KR20150056444A - 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제 - Google Patents

타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타다라필의 입도를 조절하고 계면활성제를 사용함으로써 용출률이 우수하고 제제학적으로 안정한, 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제에 관한 것으로서, 본 발명의 복합 고형 제제는 난용성 약물인 타다라필 및 암로디핀의 용출률이 개선되고, 약제학적으로 매우 안정할 뿐만 아니라, PDE-5의 혈관확장 작용과 칼슘 길항제로 사용되는 암로디핀의 혈압강하 작용으로 고혈압 환자의 치료에 유용하며, 발기부전 질환을 동반한 환자에게도 유용하게 사용될 수 있다.

Description

타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제{COMPLEX SOLID FORMULATION COMPRISING TADALAFIL AND AMLODIPINE}
본 발명은 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 타다라필의 입도를 조절하고 계면활성제를 사용함으로써 용출률이 우수하고 제제학적으로 안정한, 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제에 관한 것이다.
타다라필(tadalafil)[(6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)]은 릴리사에서 "시알리스(Cialis®) 정"이라는 상품명으로 판매중이며, 발기부전 및 양성 전립선 비대증의 치료, 또는 발기부전과 양성 전립선 비대증 동반 환자의 치료에 사용될 수 있다고 알려져 있다(대한민국 특허 제0577057호 참조).
타다라필은 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)-특이적 포스포다이에스터라제 5형(이하, 'PDE-5'라 함)에 대한 선택적 및 가역적 억제제이다. 성적 자극이 국소적으로 질소산화물의 방출을 일으킬 때, 타다라필에 의한 PDE-5의 억제가 해면체에서 cGMP의 수치를 증가시키고, 이는 평활근 이완과 음경 조직으로의 혈액 유입을 가져옴으로써 발기를 일으킨다.
타다라필은 매우 난용성인 고체 약물로서 2 μg/mL의 용해도를 나타내며(미국 특허 6,841,167호 참조), 에탄올 및 메탄올 같은 일부 유기용매에 아주 약간 용해되는 것으로 알려져 있다.
이에, 타다라필의 용해도를 개선하기 위한 여러 시도가 있어왔다. 예를 들어, 국제공개 WO96/38131호에는 난용성 물질의 용해도를 개선하기 위한 고체 분산체의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 선행기술에서는 공침전으로 난용성 약물의 용해도의 개선하였으나, 고체 분산체에 함침되지 않은 약물이 존재할 가능성이 있고, 공정이 복잡하여 제조비용이 많이 소요되는 문제점이 있다. 또한, 통상적으로 타다라필의 용출률은 정제보다 공침전물에서 더 낮은 것으로 알려져 있다.
일반적으로 난용성 약물의 용해도를 개선하기 위해 약물의 입도를 축소시키는 방법이 널리 사용되고 있다. 입도가 작은 약물은 매질에 노출될 수 있는 표면적이 커지기 때문에 더 우수한 용해도를 가질 수 있다. 하지만 입도가 작을수록 서로 응집하는 성질도 강해지기 때문에 작은 입도를 갖는다고 해서 반드시 우수한 용해도를 갖는 것은 아니다.
따라서, 타다라필의 용해도를 개선하여 약물의 용출률을 높이기 위해서는, 타다라필의 입도를 작게 하면서도 응집을 방지할 수 있는 새로운 제제의 개발이 요구된다.
고혈압은 뇌졸중, 심근경색증, 울혈성 심부전, 신장병, 말초혈관질환과 같은 심혈관질환의 주요 위험요인이다. 혈압이 증가할수록 심혈관질환의 위험은 직선적으로 증가한다. 혈압과 뇌졸중과의 관계는 관동맥질환과의 관계보다 더욱 밀접하다. 이에 따라 혈압은 꾸준하게 조절하는 것이 중요하며 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료약물의 신중한 선택이 요구된다. 혈압강하제는 종류에 따라 이뇨제, 베타 차단제 및 알파베타 차단제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제로 나눌 수 있다.
암로디핀(amlodipine)[3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트]은 현재 화이자사의 "노바스크®" 등의 제품으로 시판되고 있으며, 칼슘 채널 길항제로서 수축기 고혈압 및 뇌졸중을 예방하는데 효과적이다. 또한 암로디핀과 같은 칼슘 채널 길항제는 관동맥 확장작용이 있어 협심증에 효과적이며, 특히 관동맥의 연축이 관여하는 변이형 협심증에 매우 유용하다.
