PT1092431E

PT1092431E - Composições de lasofoxifeno

Info

Publication number: PT1092431E
Application number: PT00308152T
Authority: PT
Inventors: David Duane Thompson
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-19
Publication date: 2006-12-29
Also published as: KR20010061927A; US6436977B1; MY121519A; DE60030654T2; CA2321369A1; EP1092431A2; HU0003836D0; ZA200005141B; NZ516413A; NZ507200A; EP1092431A3; DE60030654D1; CY1105235T1; KR100468246B1; HUP0003836A2; AU781828B2; IL138634A; CO5200833A1; AU5661800A; DK1092431T3

Description

1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES DE LASOFOXIFENO"

CAMPO DO INVENTO

Este invento refere-se a regimes de dosagem prolongada para o agonista/antagonista de estrogénio lasofoxifeno, D-tartarato de (-) -cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidino-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-ol,

ANTECEDENTES DO INVENTO O lasofoxifeno e agonistas/antagonistas de estrogénio relacionados são revelados na Patente U.S. 5 552 421 como agentes eficazes para tratar ou prevenir doenças e estados seleccionados entre obesidade, cancro da mama, osteoporose, endometriose e doença cardiovascular e hipercolesterolemia em mamíferos do sexo masculino ou feminino e hipertrofia prostãtica benigna e carcinomas prostãticos em mamíferos do sexo masculino.

Esta patente descreve procedimentos de formulação e dosagem para os agonistas/antagonistas de estrogénio do modo seguinte: "Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento podem ser constituídos pelo próprio composto, ou por qualquer um dos seus ésteres, e incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis que são muitas vezes utilizados em química farmacêutica. Por exemplo, podem formar-se sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácidos sulfónicos incluindo agentes tais como ácidos naftalenossulfónico, metanossulfónico e toluenossulfónico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartãrico, ácido pirossulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftãlico, ácido láctico e afins, o mais preferível com ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido acético e ácido propiõnico. É habitualmente preferido administrar um composto deste invento na forma de um sal de adição ácido, como é usual na administração de agentes farmacêuticos contendo um grupo básico, como o anel pirrolidino.

Os compostos deste invento, como discutido acima, são muitas vezes administrados na forma de sais de adição ácidos. Os sais são convenientemente formados, como é usual em química orgânica, fazendo reagir o composto deste invento com um ácido adequado, tal como foi descrito acima. Os sais são rapidamente formados em rendimentos elevados a temperaturas moderadas e são frequentemente preparados isolando meramente o composto a partir de uma lavagem acídica adequada como passo final da síntese, 0 ácido formador do sal é dissolvido num solvente orgânico ou solvente orgânico aquoso apropriado, tal como um alcanol, 3 cetona ou éster. Por outro lado, se o composto deste invento for desejado na forma de base livre, é isolado a partir de um passo de lavagem final básica, de acordo com a prática usual. Uma técnica preferida para preparar cloridratos consiste em dissolver a base livre num solvente adequado e secar a solução extensamente, tal como sobre crivos moleculares, antes de fazer borbulhar nela cloreto de hidrogénio gasoso. A dose de um composto deste invento a ser administrada a um humano é variável de forma bastante ampla e está sujeita â avaliação do médico que atende o paciente. Deve notar-se que pode ser necessário ajustar a dose de um composto quando é administrado na forma de um sal, tal como um laureato, cuja fracção formadora do sal tem um peso molecular apreciável. A gama geral de taxas de administração eficazes dos compostos vai desde cerca de 0,05 mg/día até cerca de 50 mg/dia. Uma gama de taxas preferida vai desde cerca de 0,25 mg/dia até 25 mg/dia. Obvíamente, muitas vezes é prático administrar a dose diária de composto em porções em várias horas do dia. No entanto e em qualquer caso, a quantidade administrada de composto dependerá de factores tais como a solubilidade do componente activo, a formulação utilizada e a via de administração. A via de administração dos compostos deste invento não é crítica. Sabe-se que os compostos são absorvidos a partir do tracto alimentar e, assim, é habitualmente preferido administrar um composto oralmente, por motivos de conveniência. Todavia, os compostos podem ser igualmente 4 administrados de modo eficaz percutaneamente, ou como supositórios para absorção pelo recto, se desejado num dado caso.

Os compostos deste invento são habitualmente administrados na forma de composições farmacêuticas, que são especificações importantes e novas do invento devido à presença dos compostos. Podem utilizar-se todos os tipos habituais de composições, incluindo pastilhas, pastilhas para mastigar, cápsulas, soluções, soluções parentéricas, trociscos, supositórios e suspensões. As composições são formuladas de modo a conterem uma dose diária, ou uma fracçao conveniente da dose diária, numa unidade de dosagem, que pode ser uma única pastilha ou cápsula ou volume conveniente de um líquido.

Qualquer um dos compostos pode ser facilmente formulado na forma de pastilhas, cápsulas e afins; é preferível preparar soluções a partir de sais solúveis em água, como o sal cloridrato.

Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos habituais em química farmacêutica.

Preparam-se cápsulas misturando o composto com um diluente adequado e enchendo cápsulas com a quantidade apropriada da mistura. Os diluentes habituais incluem substâncias inertes em pó, tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares como frutose, 5 manitol e sucrose, farinhas de grãos e pós comestíveis semelhantes.

