0.2 mg/mL o menos. La solubilidad anterior es generalmente 0.0001 a 0.2 mg/mL, de preferencia 0.0005 a 0.1 mg/mL, más de preferencia 0.001 a 0.05 mg/mL,, todavía más de preferencia 0.002 a 0.03 mg/mL. Por otra parte, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución acuosa neutra, pl-l 6.8 no es particularmente limitada mientras que la solubilidad anterior sea de por Lo memos dos veces su solubilidad en l a solución acuosa básica, pH 8.0 y sea más que la 1/2 solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0. La solubilidad anterior es de preferencia por lo menos 3 veces l a solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 y es no más que 1/3 la solubilidad de la solución acuosa neutra, pH 6.0, más de preferencia por lo menos 5 veces la solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 y no más que 1/5 la solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0, todavía más de preferencia por lo menos 10 veces la solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 y no más de 1/10 la solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0. A manera de todavía otro ejemplo, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo utilizada en la presente invención en La soLución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 es más alta que su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8.0. Ll término "solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0" utilizado en la presente significa una solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, que tiene pll 6.0 cuando se disuelve el fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM . De manera similar, el término "solubilidad en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8.0" utilizado en la presente significa una solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, que tiene pH 8.0 cuando se disuelve eL fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM . De preferencia, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6 0 es mas alta que su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, y La solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6 8, es mas dos veces o mas su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8 0 y es no mas que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 6 0 Para ser mas específicos, no hay limitaciones particulares mientras que la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la SOIUCLO? de acido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 sea de 1 mg/mL o mas, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8 0 sea de 0 2 mg/mL o menos, y la solubilidad del fármaco básico o la sal del m smo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 sea dos veces o mas su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y no sea mas que la mitad de su solubilidad en la solución rcguLadora de fosfato 50 mM, pH 6 0 Es decir, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de acido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 no es particularmente limitada mientras que la solubilidad anterior sea de 1 mg/ml o mas í a solubi l dad anterior es generalmente de 1 a 1000 mg/mL de preferencia 5 a 200 mg/mL, mas de preferencia de 5 a 100 mg/mL, todavía mas de preferencia 10 a 80 mg/mL. La solubilidad del fármaco básico o la sal del m smo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 no es particularmente limitada mientras que la solubilidad anterior sea de 0.2 mg/mL o menos. La solubilidad antei or es generaLmente de 0.0001 a 0.2 mg/mL, de preferencia 0.0005 a 0.1 mg/ml , mas de preferencia de 0.001 a 0.05 mg/m] , todavía mas de preferencia 0.002 a 0.03 mg/ml . Por otra parte la solubilidad del fármaco básico o La sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 6.8 no es particularmente limitada mientras que la solubilidad anterior sea por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y no sea mas que 1/2 la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 6.0. La solubilidad anterior es de preferencia por lo menos tres veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pi! 8.0 y es no mas que 1/3 la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, mas de preferencia por lo menos 5 veces la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8.0 y es no mas que 1/5 la solubil dad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 6.0, todavía mas de preferencia por lo menos 10 veces la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8.0 y no mas que 1/10 la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0.

Por ejemplo, el clorhidrato de donepezil se caracteriza por su solubilidad de 11 a 16 mg/mL en una solución acuosa acidica, pH 3.0 y una solución acuosa neutra, pH 6.0 y 0.1 mg/ml, o menos en una solución acuosa básica, pH 8.0. Por otra parte, el clorhidrato de donepezil es un fármaco débilmente básico o una sal del mismo que tiene un grupo amino terciario, gue se ha utilizado ampliamente para la demencia de la enfermedad de Alzheimer, y se caracteriza por su solubi 1 idad en una SOIUCLO? acuosa neutra, pil 6.8 que es por lo menos dos veces la solubilidad en la solución acuosa básica, pll 8.0 y que no es mas que 1/2 la solubilidad de solución acuosa neutra, pH 6.0. Alternativamente, el clorhidrato de donepezi L es un fármaco débilmente básico o una sal del m smo que tiene un grupo arrimo terciario, que se ha utilizado ampliamente para la demencia de la enfermedad de Alzheimer. El clorhidrato de donepez 1 se caracteriza por su solubilidad de 11 a 16 mg/mL en la solución de acido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 y 0.1 mg/mL o menos en la solución regu Ladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 con La solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.08 que es por lo menos dos veces solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 8.0 que no es mas que 1/2 la solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pll 6.0.

No hay limitaciones particulares sobre la dosis del fármaco básico débi l o la sal del mismo utilizado en la presente invención, dependiendo de las especies del fármaco básico débil y el aspecto del paciente de cada desorden, pero en el caso del inhibidor do aceti 1 co 1 i neste rasa para la demencia de tipo ?lzheimer, la dosis es de 0.01 a 50 mg/dia. Mas específ camente, la dosis de donepezi 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es de 0.01 a 50 mg/dia, de preferencia de 1 a 40 mg/d a, mas de preferencia de 1 a 30 mg/dia, todavía mas de preferencia de 5 a 25 mg/dia La dosis de rivastigmina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma es de 0.01 a 50 mg/dia, de preferencia de 0 1 a 30 mg/dia, mas de preferencia de 1 a 20 mg/dia, todavía mas de preferencia de 1 a 15 mg/dia. Las dosis de galantamina o una sal para farmacológicamente aceptable de la misma es de 0.01 a 50 mg/dia, de preferencia de 0 1 a 40 mg/dia, mas de preferencia de 1 a 30 mg/dia, todavía mas de preferencia de Por otra parte, en el caso de memantina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma que actúa como un antagonista del receptor de ?/-met?l -D-asparato (NMDA) , las dosis de 0.5 a 100 mg/dia, de preferencia de 1 a 100 g/dia, mas de preferencia de 1 a 40 mg/dia, todavía mas de preferencia de 5 a 25 mg/dia.