PDE-5 계열의 약물인 타다라필과 칼슘 길항제 약물의 병용투여에 대한 연구에서 타다라필의 혈관이완 작용이 혈압 강하제와의 상호작용없이 혈압강하 효과를 증가시키고, 저혈압에 대한 위험성은 낮다고 보고되고 있다. 또한 미국 건강보험 자료에 의하면 발기부전 환자의 약 41%가 고혈압 질환을 함깨 가지고 있고 고혈압 환자의 약 54%가 발기부전 질환을 함께 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 두 가지 질환을 동시에 예방 또는 치료할 수 있는 제제의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 타다라필과 암로디핀을 포함하는, 고혈압 및 발기부전 치료용 복합 제제에 관해 연구하던 중, 타다라필의 입도를 조절하고, 계면활성제를 사용함으로써 약물의 용출률 및 안정성을 개선할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 타다라필 및 암로디핀의 용해도 및 생체이용률이 개선되고 제제학적으로 안정한, 타다라필 및 암로디핀의 복합 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 타다라필 및 암로디핀의 용해도 및 생체이용률이 개선되고 제제학적으로 안정한, 타다라필 및 암로디핀의 복합 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 계면활성제를 포함하는, 복합 고형 제제를 제공한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 (1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 계면활성제와 혼합하여 과립을 제조하는 단계; (2) 상기 단계 (1)에서 제조된 과립을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하는 단계; 및 (3) 상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 복합 고형 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 타다라필 및 암로디핀의 복합 고형 제제는 난용성 약물인 타다라필 및 암로디핀의 용출률이 개선되고, 약제학적으로 매우 안정할 뿐만 아니라, PDE-5 억제제인 타다라필의 혈관확장 작용과 칼슘 채널 길항제로 사용되는 암로디핀의 혈압강하 작용으로 고혈압 환자의 치료에 유용하며, 발기부전 질환을 동반한 환자에게도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3의 복합 고형 제제를 대상으로 타다라필의 용출률을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1, 4, 5와 비교예 4 및 5의 복합 고형 제제를 대상으로, 타다라필의 용출률을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1, 4, 5와 비교예 4 및 5의 복합 고형 제제를 대상으로, 암로디핀의 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 및 비교예 6의 복합 고형 제제를 대상으로, 암로디핀의 유연물질을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 및 비교예 7의 복합 고형 제제를 대상으로, 타다라필의 용출률을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 및 비교예 7의 복합 고형 제제를 대상으로, 암로디핀의 용출률을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1 및 비교예 7의 복합 고형 제제를 대상으로, 제제균일성을 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 복합 고형 제제는, 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 복합 고형 제제에서 제1 유효성분으로 사용되는 타다라필은 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 타다라필의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 타다라필 유리형을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 타다라필은 본 발명에 따른 복합 고형 제제의 단위 제형을 기준으로, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 10 mg의 양으로 사용될 수 있다. 상기 기재된 함량은 유리 형태의 타다라필에 기초한 양을 의미한다.
본 발명의 복합 고형 제제에서 제2 유효성분으로 사용되는 암로디핀은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 캄실레이트 또는 베실레이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 복합 고형 제제의 단위 제형을 기준으로, 약 1.25 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 2.5 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 10 mg의 양으로 사용될 수 있다. 상기 기재된 함량은 유리 형태의 암로디핀에 기초한 양을 의미한다.
