KR20010061927A - 라소폭시펜의 투여요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라소폭시펜의 반감기 및 효능에 기초하여, 1주에 1회만 투여하여도 매일 투여한 경우와 유사한 효과를 수득할 수 있는 경구 투여량의 라소폭시펜을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

라소폭시펜의 투여요법{DOSING REGIMENS FOR LASOFOXIFENE}

본 발명은 연장된 기간 동안 에스트로겐 길항제/작용제인 라소폭시펜, 즉 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, D-타르트레이트의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

라소폭시펜 및 그와 관련된 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,552,421 호(본원에 참고로 인용됨)에 남성 또는 여성 포유동물에서의 비만, 유방암, 골다공증, 자궁내막증, 심혈관 질환 및 고콜레스테롤혈증, 및 남성 포유동물에서의 양성 전립선 비대증 및 전립선암으로 구성된 군에서 선택된 질환 및 증상을 치료하거나 예방하기 위한 효과적인 제제로서 기술되어 있다.

상기 특허문헌에는 에스트로겐 작용제/길항제의 제형 및 투여 절차가 기술되어 있다. 상기 특허문헌의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 자체 화합물 또는 그의 에스테르에서 형성될 수 있으며, 약학 화학 분야에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설폰산(예를 들어, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기산 또는 유기산으로부터 형성될 수 있으며, 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산으로부터 형성되는 것이 가장 바람직하다. 피롤리디노 고리와 같은 염기성 기를 갖는 약제의 투여에서 통상적인 바에 따라, 일반적으로 상기 특허문헌의 화합물을 산 부가 염의 형태로 투여하는 것이 바람직하다.

전술한 바와 같이 상기 특허문헌의 화합물은 산 부가 염의 형태로 투여되는 경우가 많다. 이러한 염은 유기 화학 분야에서 통상적인 바와 같이, 상기 특허문헌의 화합물을 전술한 바와 같은 적절한 산과 반응시킴으로써 펀리하게 제조된다. 상기 염은 온화한 온도에서 고수율로 빠른 속도로 형성되며, 종종 합성 방법의 마지막 단계에서 적절한 산성 세척액으로부터 화합물을 단순히 단리해냄으로써 수득된다. 염을 형성하는 산은 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예를 들어 알칸올, 케톤 또는 에스테르에 용해된다. 다른 한편으로 상기 특허문헌의 화합물이 유리 염기 형태인 경우, 이 화합물은 통상적인 실시에 따라 마지막 단계인 염기성 세척액으로부터 단리된다. 염산염을 제조하는 바람직한 기술은 적절한 용매에 상기 유리 염기 형태의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액을 분자체상에서 그를 통해 염화수소 기체를 폭기시킨 후, 완전히 건조시키는 것이다.

상기 특허문헌에서 인간에 대한 화합물의 투여량은 다소 폭넓게 다양하며, 진찰하는 의사의 판단에 따른다. 상기 화합물을, 예를 들어 염 형성 잔기가 상당한 분자량을 갖는 라우레이트와 같은 염의 형태로 투여하는 경우, 이들의 투여량을 조정하여야 할 필요가 있을 수 있음을 주지하여야 한다. 상기 화합물의 효과적인 투여량의 일반적인 범위는 약 0.05mg/일 내지 약 50mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.25mg/일 내지 25mg/일이다. 물론, 실제로는 1일 투여량의 화합물을 소량씩 하루중 다양한 시간때에 투여하는 경우가 종종 있다. 그러나, 특정한 경우에, 투여된 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 좌우될 것이다.

상기 특허문헌에서 화합물의 투여 경로는 중요하지 않다고 기술되어 있다. 상기 화합물은 소화관으로부터 흡수되는 것으로 공지되어 있으며, 따라서 상기 화합물은 편의상의 이유로 경구적으로 투여하는 것이 통상적으로 바람직하다. 그러나, 상기 화합물은 특정 경우에 따라, 경피적으로 또는 직장에서 흡수되도록 좌제로서도 동등하게 효과적으로 투여될 수 있다.

상기 특허문헌의 화합물은 통상적으로 화합물의 존재에 기인하여 상기 특허발명의 중요하고 신규한 실시태양인 약학 조성물로서 투여된다. 모든 통상적인 유형, 예를 들어 정제, 씹어먹는 정제, 캡슐, 용액, 비경구 투여용 용액, 트로치, 좌제 및 현탁액 유형의 조성물을 사용할 수 있다. 상기 조성물은 단일 정제 또는 캡슐 또는 다루기 용이한 체적의 액체일 수 있는 투여 단위에서 1일 투여량 또는 1일 투여량의 다루기 용이한 분율을 함유하도록 제형화된다.