No hay limitaciones particulares sobre el polímero entérico utilizado en la presente invención, pero de preferencia debe disolverse en algunas de las soluciones reguladoras acuosas a un pH situado en el intervalo de 5.0 a 8.0, aunque el polímero entérico no se disuelve en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N. Por lo menos un polímero entérico puede ser utilizado, y dos o más polímeros entéricos puede ser mezclados. Ejemplos de los polímeros entéricos incluyen pero no están limitados a, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (Eudragit LlOO, Eudragit SlOO etc.: Rohm GmbH & Co . KG, Darmstadt, Alemania), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55 etc.: Rohm GmbH & Co . KG, Darmstadt, Alemania), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HP-55, HP-50 etc.: Shin-Etsu Chemical, Japón), succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (AQOAT etc.: Shin-Etsu Chemical, Japón), carboximetil etilcelulosa (CMEC: Freund Corporation, Japón) , ftalato de acetato de celulosa y los similares, con el copolímero de ácido metacrilico-acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa que son preferidos. El polímero entérico que se puede disolver en una solución reguladora a un pH en el intervalo de 5.0 a 6.8 es más preferible. Ejemplos de tales polímeros entéricos incluyen, pero no están limitados a, copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa. En particular, es particularmente preferible que el ácido metacrílico-acrilato de etilo sea Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemania), que es un polvo y que se puede disolver en una solución reguladora a un pH en el intervalo de no menos de 5.5. Por otra parte, es particularmente preferible que el succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa sea AQOAT LF (que se puede disolver en un pH intervalo de no menos de 5.5; Shin-Etsu Chemical, Japón) , o a AQOAT MF (que se puede disolver a un pH en un intervalo de no menos de 6.0; Shin-Etsu Chemical, Japón) , que son polvos finos y que tienen un tamaño de partícula medio que es de aproximadamente 5 µm. Observar que no hay limitaciones particulares sobre el tamaño de partícula medio del polímero entérico utilizado en la presente invención, pero generalmente entre más pequeño es mejor, y el tamaño de partícula medio es de preferencia 0.05 a 100 µm, más de preferencia 0.05 a 70 µm, todavía más de preferencia 0.05 a 50 µm. El polímero insoluble en agua utilizado en la presente invención se refiere a una base de liberación sostenida que no se disuelve en una solución reguladora acuosa a un pH en el intervalo de 1.0 a 8.0, y no es particularmente limitado. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención de preferencia comprende por lo menos un polímero insoluble en agua, y dos o más polímeros insolubles en agua pueden ser contenidos en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Ejemplos de los polímeros insolubles en agua incluyen pero no están limitados a, éteres de celulosa (éteres de alquilo de celulosa tales como etilcelulosa, etil metilcelulosa, etil propilcelulosa, isopropilcelulosa, butilcelulosa y los similares; éteres de aralquilo de celulosa tal como celulosa de bencilo y los similares; éteres de cianoalquilo de celulosa tal como celulosa de cianoetilo y los similares), esteres de celulosa (esteres de ácido orgánico de celulosa tal como butirato de acetato de celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de acetato de celulosa y los similares) , copolímeros de ácido metacrílico-ácido acrílico (nombres comerciales: Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Alemania) y los similares. De estos polímeros, etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS (Eudragit RL, Eudragit RS) y copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit NE) son preferidos y etilcelulosa (ETHOCEL, The Dow Chemical Company, U.S. y los similares) es el más preferido. No hay limitaciones particulares sobre el tamaño de partícula media del polímero insoluble en agua utilizado en la presente invención, pero generalmente entre más pequeño es mejor. El tamaño de la partícula medio es de preferencia 0.1 a 100 µm, más de preferencia 1 a 50 µm, todavía más de preferencia 3 a 15 µm, mucho más de preferencia 5 a 15 µm. Una cantidad del polímero entérico en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz no es particularmente limitada, pero es generalmente 5 a 90% en peso, de preferencia 8 a 70% en peso, más de preferencia 10 a 60% en peso, mucho más de preferencia 15 a 50% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Una cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico y la preparación de liberación sostenida de tipo matriz no es particularmente limitada, pero es generalmente 25 a 95% en peso, de preferencia 35 a 95% en peso, más de preferencia 35 a 90% en peso, mucho más de preferencia 35 a 75% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. En la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención es preferible que el polímero insoluble en agua sea etilcelulosa y que el polímero entérico sea por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de copolímero de ácido acrílico-acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa. Es más preferible que el polímero insoluble en agua sea etilcelulosa y que el polímero entérico sea copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo y/o succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa. Una cantidad del polímero insoluble en agua en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz no es particularmente limitada, pero es generalmente 1 a 90% en peso, de preferencia 3 a 70% en peso, más de preferencia 5 a 50% en peso, todavía más de preferencia 5 a 35% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención proporciona características notables de que la disolución con baja dependencia de pH del fármaco básico o la sal del mismo en la etapa temprana de la disolución se puede asegurar en la prueba de disolución y que conforme procede la prueba de disolución, una relación de una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba de solución acídica (después en la presente referida como una solución de prueba acídica) a una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba de solución neutra (después en la presente referida como una solución de prueba neutra) (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución en la etapa tardía de la disolución, como es comparado a la etapa temprana de la disolución. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, al mezclar el polimero entérico con el fármaco básico o la sal del mismo que tiene solubilidad más alta en la solución acuosa acídica y la solución acuosa neutra que en la solución acuosa básica descrita en lo anterior, la disolución del fármaco básico o la sal del mismo se puede inhibir a las soluciones de prueba de disolución acídica y neutra. Cuando se mezcla con el polímero insoluble en agua y el polímero entérico, entre más grande es la cantidad de polímero entérico mezclado con el polímero insoluble en agua más grande es la reducción y la velocidad de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en las soluciones de prueba de disolución acídica y neutra, proporcionando de esta manera fácilmente una preparación de liberación sostenida de tipo matriz en donde la disolución con baja dependencia de pH del fármaco básico o la sal del mismo y la etapa temprana de disolución se puede asegurar en la prueba de disolución, y en donde conforme procede la prueba disolución, la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de prueba acídica la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución de la solución de prueba acídica/ proporción de disolución de la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución (específicamente la relación disminuye en la etapa tardía de la disolución, como es comparado con la etapa temprana de la disolución) . En la presente, los aspectos característicos de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención se pueden demostrar específicamente mediante el perfil de disolución en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 como la solución de prueba de disolución neutra y en solución de ácido clorhídrico 0.1 N como la prueba de disolución acídica en la prueba de disolución. Es decir, más específicamente, cuando el fármaco básico o la sal del mismo se libera de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención en una prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 disminuye con el tiempo de disolución hasta un tiempo de disolución en el cual la proporción de disolución del fármaco básico o la sal mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es 90%. Por otra parte, la presente invención proporciona la preparación de liberación sostenida de tipo matriz en donde la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N en un tiempo de disolución de 1 hora es no más de 60%, de preferencia no más que 50%, más de preferencia no más que 40%. Además, en la etapa temprana de disolución la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es de 0.3 a 1.5, de preferencia de 0.3 a 1.4, más de preferencia de 0.3 a 1.3, todavía más de preferencia de 0.3 a 1.2 en un tiempo de disolución de 3 horas. Observar que el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución se describe en la Farmacopea Japonesa, 14th edición, y por ejemplo, la prueba se puede realizar en una velocidad de la paleta de 50 rpm. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención de preferencia también comprende un azúcar soluble en agua y/o un alcohol de azúcar soluble en agua. No hay limitaciones particulares sobre la azúcar soluble en agua y/o un alcohol de azúcar soluble en agua. Ejemplos de los azúcares solubles en agua incluyen, pero no están limitados a, lactosa, sacarosa, glucosa, dextrina, pululano y los similares. Ejemplos de los alcoholes solubles en agua incluyen, pero no están limitados a, manitol, eritritol, xilitol, sorbitol y los similares, con lactosa y manitol que son preferidos. No hay limitaciones particulares sobre la cantidad del azúcar soluble en agua o el alcohol de azúcar soluble en agua en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, pero la cantidad anterior es generalmente 3 a 70% en peso, de preferencia 5 a 60% en peso, más de preferencia 10 a 60% en peso, todavía más de preferencia 12 a 60% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención además comprende una variedad de portadores farmacológicamente aceptables, tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores y los similares así como otros aditivos de preparación tales como conservadores, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, plastificantes y los similares, si es necesario. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz preparada también se le puede dar un recubrimiento de película como sea necesario. Ejemplos de diluyentes incluyen, pero no están limitados a, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, metasilicato de aluminato de magnesio y los similares. Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc. USA), estearato de calcio, talco, estearil fumarato de sodio y los similares. Ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona y los similares. Ejemplos de desintegradores incluyen, pero no están limitados a, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, croscarmelosa sódica, almidón de carboximetilo sódico, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior y los similares. Ejemplos de conservadores incluyen, pero no están limitados a, esteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y los similares. Ejemplos de anti-oxidantes incluyen, pero no están limitados a, sulfitos, ascorbatos y los similares. Ejemplos favorables de colorantes incluyen, pero no están limitados a, pigmentos de laca no solubles en agua, pigmentos naturales (tales como ß-caroteno, clorofila y óxido férrico rojo) , óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, óxido de hierro negro y los similares. Ejemplos de edulcorantes incluyen, pero no están limitados a, sacarina sódica, glicirrizato de dipotasio, aspartame, estevia y los similares. Ejemplos de plastificantes incluyen, pero no están limitados a, esteres de ácidos graso de glicerina (nombre comercial Myvacet), citrato trietilo (nombre comercial Citroflex 2), propilenglicol, polietilenglicol y los similares. Ejemplos de bases de recubrimiento de película incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y los similares. Una cantidad del portador contenido en la preparación de liberación sostenida tipo matriz de acuerdo con la presente invención no es particularmente limitada, pero por ejemplo, una cantidad del lubricante es generalmente de 0 a 5% en peso, de preferencia de 0.01 a 4% en peso, más de preferencia de 0.1 a 3% en peso, todavía más de preferencia de 0.3 a 1% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Por otra parte, una cantidad del aglutinante es generalmente de 0 a 10% en peso, de preferencia de 0.1 a 8% en peso, más de preferencia de 0.5 a 6% en peso, todavía más de preferencia de 1 a 3% en peso, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 5 a 90% en peso de un polímero entérico y (c) 3 a 70% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. De preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 8 a 70% en peso de un polímero entérico y (c) 5 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Más de preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 10 a 60% en peso de un polímero entérico y (c) 10 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Todavía más preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 15 a 50% en peso de un polímero entérico y (c) 12 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Alternativamente, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 5 a 90% en peso de un polímero entérico, (c) 3 a 70% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua y (d) 1 a 90% de un polímero insoluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. De preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 8 a 70% en peso de un polímero entérico, (c) 5 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua y (d) 3 a 70% de un polímero insoluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Más de preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 10 a 60% en peso de un polímero entérico, (c) 10 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua y (d) 5 a 50% de un polímero insoluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Todavía más de preferencia, la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención comprende, por ejemplo, (a) un fármaco básico o una sal del mismo, (b) 15 a 50% en peso de un polímero entérico, (c) 12 a 60% en peso de un alcohol de azúcar soluble en agua y (d) 5 a 35% de un polímero insoluble en agua, basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar un fármaco básico o una sal del mismo que tiene una solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en una solución acuosa neutra, pH 8.0, con por lo menos un polímero entérico; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. La presente invención también proporciona un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución acuosa básica, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución acuosa neutra, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entero; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. En un aspecto preferido del método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, un polímero insoluble en agua también se mezcla en la etapa de mezclado. De acuerdo con otro aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, con por lo menos un polímero entérico; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. La presente invención también proporciona otro método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad de la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entero; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. En un aspecto preferido del método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, un polimero insoluble en agua también se mezcla en la etapa de mezclado. Además, la presente invención proporciona un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar (A) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (B) por lo menos un polímero entérico y (C) por lo menos un polímero insoluble en agua; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado. Además, la presente invención proporciona un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, que comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entérico y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. De acuerdo con un aspecto preferido de la presente invención, el método anterior para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz, además comprende granular la mezcla obtenida en la etapa de mezclado antes de la etapa de moldeo por compresión. Alternativamente, el fármaco básico o la sal del mismo, el polímero entérico y el polímero insoluble en agua se pueden mezclar en la etapa de mezclado. Por supuesto, otros aditivos farmacéuticamente aceptables también se pueden mezclar en la etapa de mezclado. En un aspecto más preferido de la presente invención, la etapa de granulación es una etapa de granulación húmeda, más de preferencia la etapa de granulación húmeda involucra el uso de un aglutinante soluble en agua. En el método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, un azúcar soluble en agua y/o un alcohol de azúcar soluble en agua se pueden mezclar en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz como sea necesario, y otros aditivos farmacológicamente aceptables también se pueden mezclar. El mezclado y el moldeo por compresión se realizan por los métodos ordinarios comúnmente utilizados en el campo de la preparación, sin limitaciones particulares. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz se puede manufacturar mediante el método directo de moldeo por compresión utilizando una máquina de formación de tabletas después de la etapa de mezclado. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz también se puede manufacturar mediante el método de manufactura que comprende las etapas de: granular la mezcla después del mezclado y antes del moldeo por compresión. Por ejemplo, cualquier método de granulación se puede utilizar incluyendo el método de granulación húmeda, método de granulación seca, método de granulación de lecho fluidizado, método de extrusión húmeda, método de secado por rocío y los similares. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz no es particularmente limitada mientras que sea una preparación oral. Por ejemplo, tabletas, granulos, granulos finos, cápsulas y los similares se pueden manufacturar en la presente invención. Las cápsulas se pueden empacar con una o más tabletas, granulos o granulos finos basados en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, cápsulas duras se pueden empacar con mini-tabletas de diámetro pequeño múltiples basadas en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz, o con los granulos mencionados en lo anterior o granulos finos basados en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz, o con tanto las tabletas basadas en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz como los granulos o granulos finos basados en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz también se le puede dar un recubrimiento de película como sea necesario. Se debe observar que la presencia o ausencia de un recubrimiento de películas soluble en agua sobre la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención tiene muy poco efecto sobre el perfil de disolución del fármaco básico o la sal del mismo a partir de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. La presente invención también proporciona un método para reducir la dependencia de pH de la disolución de un fármaco básico o una sal del mismo de un tiempo de disolución de 2 a 3 horas correspondiente al tiempo de vaciado gástrico (en la etapa temprana dentro de la prueba de disolución) al mezclar el fármaco básico o la sal del mismo, la solubilidad de la cual es más alta en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que en la solución acuosa básica, pH 8.0 con por lo menos un polímero entérico, y luego moldear por compresión la mezcla. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención también puede comprender adicionar por lo menos un polímero insoluble en agua. Es decir, la presente invención proporciona un método para reducir la dependencia de pH de la disolución de un fármaco básico o la sal del mismo en un tiempo de disolución de 2 a 3 horas correspondiente al tiempo de vaciado gástrico (en la etapa temprana de la prueba de disolución) al mezclar el fármaco básico o la sal del mismo, la solubilidad del cual en más alta en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que en la solución acuosa básica, pH 8.0 con por lo menos un polímero entérico y por lo menos un polímero insoluble en agua, y luego moldear por compresión la mezcla. Alternativamente, la presente invención proporciona un método para reducir la dependencia de pH de la disolución de un fármaco básico o una sal del mismo en un tiempo de disolución de 2 a 3 horas correspondiente al tiempo de vaciado gástrico (en la etapa temprana de la prueba de disolución) al mezclar el fármaco básico o la sal del mismo, la solubilidad del cual es más alta en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 con por lo menos un polímero entérico, y luego moldear por compresión la mezcla. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención también puede comprender adicionar por lo menos un polímero insoluble en agua. Es decir, la presente invención proporciona un método para reducir la dependencia de pH de la disolución de un fármaco básico o la sal del mismo en un tiempo de disolución de 2 a 3 horas correspondiente al tiempo de vaciado gástrico (en la etapa temprana de la prueba de disolución) al mezclar el fármaco básico o la sal del mismo, la solubilidad del cual es más alta en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 con por lo menos un polímero entérico, y por lo menos un polímero insoluble en agua, y luego moldear por compresión la mezcla. En la presente invención se proporciona un método para controlar la liberación de un fármaco gástrico o una sal del mismo con baja dependencia de pH, que comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entérico y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa del mezclado. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención se puede manufacturar mediante, por ejemplo los siguientes métodos. 130 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 624 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 780 g de Eudragit L 100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) y 988 g de lactosa se mezclan en un granulador. La granulación húmeda se realiza al adicionar una solución acuosa de 52 g de hidroxipropil celulosa disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada, y los granos resultantes se secan con calor utilizando un secador de charola, y se tamizan para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adiciona y se mezcla, y una máquina de formación de tabletas rotatoria luego se puede utilizar para obtener tabletas con 8 mm en diámetro que contienen 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Una máquina de recubrimiento también se puede utilizar para recubrir estas tabletas con una película soluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa o los similares como su componente principal. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención también se puede manufacturar mediante, por ejemplo los siguientes métodos. 20 g de clorhidrato de memantina (Lachema s.r.o. Czech Republic) , 48 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 60 g de Eudragit L 100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) y 66 g de lactosa se mezclan en un granulador. La granulación húmeda se realiza al adicionar una solución acuosa de 4 g de hidroxipropil celulosa disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada, y los granos resultantes se secan con calor utilizando un secador de charola, y se tamizan al tamaño del granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adiciona y se mezcla, y una máquina de formación de tabletas rotatoria luego se puede utilizar para obtener tabletas con 8 mm en diámetro que contienen 20 mg de clorhidrato de memantina basado en 200 mg del granulo. Una máquina de recubrimiento también se puede utilizar para cubrir estas tabletas con una película soluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa o los similares como su componente principal. (Ejemplo Experimental 1) En una preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, los efectos de un polímero entérico en la presencia de un insoluble en agua sobre el comportamiento de disolución se evalúan en lo siguiente . Las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz se prepararon utilizando clorhidrato de donepezil de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1, y los Ejemplos 2 y 4 que se dan enseguida, y las pruebas de disolución se realizaron sobre las mismas. Observar que las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz se prepararon utilizando etilcelulosa como un polímero insoluble en agua y Eudragit L 100-55 como un polímero entérico. Las relaciones de etilcelulosa a Eudragit L100-55 en el Ejemplo Comparativo 1, y los Ejemplos 2 y 4 fueron 25% : 0% en peso, 25% : 25% en peso y 25% : 50% en peso, respectivamente. Además, las pruebas de disolución se realizaron en las siguientes dos tipos de soluciones de prueba en una frecuencia de paleta de 50 rpm de acuerdo con los métodos de prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa, Ed 14. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo mediante el uso de una solución de prueba A como una solución de prueba acídica y la solución de prueba B como una solución de prueba neutra como se expone enseguida. Solución de prueba A: solución de ácido clorhídrico 0.1 N Solución de prueba B: solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 (solución reguladora de solución de fosfato de sodio 50 mM con un pH ajustado con ácido clorhídrico que es de pH 6.75 a pH 6.84) Observar que la proporción de disolución se calculó a partir de las concentraciones de clorhidrato de donepezil en soluciones de muestra recolectadas con tiempo de disolución y analizadas mediante un método espectrofotométrico o el método de análisis de HPLC. El método espectrofotométrico se realizó bajo condiciones de medición de longitud de onda de medición a 315 nm, longitud de onda de referencia a 650 nm. El método de análisis de HPLC se analizó bajo condiciones de medición de la columna de medición: Inertsil ODS-2 (GL Science), fase móvil: agua/acetonitrilo/solución de ácido perclórico acuosa al 70% = 650/350/1 mezcal, y longitud de onda de detección a 271 nm. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en las Figuras 1 y 2, y los resultados para el Ejemplo Comparativo 1 y los Ejemplo 2 y 4 en las Tablas 1 y 2. [Tabla 1] TABLA 1 [Tabla 2 ] TABLA 2 EJEMPLO 2 HORA SOLUCION DE SOLUCION DE SOLUCION DE PRUEBA A/ PRUEBA A PRUEBA B SOLUCION DE PRUEBA B En el Ejemplo Comparativo 1, y los Ejemplos 2 y 4, el porcentaje en peso de Eudragit L100-55 en las tabletas varió bajo una constante de 25% en peso de etilcelulosa por 100% en peso de las tabletas (0%, 25%, 50% en peso del Eudragit L100-55 por 100% en peso de las tabletas, respetivamente) . Como se muestra en las Figuras 1 y 2, se confirmó que en las pruebas de disolución utilizando las mismas soluciones de prueba bajo las mismas condiciones, entre más grande sea el contenido (porcentaje de contenido) del polímero entérico (Eudragit L100-55) , más lenta es la disolución de clorhidrato de donepezil a partir de la preparación de liberación sostenida de matriz de acuerdo con la presente invención. En la preparación de liberación sostenida de matriz de acuerdo con la presente invención, cuando tanto como el polímero entérico como el polímero insoluble en agua se mezclan en la preparación, entre más grande es la cantidad del polímero entérico mezclado con el polímero insoluble en agua mayor es la reducción de la velocidad de disolución, permitiendo de ésta manera que se prepare una preparación de liberación sostenida de acción larga. (Ejemplo Experimental 2) Expuestos enseguida están los efectos de asegurar la disolución con baja dependencia de pH en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz, al mismo tiempo, de la reducción de la relación de la proporción de disolución de un fármaco básico o una sal del mismo en una solución de prueba acídica a la proporción de disolución a la solución de prueba neutra (proporción de disolución a la solución de prueba acídica/proporción de disolución a la solución de prueba neutra) en una prueba de disolución, conforme proceden las pruebas de disolución. Primero, Eudragit L100-55 se utilizó con el polímero entérico y etilcelulosa se utilizó con el polímero insoluble en agua en la preparación de liberación sostenida de matriz. Las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz se prepararon utilizando clorhidrato de donepezil de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1, y los Ejemplos 1 hasta 11 y 14 hasta 17 enseguida, las pruebas de disolución se realizaron sobre las mismas. Las pruebas de disolución se realizaron para evaluar las preparaciones en las cuales las cantidades de clorhidrato de donepezil, el polímero entérico y el polímero insoluble en agua varían (en los Ejemplos 1 y 6) , en la cual el tipo de diluyentes varía (en los Ejemplos 5 y 7), en la cual la granulación se realizó utilizando un aglutinante (en los Ejemplos 8, 11 y 14 a 17, y 20), en la cual tipo de etilcelulosa varía (en los Ejemplos 5, 9 y 10), y en el cual la producción de escalamiento se llevo a cabo (en los Ejemplos 11, 14 a 17) . Observar que una preparación que contiene clorhidrato de donepezil y el polímero insoluble en agua como sus componentes principales sin cualquier polímero entérico se utilizó como Ejemplo Comparativo 1. Los resultados para el Ejemplo Comparativo en 1 y los Ejemplos 1, 2 a 6, 7 a 11 y 14 a 17 y 20 se muestran en las Tablas 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Los resultados de la prueba de disolución comparativos para los Ejemplos 14 a 17 se muestran en las Figuras 3 y 4. [Tabla 3] TABLA 3 [Tabla 4] En el caso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz del Ejemplo Comparativo 1, que no contuvo el polímero entérico, la relación de la proporción de disolución en la solución de prueba acidica a la proporción de disolución en solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) se incrementó ligeramente de un tiempo de disolución de 1 hora a un tiempo de disolución de 2 a 3 horas en la etapa temprana, y la relación subsecuentemente permaneció en aproximadamente 1.5 con poco cambio de la misma en la etapa tardía de la disolución. Por otra parte, en las preparaciones de todos los Ejemplos (los Ejemplos 1 a 11, Ejemplos 14 a 17) en los cuales el polímero entérico Eudragit L100-55 estuvo contenido, la relación de la proporción de disolución disminuyó de un tiempo de disolución de 1 hora a un tiempo de disolución de 2 a 3 horas, y continuó disminuyendo gradualmente conforme procedió a la prueba de disolución, hasta la terminación de la prueba de disolución o hasta un tiempo de disolución en el cual la proposición de disolución en la solución neutra fue de 90% o más. La relación de las proposiciones de disolución fue de 0.6 a 1.3 en un tipo de disolución de 3 horas en estos casos. Es decir, al mezclar el polímero entérico en la preparación, la preparación de acuerdo con la presente invención puede preparar una preparación en la cual la proporción de disolución en la solución de prueba acídica es inhibida en la etapa temprana de la disolución (correspondiente al período de retención gástrico) mientras que se reduce la dependencia de pH del fármaco básico o la sal del mismo, y con la cual una proporción de disolución más alta en la solución de prueba neutra con relación a la proporción de disolución en la solución de prueba acídica se puede lograr en la etapa tardía de la disolución (que se piensa que corresponde a la etapa de retención del intestino delgado) . Los ambos efectos en las etapas temprana y tardía de disolución se conformaron con todas las preparaciones en las cuales las cantidades de clorhidrato de donepezil, polímero entérico y polimero insoluble en agua variaron (en los Ejemplos 1 a 6) , en la cual los tipos de diluyentes variaron (en los Ejemplos 5 y 7), en los cuales la granulación húmeda se logró con un aglutinante (en los Ejemplos 8, 11, 14, a 17 y 20), en los cuales el tipo de etilcelulosa varió (en los Ejemplos 5, 9, 10) y en los cuales la escala de manufacturación se alteró (en los Ejemplos 11, 14, a 17, y 20) . En los ejemplos 11 y 14 a 16, en particular, debido a que 90% más del fármaco se liberó en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 dentro de 8 horas que es el estimado como límite superior del tiempo de llegada al intestino grueso en humanos (Int. J. Pharm . Vol. 53, 1989, 107 a 117), hay poco riesgo de biodisponibilidad disminuida debido a las características de liberación sostenida y se cree que está preparación son extremadamente útiles. (Ejemplo Experimental 3) En este ejemplo experimental, los tipos de los polímeros entérico e insoluble en agua se evaluaron para la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. Primero, expuesto enseguida están los ejemplos experimentales de las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz en las cuales el succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa se utilizó como el polímero entérico y etilcelulosa como el polímero insoluble en agua. Las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz se prepararon utilizando clorhidrato de donepezil de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 2, y los Ejemplos 12 y 13 que se dan enseguida, y las pruebas de disolución se realizaron sobre las mismas. El succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (AQOAT LF o AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) se utilizó como el polímero entérico y la etilcelulosa se utilizó como el polímero insoluble en agua en las preparaciones de liberación sostenida de tipo matriz. Observar que la cantidad de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa como el polímero entérico en la preparación fue 50% basado en el peso total de la preparación . Una preparación que contiene las mismas cantidades de clorhidrato de donepezil y el polímero insoluble en agua como en los Ejemplos 12 y 13 pero no polímero entérico se utilizó como los Ejemplos Comparativos 2. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran las Figuras 5 y 6, y los resultados para el Ejemplo Comparativo 2, y los Ejemplos 12 y 13 se muestran en las Tablas 5.