본 발명의 복합 고형 제제에서 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 200 μm 미만일 수 있다. 타다라필의 입도는 약물의 방출 및 생체이용률에 매우 중요한 역할을 하며, 본 발명의 복합 고형 제제에서 d(0.9)가 200 μm 미만인 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 경우 개선된 용출률을 달성할 수 있다(실험예 1 참조). 하나의 구체예에서, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 100 μm 미만일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 30 μm 미만일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 타다라필은 입도가 작아 빠른 방출 및 개선된 용해도를 나타내나 약물 상호간의 응집으로 인해 원치 않는 큰 입자를 형성하여 약물 방출시 바이모드(bimodal) 방출이 일어날 가능성이 있다. 이에 본 발명의 복합 고형 제제는 계면활성제를 사용하여 상기 입자의 응집을 최소화하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 복합 고형 제제에 사용될 수 있는 계면활성제의 예로는 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 또는 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린을 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 계면활성제는 입도가 작은 타다라필의 응집을 막아 방출시 고른 분포를 나타낼 수 있다. 일반적으로 계면활성제의 양이 늘어나면 상기 효과는 증가하게 되나, 계면활성제의 분량이 증가하게 되면 활성성분인 암로디핀의 안정성에 문제를 야기할 수 있으므로, 계면활성제를 적절한 함량으로 사용하는 것이 매우 중요하다. 이러한 관점에서, 상기 계면활성제는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 2.0 중량%, 바람직하게는 0.2 중량% 내지 1 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 고형 제제는 약학적으로 허용가능한 붕해제, 희석제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 소화액 중에서 약물의 용출을 도와주는 역할을 한다. 하지만, 붕해제의 종류에 따라 약물의 용출률이 달라지기 때문에 적절한 붕해제를 선택하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 고형 제제에서는, 우수한 용출률을 달성하기 위해 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제가 사용될 수 있다. 또한, 과량의 붕해제를 사용하는 경우 고형 제제의 적절한 경도를 유지하기 어렵기 때문에, 붕해제를 적절한 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 상기 붕해제는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 2 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 희석제는 락토오스, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분, 인산이수소칼슘 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 희석제는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 70 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 결합제는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 활택제는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 고형 제제는 타다라필의 입도 크기의 조절 및 계면활성제의 사용에 따라 10분 이내에 85% 이상의 타다라필 용출을 나타내고, 15분 이내에 85% 이상의 암로디핀 용출을 나타낸다.
*또한, 본 발명에 따른 복합 고형 제제는 전술한 기술적 특징을 통해 우수한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 효과, 또는 발기부전의 치료 효과를 갖는다.
한편, 본 발명에 따른 복합 고형 제제는 습식과립법에 의해 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 계면활성제를 혼합하여 과립을 형성하고, 상기 형성된 과립에 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 제조됨으로써, 우수한 타다라필 및 암로디핀의 용출률 및 제제균일성을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명의 복합 고형 제제는, 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
*(1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 계면활성제와 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 제조된 과립을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하는 단계; 및
(3) 상기 혼합물을 타정하는 단계.
상기 단계 (1)에서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 계면활성제와 혼합하여 습식 과립법에 의해 과립을 제조한다. 이때 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 계면활성제는, 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 과립화 용매에 용해 또는 분산된다. 상기 단계 (1)에서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 200 μm 미만일 수 있다. 상기 단계 (1)에서 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 또는 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린일 수 있다.
상기 습식과립화 공정의 바람직한 일 실시예는 다음의 단계들을 포함할 수 있다:
(a) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 블렌딩하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 혼합물을 블렌딩하면서 과립화 용매를 첨가하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결과물을 건조시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 얻어진 물질을 분쇄하거나 체질하는 단계.
상기 단계 (a)에서의 첨가제는 붕해제, 희석제, 결합제, 활택제 및 그 밖에 고형 제제의 유동성, 안정성, 가공성 또는 성형성을 개선하는 데 유용한 약학적으로 사용가능한 임의의 첨가제일 수 있다.
상기 단계 (b)에서 과립화 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 이들의 혼합물일 수 있다. 제약 분야에서 통상적으로 사용가능한 첨가제 및 그 밖의 다른 성분들, 예를 들어, 결합제, 계면활성제, 완충제 등을 과립화 용매에 첨가할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 건조 공정은 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 단계 (d)에서 분쇄 또는 체질은 20 내지 30 메쉬 체를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 (2)에서는 단계 (1)에서 제조된 타다라필 과립에 암로디핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합한다. 이때, 약학적으로 허용가능한 첨가제로서, 붕해제, 희석제, 활택제 및 이들의 혼합물을 필요에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
상기 단계 (3)에서는 단계 (2)에서 얻어진 혼합물을 타정기, 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정함으로써 복합 고형 제제를 제조한다.