상기 특허문헌의 화합물은 정제, 캡슐 등으로 용이하게 제형화될 수 있으며, 염산염과 같은 수용성 염으로부터 용액을 제조하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 모든 조성물은 약학 화학 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된다.

캡슐 제형은 화합물을 적절한 희석제와 혼합하고 이 혼합물의 적절한 양을 캡슐에 충진시킴으로써 제조된다. 통상적인 희석제는 여러 다양한 종류의 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당(예를 들어, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스), 곡물 가루 및 유사한 식용성 분말과 같은 불활성 분말 성분을 포함한다.

정제는 직접 압착 방법, 습식 과립화 방법 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조된다. 이러한 제형들은 화합물 뿐만 아니라 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘, 무기 염류(예를 들어, 염화나트륨) 및 분말화된 당을 포함한다. 분말화된 셀룰로스 유도체도 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들어, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)과 같은 성분이다. 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등도 또한 편리하게 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 또한 결합제의 기능을 한다.

윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die)에 들러붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형에 필요한 성분이다. 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성유와 같은 윤활성 고형물로부터 선택된다.

정제 붕해제는 습윤시 팽창되어 정제를 깨뜨려 화합물을 방출시킬 수 있는성분이다. 이러한 성분은 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 뿐만 아니라 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화된 천연 해면, 양이온 교환수지, 알긴산, 구아 검, 감귤류의 펄프 및 카복시메틸셀룰로스를 사용할 수 있다.

정제는 종종 착향제 및 밀봉제로서 당으로 피복되거나 정제의 용해 특성을 개질시키는 필름-형성 보호제로 피복된다. 화합물은 또한 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 제형에 만니톨과 같은 다량의 상쾌한 맛이 나는 성분을 사용함으로써 씹어먹는 정제로서 제형화될 수도 있다.

좌제로서 화합물을 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기저물을 사용할 수 있다. 코코아 버터가 통상적인 좌제 기저물이며, 여기에 왁스를 첨가하여 융점이 약간 상승되도록 개질시킬 수 있다. 특히 다양한 분자체의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 수-혼화성 좌제 기저물이 폭넓게 사용된다.

상기 특허문헌의 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 천천히 용해되는 상기 화합물의 펠렛을 제조할 수 있으며, 정제 또는 캡슐에 혼입시킬 수 있다. 이러한 기술은 여러 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조하고, 캡슐에 펠렛의 혼합물을 충진시킴으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예정된 시간 동안 용해에 저항성을 갖는 필름으로 피복될 수 있다. 화합물을 오일성 또는 유화된 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 혈청에서 단지 느리게만 분산되도록 함에 의해서도, 오랜 기간 동안 작용하는 비경구 제제를 제조할 수있다.

상기 특허문헌에는 활성 성분은 통상적으로 인간 환자에게 0.1mg 내지 50mg의 단위 투여량으로 1일에 1회 내지 4회 투여될 수 있지만, 상기 투여량은 환자의 연령, 체중 및 의학적 증상, 및 투여 형태에 따라 적절하게 다양할 수 있다고 기술되어 있다. 바람직한 투여량은 인간 환자의 경우 0.25mg이며, 1일 1회의 투여가 바람직하다고 기술되어 있다.

본 발명은 연장된 기간 동안 에스트로겐 길항제/작용제인 라소폭시펜의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 미국 특허 제 5,552,421 호의 교시와는 대조적으로, 생물학적으로 장기간의 반감기, 높은 효능 및 바람직한 안전성 인자를 갖는 라소폭시펜에 의해 이를 경구 전달 방식으로 7 내지 30일에 1회만 투여하여도 매일 투여시에 수득되는 효과와 동일한 효과를 수득할 수 있음을 발견하였다.

본 발명은 연장된 기간 동안 유효 혈중 농도를 유지하기에 충분한 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 연장된 기간 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 연장된 기간 동안 유효 혈중 농도를 유지하기에 충분한 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 연장된 기간 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물로서, 에스트로겐 작용제/길항제가 라소폭시펜인 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 연장된 기간 동안 유효 혈중 농도를 유지하기에 충분한 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 연장된 기간 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물로서, 7일 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 연장된 기간 동안 유효 혈중 농도를 유지하기에 충분한 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 연장된 기간 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물로서, 0.8mg 내지 10.0mg 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 조성물을 제공한다.

선행 기술, 예를 들어 미국 특허 제 5,552,421 호는 라소폭시펜 및 그와 관련된 화합물이 소량의 투여량으로 자주 투여되어야 한다고 교시하고 있다. 인간 환자의 경우 1일당 4회씩 0.1mg으로 낮은 투여량이 제안되었다.

