KR100676917B1 - 염산레르카니디핀 함유 제제 - Google Patents

염산레르카니디핀 함유 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염산레르카니디핀 함유 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염산레르카니디핀에 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 특정 량으로 혼합함으로써 수성매질에서 용출율을 향상시킨 염산레르카니디핀 함유 제제에 관한 것이다.
염산레르카니디핀, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40), 폴록사머(poloxamer), 수성매질

Description

염산레르카니디핀 함유 제제{Preparation of lercanidipine hydrochloride with increased dissolution rate}
도 1은 pH 4.0 용출액에서 가용화제를 사용하지 않은 정제(비교예 1, 2)와 가용화제로 폴리솔베이트 80 또는 크레모포어 RH40을 사용하여 제조된 정제(실시예 1, 2)의 용출율을 나타낸 것이다.
도 2a는 pH 4.0 용출액에서 현재 시판 중인 정제[자니딥정, LG생명과학]와 가용화제로 폴록사머 407을 사용하여 만든 정제(실시예 3)의 용출율을 나타낸 것이다.
도 2b는 물에서 현재 시판 중인 정제[자니딥정, LG생명과학]와 가용화제로 폴록사머 407을 사용하여 만든 정제(실시예 3)의 용출율을 나타낸 것이다.
도 3a, 3b, 3c 및 3d는 물, pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액에서 시판 중인 정제[자니딥정, LG생명과학]와 가용화제로 폴록사머 188을 사용하여 만든 정제(실시예 4)의 용출율을 나타낸 것이다.
본 발명은 염산레르카니디핀 함유 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 용해도가 낮은 염산레르카니디핀에 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 특정 량으로 혼합함으로써 수성매질이나 중성 조건 하에서 용출율을 증가시킨 염산레르카니디핀 함유 제제에 관한 것이다.
염산레르카니디핀(메틸-1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-미트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트의 하이드로클로라이드)은 칼슘 채널 블록커(calcium channel blocker)로서 고혈압의 치료에 사용되는 약물이며 엷은 황색의 결정 또는 결정성 가루로 냄새는 없다. 이 약은 클로로포름, 메탄올에 썩 잘 녹고 에탄올에 녹고 아세톤에 조금 녹으며 물에는 거의 녹지 않는다. 국내 특허 등록 제 395441호 등에 염산레르카니디핀의 제조공정이 소개되어 있고, 염산레르카니디핀의 신규 결정성 다형 및 그 제조방법이 현재 국내에 특허 출원(출원번호 제 2004-7001558호)되어 있다.
염산레르카니디핀을 함유하는 정제를 제조하는 방법에는 결합액을 조제하여 과립을 만든 후 건조하여 타정하는 습식과립법과 별도의 과립 제조공정 없이 혼합 후 타정하는 직접타정법 그 외 건식과립법, 유동층조립법 등이 있다.
결정성 다형 특허에서 염산레르카니디핀은 제조방법에 따라 다른 결정형을 나타내며 각각의 결정형은 용해도, 생체이용률 등이 다른 특징을 나타낸다. 이 중 용해도가 낮은 결정형의 염산레르카니디핀은 수성매질에서 매우 낮은 용출율을 나타내는 문제점이 있어 이를 개선하기 위한 연구가 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 용해도가 낮은 염산레르카니디핀에 가용화제로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 특정 량 혼합 사용하여 제제화하는 경우 수성매질에서 용출율이 크게 개선되었음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 염산레르카니디핀 1 중량부에 대하여, 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate, 폴리솔베이트80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer) 0.2 ~ 0.6 중량부가 함유된 염산레르카니디핀 함유 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 염산레르카니디핀 1 중량부에 대하여, 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate, 폴리솔베이트80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer) 0.2 ~ 0.6 중량부가 함유된 염산레르카니디핀 함유 제제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 염산레르카니디핀에 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 특정 량으로 혼합함으로써 수성매질에서 용출율을 증가시킨 염산레르카니디핀 함유 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 유효성분인 염산레르카니디핀은 L-타입의 칼슘 채널 길항물질로서 고혈압, 협심증, 관상동맥 질환 등의 치료에 유효한 것으로 잘 알려져 있다.
이러한 염산레르카니디핀은 용해도가 낮아 제제화에 많은 연구가 필요하였고, 본 발명에서는 특정 가용화제를 선택하고 함량을 최적화하여 용출율이 개선된 제제를 개발하였다.