본 발명에 따른 복합 고형 제제는 단계 (3)의 타정물을 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계를 통해 고분자 필름 코팅층을 형성시킴으로써 정제의 적절한 경도, 예를 들어 5kp 내지 20kp 범위의 경도, 바람직하게는 6kp 내지 13kp의 경도를 부여할 수 있다. 상기 필름 코팅층에 사용되는 고분자로는 필름 코팅을 형성할 수 있는 약학적으로 허용가능한 통상의 고분자가 사용될 수 있으며, 상기 고분자는 고형 제제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 복합 고형 제제는 통상의 제제 공정에 따라 정제, 캡슐제, 다중입자 등의 형태로 경구, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제제는 각 성분들을 간단히 혼합한 후 타정함으로써 쉽게 정제 형태로 제제화될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함인 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3: 타다라필의 입도 크기를 달리한 복합 고형 제제의 제조
타다라필 및 암로디핀의 복합 고형 제제에서 타다라필의 입도 크기에 따른 약물 용출률을 살펴보기 위하여, 타다라필의 입도 크기를 달리하여 하기 표 1 및 표 2에 기재된 조성에 따라 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3의 고형 제제를 제조하였다.
구체적으로, 타다라필을 HELOS/BR 레이저 회절측정장치를 이용하여 30 m 미만, 30 μm 이상 내지 100 μm 미만, 100 μm 이상 내지 200 μm 미만, 200 μm 이상 내지 300 μm 미만, 300 μm 이상 내지 400 μm 미만 및 400 μm 이상 내지 500 μm 미만의 입도(d(0.9))로 분류한 후, 이들 각각을 희석제로서 만니톨 및 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스와 혼합하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스, 계면활성제로서 라우릴황산나트륨 및 과립화 용매로서 물로 이루어진 결합액과 1차 혼합함으로써 타다라필 함유 과립을 제조하였다. 이어서, 상기 타다라필 함유 과립을 희석제로서 미결정셀룰로오스 및 만니톨, 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨 및 유효성분으로서 암로디핀 베실산염과 2차 혼합한 다음, 활택제로서 스테아르산 마그네슘과 최종 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정하여 타다라필 및 암로디핀을 함유하는 정제(실시예 1 내지 3; 및 비교예 1 내지 3)를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3
1차 혼합 타다라필 입도(μm) d(0.9)<30 5 - -
30≤d(0.9)<100 - 5 -
100≤d(0.9)<200 - - 5
만니톨 39.8 39.8 39.8
하이드록시프로필셀룰로오스 2.7 2.7 2.7
결합액 하이드록시프로필셀룰로오스 0.6 0.6 0.6
라우릴황산나트륨 0.3 0.3 0.3
물 (10.0) (10.0) (10.0)
2차 혼합 미결정셀룰로오스 16.1 16.1 16.1
만니톨 15.0 15.0 15.0
전분글리콜산 나트륨 4.5 4.5 4.5
암로디핀 베실산염 7.0 7.0 7.0
최종 혼합 스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0
총 중량 92 92 92
구성 성분 함량 (mg)
비교예 1 비교예 2 비교예 3
1차 혼합 타다라필 입도(m) 200≤d(0.9)<300 5 - -
300≤d(0.9)<400 - 5 -
400≤d(0.9)<500 - - 5
만니톨 39.8 39.8 39.8
하이드록시프로필셀룰로오스 2.7 2.7 2.7
결합액 하이드록시프로필셀룰로오스 0.6 0.6 0.6
라우릴황산나트륨 0.3 0.3 0.3
물 (10.0) (10.0) (10.0)
2차 혼합 미결정셀룰로오스 16.1 16.1 16.1
만니톨 15.0 15.0 15.0
전분글리콜산 나트륨 4.5 4.5 4.5
암로디핀 베실산염 7.0 7.0 7.0
최종 혼합 스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0
총 중량 92 92 92
실험예 1: 타다라필 용출률 분석
상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 고형 제제를 대상으로 하기 조건 하에서 타다라필의 용출시험을 수행하였다.
- 용출조건 -
용출액 : 0.5% 라우릴황산나트륨액, 1000 mL
장치 : USP 방법 II (패들법), 50 rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 3.5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼
이동상 : 메탄올 : 정제수 (50:50)
검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225 nm)
유속 : 2.0 mL/분
주입량 : 50 μL
상기 타다라필의 용출률 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
초기 5분 10분 15분 30분 45분
실시예 1 0.0 92.1 97.2 97.6 100.0 100.0
실시예 2 0.0 90.4 95.1 98.2 99.2 99.5
실시예 3 0.0 84.2 90.1 94.5 98.9 99.2
비교예 1 0.0 52.3 74.3 83.9 90.4 95.1
비교예 2 0.0 42.3 65.1 77.2 85.2 89.5
비교예 3 0.0 31.2 49.3 62.1 75.9 81.1
상기 표 3 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 고형 제제는 시험 시작 10분 후 타다라필의 용출률이 90% 이상으로 매우 높은 반면, 비교예 1 내지 3의 고형 제제는 10분 후 타다라필의 용출률이 80% 이하로서 낮게 나타났다.