[Tabla 5] Como se muestra en las Figuras 5 y 6, se confirmó que la velocidad de disolución de clorhidrato de donepezil en una solución acídica fue notablemente retardada como un resultado de la adición del polímero entérico al 50% (AQOAT LF o AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) a la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. En la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención, entre más grande es la cantidad del polímero entérico mezclado con el polímero insoluble en agua en la preparación que contiene el polímero entérico y el polímero insoluble en agua, más se puede retardar la velocidad de disolución, permitiendo de ésta manera que se preparé una preparación de liberación sostenida de acción larga . Con la preparación de liberación sostenida de tipo matriz del Ejemplo Comparativo 2, que no contuvo el polímero entérico, la proporción de disolución y la solución de prueba acídica alcanzó el 90% en un tiempo de disolución de 2 horas, y la relación de una proporción de disolución en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) permaneció aproximadamente constante en 1.3 en la etapa temprana de la disolución (1 a 3 horas), mientras que las preparaciones (Ejemplos 12 y 13) en las cuales 50% de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (AQOAT LF o AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) como el polímero entérico que se mezcló en la preparación, la relación de la proporción de disolución indicó de 0.38 a 0.55, que fue menor que aquel en el Ejemplo Comparativo 2. Es decir, que la mezcla del polímero entérico tuvo el efecto de retardar proporción de disolución del fármaco en las soluciones de prueba acídica y neutra en la etapa temprana de la disolución y en particular de retardar notablemente la proporción de disolución del fármaco y la solución de prueba acídica, para llevar de ésta manera la proporciones de disoluciones en las dos soluciones más cercanas entre sí y reducir la dependencia de pH. Por otra parte, en la etapa tardía de la disolución ésta también tuvo el efecto de retardar la disolución en la solución de prueba acídica mientras que se incrementa la disolución en la solución de prueba neutra. Esto sugiere que el riesgo de eventos adversos debido a las características de liberación sostenida en la etapa temprana de disolución se pueden reducir, y el riesgo de biodisponibilidad reducida se puede inhibir en éstas preparaciones. Por consiguiente, se confirmó que al aplicar la cantidad adicionada de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (AQOAT LF o AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) a un valor apropiado entre 0 y 50%, es posible diseñar una preparación en la cual el comportamiento de disolución con la relación de la proposición de disolución en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) que es cerca de 1 en la etapa temprana de solución se puede asegurar y en la cual está relación de proporción de disolución se puede disminuir hasta que la proporción de disolución en una solución neutra alcance 90% o más en la etapa tardía de disolución. Enseguida, la tabla 6 muestra los efectos de una combinación de etilcelulosa y Eudragit LlOO sobre el comportamiento de disolución de la preparación. Como se comparó en el Ejemplo Comparativo 1 que contiene 25% de etilcelulosa, se confirmó en el caso del Ejemplo 21 que contiene 25% de etilcelulosa y 50% de Eudragit LlOO que una relación de proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuyó con el tiempo de disolución. [Tabla 6] TABLA 6 Por otra parte, los efectos de Eudragit RSPO como el polímero insoluble en agua sobre el comportamiento de disolución de la preparación también se evaluaron en los siguientes: Como se muestra en la tabla 7, en el Ejemplo Comparativo 3 que no contiene el polímero entérico pero contiene Eudragit RSPO exhibió un comportamiento de separación de fármaco y ningún efecto de características de liberación sostenida del fármaco. Sin embargo, se confirmó en los Ejemplos 22 y 23 que contienen Eudragit LlOO y AQOAT LF, respectivamente que el tiempo de disolución se prolongó en ambas de las soluciones de prueba A y la solución de prueba B, y el efecto de las características de liberación sostenida se realizó al mezclar el polímero entérico en la preparación en estos Ejemplos. Además, en los Ejemplos 22 y 23, una relación proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) exhibió 0.34 y 0.7 en el tiempo de disolución de 3 horas, respectivamente, y se confirmó que la relación anterior de la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución neutra disminuyó con el tiempo de disolución después del tiempo de disolución de 3 horas. En particular, el Ejemplo 23 mostró que el 90% o más del fármaco se liberó en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 durante 8 horas que es el estimado con el límite superior del tiempo de llegada del intestino grueso humanos y se cree que la preparación de acuerdo con el Ejemplo 23 es extremadamente útil. [Tabla 7] TABLA 7 (Ejemplo Experimental 4) Las pruebas de disolución se llevaron a cabo utilizando tabletas preparadas en los Ejemplos 27 a 31. Los resultados de las pruebas de disolución se muestran en la tabla 8 y en las Figuras 7 a 9. De acuerdo con la presente invención, es evidente que la preparación de liberación sostenida de tipo matriz tiene las propiedades para asegurar la disolución con baja dependencia de pH del fármaco básico o la sal del mismo en la etapa temprana de la disolución y de permitir que la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en una solución de prueba neutra (proporción de disolución a solución de prueba acídica/proporción de disolución a solución de prueba neutra) se disminuye en la etapa tardía de la disolución, conforme procede la prueba de disolución. Estas preparaciones exhibieron 90% o más del fármaco que fue liberado en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 dentro de 8 horas que es el estimado como el límite superior del tiempo de llegada al intestino grueso en humanos y se cree que éstas preparaciones son extremadamente útiles . [Tabla 8] TABLA 8 (Ejemplo Experimental 5) Con el fin de evaluar el comportamiento de disolución de la composición farmacéutica que contiene clorhidrato de memantina, se llevaron a cabo pruebas de disolución utilizando las preparaciones obtenidas en los siguientes Ejemplos y Ejemplos Comparativos. Las pruebas de disolución se realizaron en los siguientes dos tipos de solución de prueba en una frecuencia de paleta de 50 rpm de acuerdo con los métodos para disolución de la Farmacopea Japonesa, Ed. 14. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo durante el uso de una solución de prueba A como una solución de prueba acídica y una solución de prueba B como una solución de prueba neutra como se expone enseguida. Solución de prueba A: 0.1 N solución de ácido hidroclórico Solución de prueba B: solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 (solución reguladora de solución de fosfato de sodio 50 mM con un pH ajustado con ácido clorhídrico que es de pH 6.75 a pH 6.84) . Observar que la proporción de disolución se calculó a partir de las concentraciones de clorhidrato de memantina en soluciones de muestra recolectadas con tiempo de disolución y se analizaron mediante un método de análisis HPLC después de que el clorhidrato de memantina fue marcado fluorescentemente mediante Fluorescamina . Las condiciones para la marcación con florescencia y el análisis de HPLC son típicamente conocidos: Después de que la solución de prueba (1 mL) se recolectaron con el tiempo de disolución, se mezclaron con solución reguladora de borato, pH 9.0 (USP, 9 mL) , solución de acetona (5 mL) que contiene Fluorescamina (1.2 mg/mL) se adicionó y se juntó lo bastante. Agua (10 mL) también se adicionó a la solución interior y se mezcló para obtener una mezcla de prueba. La muestra de prueba se analizó mediante HPLC. El análisis de HPLC se realizó bajo condiciones de medición de la columna de medición: CAPCELL PAK UG120 C18 (Shiseido) o una columna similar, temperatura de la columna: 40°C, fase móvil: solución reguladora de borato, pH 9.0 (USP) /acetonitrilo mezcla = 60/40, y condiciones de detección: detector de fluorescencia (longitud de onda de excitación/longitud de onda de detección = 391nm/474nm) . Las pruebas de disolución se realizaron utilizando las tabletas obtenidas en los Ejemplos 40 al 42 y el Ejemplo Comparativo 4, con el fin de evaluar los efectos de un polímero entérico sobre las preparaciones que contienen clorhidrato de memantina y etilcelulosa como el polímero insoluble en agua. Ejemplo Comparativo 4 que no contiene el polímero entérico pero contiene etilcelulosa mostró que una proporción de disolución de clorhidrato de memantina se inhibió para ser de 30 a 40% del tiempo de disolución de 1 hora, con una relación de la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución de la solución de prueba acídica/proporción de disolución de la solución de prueba neutra) fue constante sin cambio en el tiempo de disolución. Por otra parte, los Ejemplos 40 a 42 que contienen polímero entérico mostraron que la proporción de disolución de clorhidrato de memantina a la etapa temprana de la disolución fue mucho menor que aquella en el Ejemplo Comparativo 4, y se confirmó que la proporción de disolución de clorhidrato de memantina podría ser inhibido en la etapa temprana de disolución. Por otra parte, también se confirmó en los Ejemplos que la relación de la proporción de la solución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución de la solución de prueba acídica/proporción de disolución de la solución de prueba neutra) disminuyó con el tiempo de la disolución. [Tabla 9] TABLA 9 Enseguida, las pruebas de disolución se realizaron utilizando las tabletas obtenidas en el Ejemplo 43 y el Ejemplo Comparativo 5, con el fin de evaluar los efectos del polímero entérico sobre el comportamiento de disolución de las preparaciones que contienen clorhidrato de memantina y Eudragit RSPO como el polímero insoluble en agua. El Ejemplo Comparativo 5 que no contiene el polímero entérico pero contiene Eudragit RSPO mostró que una proporción de disolución de clorhidrato de memantina en las soluciones de prueba acídica y neutra no fue menor que 90% en 2 horas, una relación de proporción de disolución del fármaco basado en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco basado en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) fue constante sin cambio en el tiempo de disolución. Por otra parte, el Ejemplo 43 que contienen el polímero entérico mostró que la proporción de disolución de clorhidrato de memantina en la etapa de la disolución fué mucho menor que aquella en el Ejemplo Comparativo 5, y se confirmó que la proporción de disolución de clorhidrato de memantina podría ser inhibido en la etapa temprana de disolución. Por otra parte, también se confirmó en el Ejemplo 43 que la relación de la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuyó con el tiempo de disolución. [Tabla 10] TABLA 10 Ejemplo 1 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 1170 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 2 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 750 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 750 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 1170 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 3 75 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 750 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 750 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 1395 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 5 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 4 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co .