본 발명에서는 가용화제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polysorbate 80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 상기 가용화제를 염산레르카니디핀 1 중량부에 대해 0.2 ~ 0.6 중량부로 혼합 사용하는 것이 바람직한데, 0.2 중량부 미만일 경우에는 용출율이 크게 개선되지 않으며, 0.6 중량부를 초과하면 정제의 제조시 붕해시간이 지연되는 문제점이 있다.
상기와 같은 가용화제와 일반적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 첨가 사용하여 용출율이 향상된 염산레르카니디핀 함유 분말 또는 과립의 제조가 가능하다.
상기 제조된 분말 또는 과립에 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등을 사용하 여 통상적인 경구용 제제로서 제조 가능하나, 바람직하기로는
1) 에탄올에 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate, 폴리솔베이트80), PEG-40 수소첨가 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 용해시키고 염산레르카니디핀을 넣어 교반하여 결합액을 제조하는 단계;
2) 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로스나트륨 또는 전분글리콜산나트륨, 포비돈을 혼합한 후 상기 1)의 결합액을 가하여 과립물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 과립물을 사과하여 스테아린산마그네슘과 혼합한 후 용출율이 향상된 염산레르카니디핀 함유 제제를 제조하는 단계
에 의해 본 발명의 염산레르카니디핀 함유 제제를 제조한다.
먼저, 에탄올에 상기에서 언급한 가용화제를 염산레르카니디핀 1 중량부에 대하여 0.2 ~ 0.6 중량부 용해시키고, 염산레르카니디핀을 서서히 가하면서 교반시킨다.
1) 단계에서 교반되어 제조된 결합액과는 별도로 부형제, 결합제 등을 4 ~ 40 중량부를 혼합 후 상기 결합액에 넣으면서 과립물을 제조한다. 이때, 사용되는 부형제로는 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제로서 유당, 미결정셀룰로오스 등이 있고, 결합제인 포비돈을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 과립물을 적절한 크기의 과립물을 얻을 수 있는 체로 사과하여 부형제, 붕해제, 활택제 등을 1 ~ 20 중량부 혼합하여 타정한다. 이때, 사용되는 붕해제로는 크로스카멜로스나트륨 또는 전분글리콜산나트륨이 있고, 활택제로는 스테아린 산마그네슘을 사용한다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄, 탈크, 산화철로 조제한 코팅액으로 코팅하여 최종 필름코팅정을 제조한다.
또한, 염산레르카니디핀의 유효용량은 환자의 나이, 질환 정도 등에 따라 다양하나 일반적으로 1일 1회 식사 최소 15분 전에 10 mg을 복용하며 환자의 증상에 따라 20 mg까지 증량한다.
본 발명에서 사용한 염산레르카니디핀은 대희화학(한국), Glenmark(India)에서 제조한 원료이며, 그 외 부형제 및 가용화제는 대한약전, USP/NF 등의 규격에 적합한 원료를 사용하였다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 (직접타정)
염산레르카니디핀 1 g, 포비돈 0.5 g, 미결정셀룰로오스 3 g, 유당 4.4 g, 크로스카멜로스나트륨 1 g, 스테아린산마그네슘 0.1 g을 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
비교예 2
80% 에탄올에 포비돈 0.45 g을 용해시키고 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 유당 3g, 미결정셀룰로오스 3.9 g, 전분글리콜산나트륨 1 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 및 사과하여 전분글리콜산 나트륨 0.55 g과 스테아린산마그네슘 0.1 g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
비교예 3
80% 에탄올에 포비돈 0.45 g과 라우릴황산나트륨 0.3 g을 용해시키고 조제한 결합액에 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 유당 2.8 g, 미결정셀룰로오스 3.8 g, 전분글리콜산나트륨 1 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 및 사과하여 전분글리콜산 나트륨 0.55 g과 스테아린산마그네슘 0.1g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
실시예 1