상기 결과는 타다라필 및 암로디핀의 복합 고형 제제에서 타다라필의 입도를 200 μm 미만으로 조절하는 것이 타다라필의 용출률을 개선하는데 효과적임을 보여준다.
실시예 4, 5 및 비교예 4, 5: 계면활성제의 사용 여부에 따른 복합 고형 제제의 제조
낮은 입도를 가진 타다라필 원료를 사용할 경우 약물 상호간의 응집력이 작용해 입도가 큰 입자를 형성하기도 한다. 이처럼 입도가 큰 입자와 작은 입자가 혼재하는 경우 용출시 바이모드(bimodal)가 일어나 개개 용출값의 편차가 커지는 문제, 즉 제제 안에 큰 입자와 작은 입자가 공존할시 샘플을 용출할 때 재현성이 떨어지는 문제가 발생한다.
이러한 입자 응집을 계면활성제를 사용하여 최소화할 수 있는지 여부를 살펴보기 위하여, 하기 표 4에서와 같이 다양한 계면활성제를 사용한 실시예 1, 4 및 5와 계면활성제로서 도큐세이트 나트륨을 사용한 비교예 4와 계면활성제를 전혀 사용하지 않은 비교예 5의 복합 고형 제제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 4 실시예 5 비교예 4 비교예 5
1차 혼합 타다라필
(입도: 20 μm)		 5 5 5 5 5
만니톨 39.8 39.8 39.8 39.8 39.8
하이드록시프로필셀룰로오스 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7
결합액 하이드록시프로필셀룰로오스 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
라우릴황산나트륨 0.3 - - - -
폴리소르베이트 80 - 0.3 - - -
하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린 - - 0.3 - -
도큐세이트 나트륨 - - - 0.3 -
물 (10.0) (10.0) (10.0) (10.0) (10.0)
2차 혼합 미결정셀룰로오스 16.1 16.1 16.1 16.1 16.1
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
전분글리콜산 나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
암로디핀 베실산염 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
최종 혼합 스테아르산 마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
총 중량 92 92 92 92 92
실험예 2: 타다라필 용출률 분석
상기 실시예 1, 4, 5와 비교예 4, 5의 복합 고형 제제를 대상으로, 실험예 1과 동일한 방법으로 타다라필의 용출시험을 수행하였다(n=6).
상기 타다라필의 용출률 결과를 하기 도 2 및 표 5에 나타내었고, 용출률의 편차값을 표 6에 나타내었다.
용출률 초기 5분 10분 15분 30분 45분
실시예 1 0.0 93.0 97.5 98.2 99.5 99.7
실시예 4 0.0 91.0 95.8 97.5 99.1 99.5
실시예 5 0.0 88.5 92.4 95.1 97.9 98.3
비교예 4 0.0 70.1 82.4 88.3 92.1 94.5
비교예 5 0.0 57.2 78.5 89.9 94.2 96.1
표준편차 초기 5분 10분 15분 30분 45분
실시예 1 0.0 5.2 4.2 4.0 3.5 2.2
실시예 4 0.0 4.7 3.9 3.1 3.0 2.4
실시예 5 0.0 5.1 4.2 3.2 2.9 2.1
비교예 4 0.0 4.5 4.3 3.2 2.9 2.7
비교예 5 0.0 13.2 9.2 7.6 4.3 2.1
상기 표 5, 6 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 입도가 작은 타다라필을 포함하는 비교예 5의 복합 고형 제제는 입자 간의 상호 응집력으로 인해 입도가 큰 입자를 형성하여 용출시 고른 약물 방출을 보이지 않았다. 이에 반해, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 또는 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린과 같은 계면활성제를 첨가한 실시예 1, 4 및 5의 고형 제제는 입자의 응집이 최소화되어 약물 방출이 빠르고 균일하였다.
다만, 계면활성제로서 도큐세이트 나트륨을 사용한 비교예 4의 고형 제제는 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 또는 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린을 사용한 실시예 1, 4 및 5의 고형 제제에 비해 약물 방출이 빠르지 않은 것으로 확인되었다.