본 발명자들은 뜻밖에도 건강한 여성에게 0.8mg의 라소폭시펜을 1회 투여하였을 때, 수 시간내에 초기 혈중 농도가 0.7ng/㎖으로 나타남을 발견하였다. 그후에 168시간(1주) 후에는 유효 혈중 농도가 약 0.3ng/㎖로 서서히 감소하였다. 0.3ng/㎖가 치료적 유료 투여량으로 생각되었다.

10 내지 20mg 투여량의 라소폭시펜이 허용될 수 있다. 이러한 투여량은 30일 이하 동안 치료적 유효 투여량을 제공할 것이다. 하기 표 2를 참조한다.

실시예

실시예 1

인간 혈장에서 라소폭시펜에 대한 LC-MS-MS 방법의 타당성 검증

0.8mg의 라소폭시펜을 12명의 건강한 폐경후 여성에게 투여하고, 혈액 샘플을 하기 표 1에 개시한 바와 같이 주기적으로 분석하였다.

1.0㎖의 인간 혈장 샘플을 세드라스(CEDRA's)의 절차 TM-234(미국 텍사스주 78754 오스틴 크로스 파크 드라이브 8609 소재의 세드라스 코포레이션(CEDRA's Corp.))에 따라 라소폭시펜에 대해 분석하였다. 이 절차에 사용되는 내부 표준은 오중수소화(pentadeuterated) 라소폭시펜이었다. 라소폭시펜을 함유하는 혈장 샘플 및 내부 표준을 MTBE로 추출하였다. 형태에 따라 유기층을 또다른 시험관으로 옮기고 증발시켰다. 그다음 재구성된 샘플 추출물의 분취량을 짧은 이온 교환 HPLC 칼럼이 장착된 SCIEX API^{III-플러스(plus)}LC-MS-MS 장치상에 주입시켰다. 라소폭시펜의 m/z 414 → 97.9 도터(daughter) 이온의 피크 면적을 내부 표준의 m/z 419 → 97.9 도터 이온의 피크 면적에 대해서 측정하였다. 고정된 혈장 보정 샘플로부터 도출된 1/x 가중된 최소자승 회귀곡선을 사용하여 정량화를 수행하였다.

168시간 동안의 라소폭시펜의 혈장내 농도를 하기 표 1에 나타내었다.

실시예 2

8명의 건강한 폐경후 여성에게 10mg의 라소폭시펜을 투여하고, 실시예 1의 절차를 반복하였다. 672시간 동안의 라소폭시펜의 혈장내 농도를 하기 표 2에 나타내었다.

12명의 건강한 폐경후 여성에게 0.8mg의 라소폭시펜을 1회 경구 투여한 후의 라소폭시펜의 평균 혈장내 농도
투여 이후의시간	혈장 1㎖당 라소폭시펜(ng)	표준 편차	변화 계수
0	-	-	-
0.5	0.13	0.10	77
1	0.32	0.09	28
2	0.37	0.06	15
4	0.46	0.10	23
8	0.72	0.13	19
12	0.73	0.14	19
24	0.64	0.11	18
48	0.56	0.10	17
72	0.49	0.08	16
120	0.40	0.07	18
168	0.34	0.10	29

8명의 건강한 폐경후 여성에게 10mg의 라소폭시펜을 1회 경구 투여한 후의 라소폭시펜의 평균 혈장내 농도
투여 이후의시간	혈장 1㎖당 라소폭시펜(ng)	표준 편차	변화 계수
0	0	-	-
0.5	2.33	1.19	51
1	4.42	0.86	19
2	5.64	1.36	24
4	8.46	2.25	27
8	10.45	1.38	13
12	10.25	1.96	19
24	8.35	1.29	15
48	7.16	0.87	12
72	5.97	1.26	21
120	4.56	0.72	16
168	3.74	0.62	17
216	2.88	0.49	17
264	2.27	0.41	18
336	1.60	0.45	28
408	1.05	0.30	29
480	0.75	0.24	32
576	0.50	0.21	41
672	0.31	0.15	47

본 발명에 의해, 에스트로겐 작용제/길항제인 라소폭시펜을 매일 투여할 필요 없이 1주에 1회만 투여하여도 매일 투여한 경우와 유사한 효과를 수득할 수 있다.

Claims (5)

1. 연장된 기간 동안 유효 혈중 농도를 유지하기에 충분한 경구 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 연장된 기간 동안 에스트로겐 작용제/길항제의 안전한 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,

   에스트로겐 작용제/길항제가 라소폭시펜인 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,

   1주 동안 라소폭시펜의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 조성물.
4. 제 3 항에 있어서,

   0.8mg 경구 투여량의 라소폭시펜을 포함하는 조성물.
5. 제 2 항에 있어서,

   1 내지 4주 동안 라소폭시펜의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한, 0.8mg 내지 20mg 경구 투여량의 라소폭시펜을 포함하는 조성물.