80% 에탄올에 포비돈 0.3 g과 폴리솔베이트80 0.2 g을 용해시키고 조제한 결합액에 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 유당 4 g, 미결정셀룰로오스 1.2 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 후 분쇄하여 미결정셀룰로오스 1.2 g, 유당 1.6 g, 크로스카멜로스나트륨 0.4 g, 스테아린산마그네슘 0.1 g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
실시예 2
80% 에탄올에 포비돈 0.3 g과 크레모포어 RH40 0.3 g을 용해시키고 조제한 결합액에 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 유당 2 g, 미결정셀룰로오스 2 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 후 분쇄하여 미결정셀룰로오스 1.8 g, 유당 2 g, 크로스카멜로스나트륨 0.4 g, 스테아린산마그네슘 0.1 g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
실시예 3
20% 에탄올에 폴록사머 407 0.4 g을 용해시키고 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 미결정셀룰로오스 4 g, 포비돈 0.45 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 및 사과하여 유당 3.25 g, 크로스카멜로스나트륨 0.8 g, 스테아린산마그네슘 0.1 g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
실시예 4
20% 에탄올에 폴록사머 188 0.4 g을 용해시키고 염산레르카니디핀 1 g을 넣어 30분간 교반하였다. 미결정셀룰로오스 4 g, 포비돈 0.5 g, 유당 2.2 g, 크로스카멜로스나트륨 0.9 g을 혼합한 후 결합액을 넣어 연합하였다. 건조 및 사과하여 크로스카멜로스나트륨 0.9 g, 스테아린산마그네슘 0.1 g을 넣어 혼합한 후 정당 100 mg이 되게 타정하였다. 타정한 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 0.19 g, 폴리에틸렌글리콜6000 0.03 g, 산화티탄 0.06 g, 탈크 0.015 g 및 산화철 0.005 g로 조제한 코팅액 3 g으로 코팅하여 103 mg의 필름코팅정을 얻었다.
시험예 1 : 용출율 시험 및 비교
상기 비교예 1 ~ 3, 실시예 1 ~ 4의 정제 및 현재 시판되고 있는 정제[자니딥정, LG생명과학]로 실험하였으며, 실험결과는 다음 표 1 및 표 2와 같다.
염산레르카니디핀 제제의 용출시험은 대한약전의 용출시험법 제2법(paddle법)에 따라 용출액 900 mL을 vessel에 넣고 패들의 회전속도는 50 rpm으로 하여 시험하였으며 용출액은 물, pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액 및 pH 6.8 용출액 등을 사용하였다. 용출액은 여과한 후 이동상으로 희석하여 사용하였으며 HPLC 분석조건은 다음과 같다.
이동상: 아세토니트릴/0.15M NaClO4 수용액(perchloric acid로 pH 3.0 조정)=61/39
파장: 240 nm
컬럼: Novapak RP-18 (4 ㎛, 3.9 mm 내경) 또는 이에 상당하는 것
유속: 1.0 ml/min
pH 4.0 용출액에서 염산레르카니디핀 제제의 용출율(%)
구분(%) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2
5분 6.9 7.1 0 26.4 32.2
10분 9.7 16.9 1.9 42.4 46.1
15분 12.3 22.0 3.2 50.8 51.8
30분 15.9 33.5 6.4 62.8 62.9
45분 17.9 36.7 7.9 68.6 65.3
60분 20.9 43.0 8.9 72.3 67.9
pH 4.0 용출액 및 물에서 시판 중인 정제와 실시예 3의 용출율(%) 비교
구분(%) pH 4.0 물
시판 정제 실시예 3 시판 정제 실시예 3
5분 21.1 28.3 0.0 10.9
10분 41.1 51.0 0.0 16.6
15분 58.3 63.4 0.0 15.0
30분 70.8 70.4 0.0 22.2
45분 73.3 73.8 0.0 21.7
60분 72.8 75.9 0.0 22.0
상기 표 1과 표 2에서와 같이, 가용화제로 폴리솔베이트 80 또는 크레모포어 RH40, 폴록사머를 염산레르카니디핀 1 중량부에 대하여 0.2 ~ 0.4 중량부씩 사용한 정제의 용출율은 비교예 1 또는 비교예 2에 비해 상당히 증가하였으나, 가용화제로 라우릴황산나트륨을 사용한 정제의 용출율은 비교예 1 또는 비교예 2보다 매우 작게 나타났다. 따라서, 용해도가 낮은 염산레르카니디핀의 제제는 모든 가용화제에 의해 용출율이 증가하는 것이 아니라 특정 가용화제, 바람직하게는 폴리솔베이트 80 또는 크레모포어 RH40, 폴록사머 등에 의해서 용출율이 증가하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 상기 실시예 3은 pH 4.0 용출액에서 비교예 1 또는 비교예 2보다 높은 용출율을 나타내었고 시판중인 정제와 유사한 용출패턴을 나타낼 뿐만 아니라 물에서의 용출율은 시판중인 정제보다 높은 것으로 나타났다. 즉, 수성매질에서의 용출율이 가용화제를 사용하지 않은 정제보다 높을 뿐만 아니라 중성 용매에서도 용출율이 개선됨을 확인할 수 있다.
물, pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액 및 pH 6.8 용출액에서의 용출율(%) 비교
구분(%) 물 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8
시판 정제 실시예 4 시판 정제 실시예 4 시판 정제 실시예 4 시판 정제 실시예 4
5분 0 4.92 22.2 24.2 21.1 25.9 0 4.72
10분 0 6.21 49.1 43.4 41.1 47.2 0 5.63
15분 0 7.36 59.8 51.3 58.3 50.9 0 6.23
30분 0 7.98 72.4 59.7 70.8 62.6 0 6.52
45분 0 6.7 77.0 65.7 73.3 64.1 0 6.08
60분 0 6.81 79.1 68.8 72.8 70.2 0 6.44
90분 0 6.75 78.7 74.1 73.0 67.5 0 6.35
120분 0 7.01 80.4 76.7 75.7 68.1 0 6.29
상기 표 3은 폴록사머 188을 가용화제로 사용하여 염산레르카니디핀 정제를 제조한 후 용출율을 측정한 결과이다. pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액에서 시판정제와 유사한 용출패턴을 나타내었으며 물과 pH 6.8 용출액에서는 시판중인 정제보다 뛰어난 용출율을 나타내었다. 즉 본 정제는 위에서 뿐만 아니라 소장에서도 용출되어 지속적인 약효를 나타낼 것으로 기대된다.
상기 시험예 1의 표 1, 표 2 및 표 3에서 확인되는 바와 같이, 낮은 용해도의 염산레르카니디핀에 가용화제를 특정량 혼합 사용함으로써 수성매질이나 중성에서 용출율이 현저히 개선됨을 확인할 수 있었다.
시험예 2: 염산레르카니디핀 제제의 함량 시험
염산레르카니디핀으로서 약 100 mg에 해당하는 양을 정밀히 달아 250 mL 용량플라스크에 넣고 0.01N 염산 25 mL를 가하여 초음파 추출한 다음 메탄올을 가해 250 mL로 하고, 이 액 2mL를 정확히 취해 메탄올을 가해 25 mL로 하여 검액으로 하였다. 별도로 염산레르카니디핀 표준품 80 mg을 달아 메탄올을 가해 녹여 100 mL로 하고 이 액 1 mL를 정확히 취해 이동상을 가해 25 mL로 하여 표준액으로 하였다. 검액 및 표준액 15 ㎕를 가지고 다음 조건으로 대한약전 일반시험법 액체크로마토그래프법에 따라 시험하고 염산레르카니디핀의 피크면적 QT 및 QS를 구하였다.
[수학식 1]
Figure 112005033530418-pat00001
<고속액체크로마토그래프 조건>
컬 럼 : Novapak RP-18 (4㎛, 300ㅧ3.9mm 내경) 또는 이에 상당하는 것
이동상 : 아세토니트릴 / 0.15M NaClO4 수용액(Perchloric acid로 pH 3.0 조정)
(61/39)
유 속 : 1.3 mL/min
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 240 nm)
제제 중 염산레르카니디핀 함량(%) 시험 결과
구분 (%) 시판 정제 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
샘플 1 99.9 99.5 99.6 99.8 99.4 100.3
샘플 2 99.6 98.8 99.1 99.4 98.9 99.7
샘플 3 99.7 98.7 100.1 99.3 99.8 100.1
평균 99.7 99.1 99.6 99.5 99.4 100.0
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 실시예 1 ~ 4의 제제 중 유효성분인 염산레르카니디핀의 함량과 현재 시판 중인 정제 중의 염산레르카니디핀 함량이 유사함을 확인하였다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명은 염산레르카니디핀에 가용화제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate, 폴리솔 베이트80), 40% 수소가 첨가된 피마자유(cremophor RH40) 또는 폴록사머(poloxamer)를 특정 량으로 혼합 사용함으로써 용출율이 향상된 염산레르카니디핀 함유 제제를 제조할 수 있다.

Claims (2)

  1. 염산레르카니디핀 1 중량부에 대하여,
    40% 수소가 첨가된 피마자유(cremophor RH40) 및 폴록사머(poloxamer) 중에서 선택된 1종의 가용화제 0.2 ~ 0.6 중량부가 함유된 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀 함유 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407 또는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀 함유 제제.
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