상기 결과는 특정한 계면활성제를 사용함으로써 타다라필 입자의 응집을 최소화하여 용출률을 개선할 수 있음을 보여준다.
실험예 3: 암로디핀 유연물질 분석
상기 실시예 1, 4, 5 및 비교예 4, 5의 고형 제제를 대상으로 암로디핀 유연물질을 분석하여 계면활성제가 암로디핀의 안정성에 미치는 영향을 파악하였다. 유연물질 분석은 USP의 유연물질 항 시험법으로 평가하였다.
구체적으로, 상기 각각의 고형 제제를 HDPE병에 보관한 후 가혹 조건 (60) 하에서 4주간 보관한 후, 하기 조건에서 유연물질을 분석하였다.
- 유연물질 분석 조건 -
컬럼 : 안지름 약 3.9 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 3.5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼
이동상 : 메탄올 : 아세토니트릴 : 완충액(35:15:50)
완충액 : 정제수 1 L에 트리에칠아민 7.0 mL를 넣은 후 인산으로 pH를 3.0으로 맞춘다.
검출기 : 자외부 흡광 광도계(측정파장 237 nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 50 μL
분석시간 : 50분
상기 유연물질의 값을 도 3에 나타내었다.
*도 3에서 보는 바와 같이, 계면활성제로서 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리소르베이트 80) 또는 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린을 사용한 실시예 1, 4 및 5의 고형 제제는 암로디핀 유연물질의 발생이 적은데 반해, 계면활성제로서 도큐세이트 나트륨을 사용한 비교예 4 및 계면활성제를 사용하지 않은 비교예 5의 고형 제제는 암로디핀 유연물질의 발생이 매우 높은 것으로 나타났다.
상기 결과는 특정한 계면활성제를 사용함으로써 암로디핀 유연물질의 발생을 억제할 수 있음을 보여준다.
비교예 6: 제조 공정을 달리한 고형 제제의 제조
습식 과립 공정에서 타다라필 및 암로디핀의 혼합 순서가 제제학적 안정성에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 타다라필과 암로디핀을 함께 1차 혼합하는 일반적인 습식 과립 공정에 따라 비교예 6의 복합 고형 제제를 제조하였다.
구체적으로, 하기 표 7에 따라, 타다라필(입도 20 μm)을 희석제로서 만니톨, 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스 및 암로디핀 베실산염과 혼합하고, 여기에 결합제로서 하이드록시프로필셀룰로오스, 계면활성제로서 라우릴황산나트륨 및 과립화 용매로서 물로 이루어진 결합액을 1차 혼합하여 타다라필 및 암로디핀 함유 과립을 제조하였다. 그리고 나서, 상기 타다라필 및 암로디핀 함유 과립을 희석제로서 미결정셀룰로오스 및 만니톨, 및 붕해제로서 전분글리콜산 나트륨과 2차 혼합한 다음, 활택제로서 스테아르산 마그네슘과 최종 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정하여 타다라필 및 암로디핀을 함유하는 정제(비교예 6)를 제조하였다.
비교예 6 함량 (mg)
1차 혼합 타다라필 5
만니톨 39.8
하이드록시프로필셀룰로오스 2.7
암로디핀 베실산염 7.0
결합액 하이드록시프로필셀룰로오스 0.6
라우릴황산나트륨 0.3
물 (10.0)
2차 혼합 미결정셀룰로오스 16.1
만니톨 15.0
전분글리콜산 나트륨 4.5
최종 혼합 스테아르산 마그네슘 1.0
총 중량 92
실험예 4: 암로디핀 유연물질의 분석
상기 비교예 6의 제제의 유연물질을 실험예 3에 기재된 방법에 따라 실시예 1의 제제와 비교하였다.
상기 암로디핀 유연물질 분석 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 암로디핀 베실산염을 일반적인 습식과립 공정에 의해 1차 혼합하여 제조한 비교예 6의 복합 고형 제제의 경우 유연물질(불순물)의 함량이 크게 증가하여 안정성이 저하되는 것을 확인할 수 있었다(비교예 6). 이에 반해, 암로디핀 베실산염을 습식과립 공정 후 2차 혼합한 실시예 1의 복합 고형 제제의 경우 유연물질(불순물)의 함량이 낮아 안정성이 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과는 타다라필을 습식과립화한 후 암로디핀을 2차 혼합함으로써 제제의 안정성을 확보할 수 있음을 보여준다.