Ltd.), 750 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) , 420 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 5 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 375 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 6 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 183 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 987 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 7 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 375 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 3. Ejemplo 8 Una cantidad adecuada de agua purificada se adicionó y se mezcló con 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 375 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 705 mg de lactosa y 90 mg de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd), y la mezcla se secó con calor en una cámara termostática. 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se adicionó y se mezcló con los granulos secos. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 3. Ejemplo 9 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 375 mg de Etocel 10STD (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) , 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en mortero. 200 mg de esta mezcla se tomaron y se hicieron en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 3. Ejemplo 10 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 375 mg de Etocel 10STD (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1500 mg de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) , 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en mortero. 200 mg de esta mezcla se tomaron y se hicieron en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 3. Ejemplo 11 70 g de clorhidrato de donepezil (Eisai) , 336 g de de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 364 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) y 588 g de lactosa se mezclaron. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 28 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a esta mezcla. Los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezcló. Una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para hacer los granulos en una tableta con 8 mm de diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 3. Ejemplo 12 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 375 mg de Etocel 10STD (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1500 mg de AQOAT LF (succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, Shin-Etsu Chemical), 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 5. Ejemplo 13 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 375 mg de Etocel 10STD (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1500 mg de AQOAT LF (succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, Shin-Etsu Chemical), 795 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 5. Ejemplo 14 130 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 312 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 624 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) y 1456 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 52 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a esta mezcla. Los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezclaron, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para hacer una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Amarillo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película soluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla . Ejemplo 15 130 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 624 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 780 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) y 988 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevó a cabo al adicionar una solución acuosa de 52 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a esta mezcla. Los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para hacer una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Amarillo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar la tableta resultante un recubrimiento de película soluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta), dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 4. Ejemplo 16 130 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 780 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 858 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) y 754 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 52 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a esta mezcla. Los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para hacer una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Amarillo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta), dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 4. Ejemplo 17 130 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 832 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 962 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co. KG) y 598 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 52 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a esta mezcla. Los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para hacer una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Amarillo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta), dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 4. Ejemplo 18 12 g de clorhidrato de memantina (Lacherna s.r.o.

Czech Republic) , 28.8 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 36 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 39.6 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 2.4 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para la formación de una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de memantina en 200 mg de la tableta. Ejemplo 19 6 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 12 g clorhidrato de memantina (Lachema s.r.o.), 28.8 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 36 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 45.6 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 2.4 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelto en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 1 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 109 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para la formación de tabletas, dando por resultado un producto moldeado por compresión con 8 mm de diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil y 20 mg de clorhidrato de memantina en 220 mg del producto. Amarillo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a este producto moldeado por compresión un recubrimiento de película soluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta), dando por resultado una tableta recubierta con película. Los siguientes ejemplos comparativos 1 y 2 se dan parar ilustrar los efectos excelentes de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de acuerdo con la presente invención. Ejemplo Comparativo 1 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co.

Ltd.), 750 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1920 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 1. Ejemplo Comparativo 2 300 mg de clorhidrato de donepezil (Eisai Co .

Ltd. ) , 375 mg de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 2295 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) se mezclaron en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 5. Ejemplo 20 7 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 37.8 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 22.4 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 68.18 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 4.2 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas de un solo punzón se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 10 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Tabla 4. Ejemplos 21 a 23 y Ejemplo Comparativo 3 De acuerdo con las cantidades de los componentes en la Tabla 11, cada componente se mezcló en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta (pese un tableta: 200 mg) con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en las Tablas 6 y 7. [Tabla 11] TABLA 11 Ejemplo 24 3.5 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 37.8 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 22.4 g de Eudragit L100-55 (Rohm GmbH & Co . KG) y 73.5 g de lactosa (Pharmatose 200M manufacturada por DMV Corporation) se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevó a cabo en adicionar una solución acuosa de 2.8 g hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de charola, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado mediante un molino de potencia. Después de la clasificación, 50 mg de estearato de calcio (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) basado en 5000 mg de granulos se adicionó y se mezcló, y una Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) se utilizó para hacer un producto moldeado por compresión con 8 mm en diámetro que contiene 5 mg de clorhidrato de donepezil en 202 mg del producto, con una presión de compresión de 1200 Kgf. Ejemplo 25 700 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 2700 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 2100 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 4250 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo en adicionar una solución acuosa de 220 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 14 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Púrpura Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Ejemplo 26 700 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 2700 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1900 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 4450 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 220 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 14 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Púrpura Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta), dando por resultado una tableta recubierta con película . Ejemplo 27 700 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 2700 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company) , 1900 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 4420 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 250 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 14 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Púrpura Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en la Tabla 8 y Figura 7. Ejemplo 28 1050 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 3780 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 2240 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 6538 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 350 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co . , Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 15 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Púrpura Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en la Tabla 8 y Figura 8. Ejemplo 29 1400 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co .