비교예 7: 직타법을 이용한 복합 고형 제제의 제조
제조 공정 차이에 따른 약물의 용출률 및 제제 균일성을 살펴보기 위하여, 하기 표 8의 조성에 따라 직타방법을 이용하여 비교예 7의 복합 고형 제제를 제조하였다.
비교예 7 함량 (mg)
1차 혼합 타다라필 5.0
만니톨 54.8
하이드록시프로필셀룰로오스 3.3
라우릴황산나트륨 0.3
미결정셀룰로오스 16.1
전분글리콜산 나트륨 4.5
암로디핀 베실산염 7.0
최종 혼합 스테아르산 마그네슘 1.0
총 중량 92.0
실험예 5: 타다라필 및 암로디핀의 용출률 및 제제균일성 분석
실시예 1 및 비교예 7에서 제조된 복합 고형 제제를 대상으로, USP의 타다라필 용출시험법 및 암로디핀 용출시험법으로 약물 방출을 평가하였다.
타다라필의 용출 조건은 실험예 1에 기재된 바와 같고, 암로디핀의 용출 조건은 다음과 같다.
- 용출조건 -
용출액 : 0.01N 염산용액, 500 mL
장치 : USP 방법 II (패들법), 75 rpm
온도 : 37℃
- 분석조건 -
컬럼 : 안지름 약 3.9 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 3.5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼
이동상 : 메탄올 : 아세토니트릴 : 완충액(35:15:50)
완충액 : 정제수 1 L에 트리에칠아민 7.0 mL를 넣은 후 인산으로 pH를 3.0으로 맞춘다.
검출기 : 자외부 흡광 광도계(측정파장 237 nm)
유속 : 1.0 mL/분
주입량 : 50 μL
상기 타다라필 및 암로디핀 용출률 실험 결과를 각각 도 5 및 6에 나타내었다.
상기 도 5 및 6에서 보는 바와 같이, 타다라필을 습식과립화한 후 암로디핀을 2차 혼합하여 제조된 실시예 1의 복합 고형 제제는 타다라필 및 암로디핀의 약물 방출이 매우 우수한 것으로 나타난 반면, 타다라필과 암로디핀을 일반 직타 공정으로 제조한 비교예 7의 복합 고형 제제는 암로디핀의 약물 방출은 큰 차이가 없었으나 타다라필의 방출이 현저하게 떨어지는 것을 확인할 수 있다.
한편, 상기 두 가지 복합 고형 제제에 대하여 대한약전의 제제균일성 중 함량균일성 시험법을 통해 제제균일성을 평가하였다.
상기 실험 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에서 보는 바와 같이, 타다라필을 습식과립화한 후 암로디핀을 2차 혼합하여 제조된 실시예 1의 복합 고형 제제는 제제의 함량균일성이 우수한 반면, 타다라필과 암로디핀을 일반 직타 공정으로 제조한 비교예 7의 복합 고형 제제는 상호 응집력 및 과립의 유동성이 떨어져 제제의 함량균일성 역시 현저하게 좋지 않음을 확인할 수 있었다.
상기 결과는 타다라필을 습식과립화한 후 암로디핀을 2차 혼합하는 공정이 타다라필 및 암로디핀의 용출률 및 제제의 함량균일성에 유리함을 보여준다.

Claims (14)

  1. 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 계면활성제를 포함하는, 복합 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 200 μm 미만인 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 30 μm 미만인 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 고형 제제의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  6. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 붕해제, 희석제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 붕해제가 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 희석제가 락토오스, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분 및 인산이수소칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 결합제가 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 활택제가 스테아르산, 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류 및 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 복합 고형 제제가 10분 이내에 85% 이상의 타다라필 용출을 나타내고, 15분 이내에 85% 이상의 암로디핀 용출을 나타내는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  9. 제1항에 있어서, 습식과립법에 의해 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 계면활성제를 혼합하여 과립을 형성하고, 상기 형성된 과립에 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 제제가 심혈관계 질환의 예방 또는 치료, 또는 발기부전의 치료 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제.
  11. (1) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 계면활성제와 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 제조된 과립을 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하는 단계; 및
    (3) 상기 혼합물을 타정하는 단계
    를 포함하는, 복합 고형 제제의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자 중 90% 이상의 입자의 입도 크기(d(0.9))가 200 μm 미만인 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제의 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 단계 (3)의 타정물을 필름코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합 고형 제제의 제조방법.
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