Ltd.), 3500 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 2520 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 6118 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevó a cabo en adicionar una solución acuosa de 420 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Púrpura Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en la Tabla 8 y Figura 8. Ejemplo 30 1150 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co . Ltd.), 2500 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 1800 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co. KG) y 4420 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo al adicionar una solución acuosa de 300 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 23 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Rojo Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en la Tabla 8 y Figura 9. Ejemplo 31 1150 g de clorhidrato de donepezil (Eisai Co. Ltd.), 2200 g de Etocel 10FP (etilcelulosa, Dow Chemical Company), 2100 g de Eudragit L100-55 (Róhm GmbH & Co . KG) y 4420 g de lactosa se mezclaron en un granulador. La granulación húmeda se llevo a cabo en adicionar una solución acuosa de 300 g de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) disuelta en una cantidad adecuada de agua purificada a la mezcla, y los granulos resultantes se secaron con calor en un secador de lecho fluidizado, y se tamizaron para obtener el tamaño de granulo deseado. Después de la clasificación, 0.3 g de estearato de magnesio (Mallinckrodt Baker, Inc.) basado en 99.7 g de granulos se adicionó y se mezcló, y una máquina de formación de tabletas rotatoria se utilizó para formar una tableta con 8 mm en diámetro que contiene 23 mg de clorhidrato de donepezil en 200 mg de la tableta. Red Opadry (Colorcon Japan Limited) se utilizó para dar a la tableta resultante un recubrimiento de película insoluble en agua que contiene hidroxipropil metilcelulosa como su componente principal (cantidad de recubrimiento: 8 mg/tableta) , dando por resultado una tableta recubierta con película. Los resultados comparativos de las pruebas de disolución se muestran en la Tabla 8 y Figura 9. Ejemplos 32 a 38 Las tabletas recubiertas con película mostradas en la tabla 12 se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en lo anterior. La Tabla 12 muestra cantidades (mg) de cada componente en una tableta recubierta con película. [Tabla 12] TABLA 12 12 Ejemplos 39 a 44 y Ejemplos Comparativos 4 y 5 De acuerdo con las cantidades de componentes en la Tabla 13, cada componente se mezcló en un mortero. 200 mg de esta mezcla se tomó y se hizo en tableta utilizando un Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) para obtener una tableta (peso de tableta: 200 mg) con 8 mm en diámetro que contiene 20 mg de clorhidrato de memantina. [Tabla 13] o TABLA 13 Campo de Aplicación Industrial De acuerdo con la presente invención, en una preparación de liberación sostenida de tipo matriz que contiene un fármaco básico o una sal del mismo, que tiene solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución acuosa neutra, pH 6.0 que en la solución acuosa básica, pH 8.0, la dependencia del pH de la disolución de un fármaco o la sal del mismo en la etapa temprana de disolución se reduce, y la relación de la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba acídica a la proporción de disolución del fármaco o la sal del mismo en la solución de prueba neutra (proporción de disolución en la solución de prueba acídica/proporción de disolución en la solución de prueba neutra) disminuye con el tiempo de disolución conforme procede la prueba de disolución (la relación que es menor en la etapa tardía que en la etapa temprana de la prueba de disolución) .

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizada porque comprende: (1) un fármaco básico o una sal del mismo, que tiene solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución acuosa neutra, pH 6.0 que en una solución acuosa básica, pH 8.0; y (2) por lo menos un polímero entérico.
2. 2. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa neutra es una solución reguladora de fosfato 50 mM y la solución acuosa básica es una solución reguladora de fosfato 50 mM.
3. 3. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque en una prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para pruebas de disolución, una relación de una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N a una proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 disminuye con el tiempo de disolución hasta un tiempo de disolución en el cual la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es 90%.
4. 4. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque en la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N es menor que 60% en un tiempo de disolución de 1 hora.
5. 5. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizada porque en la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es de 0.3 a 1.5 en un tiempo de disolución de 3 horas. 6. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque en la prueba de disolución de acuerdo con el método de paletas de la Farmacopea Japonesa para las pruebas de disolución, la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N es menor que 60% en un tiempo de disolución de 1 hora, y la relación de la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N a la proporción de disolución del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es de 0.3 a 1.5 en un tiempo de disolución de 3 horas. 7. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque además comprende un polímero insoluble en agua. 8. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque además comprende un azúcar soluble en agua y/o un alcohol de azúcar soluble en agua. 9. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el polímero entérico es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa . 10. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es por lo menos un seleccionado del grupo que consiste de etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS y copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo. 11. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el polímero entérico es copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo y el polímero insoluble en agua es etilcelulosa. 12. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque una cantidad del polímero entérico en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz es de 5 a 90% en peso basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. 13. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizada porque una cantidad total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en la preparación de liberación sostenida de tipo matriz es de 25 a 95% en peso basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. 14. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizada porque una cantidad total del azúcar soluble en agua es y/o alcohol de azúcar soluble en agua es de 3 a 70% en peso basado en 100% en peso de la preparación de liberación sostenida de tipo matriz. 15. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el fármaco básico o la sal del mismo es un fármaco anti-demencia . 16. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 15, caracterizada porque el fármaco básico o la sal del mismo es clorhidrato de donepezil y/o clorhidrato de memantina . 17. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en una solución acuosa neutra, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en una solución acuosa básica, pH 8.0 y es no más que la mitad de su solubilidad en una solución acuosa neutra, pH 6.0. 18. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y es no más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0. 19. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 es 1 mg/mL o más y la solubilidad del fármaco básico de la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 es 0.2 mg/mL o menos. 20. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 es 1 mg/mL o más, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 es 0.2 mg/mL o menos, y la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y es no más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0. 21. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende: (1) el fármaco básico o la sal del mismo que tiene solubilidad de 1 mg/mL o más en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, y que tiene solubilidad de 0.2 mg/mL o menos en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, y la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad de la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0; (2) por lo menos un polímero entérico; y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua. 22. La preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque la preparación de liberación sostenida de tipo matriz es una tableta, un granulo, un granulo fino o una cápsula. 23. Un método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar un fármaco básico o una sal del mismo que tienen solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución acuosa neutra, pH 6.0 que en una solución acuosa básica, pH 8.0 con por lo menos un polímero entérico; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado. 24. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la solución acuosa neutra es una solución reguladora de fosfato 50 mM y la solución acuosa básica es una solución reguladora de fosfato 50 mM. 25. Un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene una solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que es no más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entérico; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado. 26. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizado porque un polímero insoluble en agua también se mezcla en la etapa de mezclado. 27. Un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (2) por lo menos un polímero entérico y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado. 28. Un método para manufacturar una preparación de liberación sostenida de tipo matriz, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar (A) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad más alta en una solución de ácido clorhídrico 0.1 N y una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que en una solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0, la solubilidad del fármaco básico o la sal del mismo en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0, con (B) por lo menos un polímero entérico y (C) por lo menos un polímero insoluble en agua; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado. 29. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, caracterizado porque además comprende granular la mezcla obtenida en la etapa de mezclado antes de la etapa de moldeo por compresión. 30. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, caracterizado porque el fármaco básico o la sal del mismo es un fármaco anti-demencia . 31. El método para manufacturar la preparación de liberación sostenida de tipo matriz de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, caracterizado porque el fármaco básico o la sal del mismo es clorhidrato de donepezil y/o clorhidrato de memantina. 32. Un método para controlar la liberación de un fármaco básico o una sal del mismo con baja dependencia del pH, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar (1) un fármaco básico o una sal del mismo que tiene solubilidad en la solución de ácido clorhídrico 0.1 N y la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.0 que es 1 mg/mL o más, solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 que es 0.2 mg/mL o menos, y que tiene solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 6.8 que es por lo menos dos veces su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH 8.0 y que no es más que la mitad de su solubilidad en la solución reguladora de fosfato 50 mM, pH
6. 6.0, con (2) por lo menos un polímero entérico y (3) por lo menos un polímero insoluble en agua; y moldear por compresión la mezcla obtenida en la etapa de mezclado.