Preparam-se pastilhas por compressão directa, por granulação a húmido ou por granulação a seco. As suas formulações incorporam habitualmente diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegradores, bem como o composto. Diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Também são úteis derivados de celulose em pó. Aglutinantes típicos para pastilhas são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares como lactose, frutose, glucose e afins. Também são convenientes gomas naturais e sintéticas, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e afins. Também podem servir como aglutinantes polietilenoglicol, etilcelulose e ceras.

Numa formulação de pastilhas é necessário um lubrificante para prevenir que a pastilha e punções adiram ao orifício. 0 lubrificante é escolhido entre sólidos escorregadios tais como talco, estearato de magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.

Desintegradores de pastilhas são substâncias que dilatam quando humedecidas para desagregar a pastilha e libertar o composto. Incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, podem utilizar-se amidos de milho e batata, metilcelulose, agar, bentonite, celulose da madeira, esponjas naturais em pó, resinas de 6 permuta catiónica, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos e carboximetilcelulose, por exemplo, bem como laurilsulfato de sódio.

As pastilhas são frequentemente revestidas com açúcar como aroma e agente de selagem, ou com agentes protectores formadores de filme para modificar as propriedades de dissolução da pastilha. Os compostos também podem ser formulados como pastilhas para mastigar, utilizando na formulação grandes quantidades de substâncias de sabor agradável, como manitol, tal como está agora bem estabelecido na área.

Quando se desejar administrar um composto na forma de um supositório podem utilizar-se as bases típicas. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, que pode ser modificada por adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. Têm ampla utilização bases para supositórios miscíveis em água compreendendo, em particular, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares. 0 efeito dos compostos pode ser retardado ou prolongado por formulação apropriada. Por exemplo, um grânulo do composto lentamente solúvel pode ser preparado e incorporado numa pastilha ou cápsula. A técnica pode ser aperfeiçoada preparando grânulos com várias velocidades de dissolução diferentes e enchendo cápsulas com uma mistura dos grânulos. Pastilhas ou cápsulas podem ser revestidas com um filme que resiste à dissolução durante um período de tempo previsível. Mesmo as preparações parentérícas podem ser preparadas para actuação prolongada, dissolvendo ou 7 suspendendo o composto em veículos oleosos ou emulsionados que permitem que aquele se disperse no soro apenas lentamente. 0 ingrediente activo pode ser habitualmente administrado uma até quatro vezes por dia com uma dosagem unitária de 0,1 mg até 50 mg em pacientes humanos, mas a dosagem acima pode ser apropriadamente variada dependendo da idade, peso do corpo e estado médico do paciente e do tipo de administração. Uma dose preferida consiste em 0,25 mg em pacientes humanos. É preferida uma dose por dia.'11 Essencialmente os mesmos ensinamentos foram revelados em EP 02792641,

RESUMO DO INVENTO

Descobrimos agora que, contrariamente ao ensinamento da Patente U.S. 5 552 421, devido a um tempo de semi-vida biológico longo, potência elevada e factores de segurança favoráveis, é possível dosear D-tartarato de lasofoxifeno uma vez durante um período de 7-30 dias por distribuição oral e obter um efeito equivalente ao da administração do fãrmaco numa base diária.

Este invento proporciona a utilização de D-tartarato de lasofoxifeno para manter um nível no sangue seguro e eficaz do agonista/antagonista de estrogénio durante um período de tempo prolongado, que compreende administrar uma dose oral que tem uma quantidade suficiente 1 ênfase adicionada 8 para manter esse nível no sangue eficaz durante esse período de tempo prolongado»

Este invento também proporciona a utilização de D-tartarato de lasofoxifeno para manter um nível no sangue seguro e eficaz do agonista/antagonista de estrogénio durante um período de tempo prolongado, que compreende administrar uma dose oral que tem uma quantidade suficiente para manter esse nível no sangue eficaz durante esse período de tempo prolongado, em que esse período de tempo prolongado consiste em 7 dias.

Este invento também proporciona a utilização de D-tartarato de lasofoxifeno para manter um nível no sangue seguro e eficaz do agonista/antagonista de estrogénio durante um período de tempo prolongado, que compreende administrar uma dose oral que tem uma quantidade suficiente para manter esse nível no sangue eficaz durante esse período de tempo prolongado, em que essa quantidade suficiente consiste em 0,8 até 10,0 mg por dose.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO A técnica anterior, por exemplo, a Patente U.S. 5 552 421, ensina que o lasofoxifeno e compostos relacionados devem ser administrados frequentemente em doses pequenas. Para pacientes humanos são sugeridas doses tão baixas quanto 0,1 mg quatro vezes por dia.

Descobrimos agora inesperadamente que uma única dose de 0,8 mg de D-tartarato de lasofoxifeno administrada 9 a mulheres saudáveis resultou num nível no sangue inicial de 0,7 ng/ml num período de algumas horas, Em seguida, os níveis decresceram lentamente para uma concentração de cerca de 0,3 ng/ml passadas 168 horas (1 semana}. Considera-se que 0,3 ng/ml e uma dose terapêutica eficaz.

Doses desde 10 até 20 mg de D-tartarato de lasofoxifeno são aceitáveis. Essa dose fornece uma dose terapeuticamente eficaz durante um período até 30 dias. Ver Tabela 2. EXEMPLO 1

Validação do Método LC-MS-MS para Lasofoxifeno em Plasma Humano

Administrou-se uma dose de 0,8 mg de lasofoxifeno a 12 mulheres saudáveis pós-menopausa e analisaram-se periodicamente amostras de sangue como mostrado na Tabela 1.

Analisou-se uma amostra de 1,0 ml de plasma humano quanto ao lasofoxifeno de acordo com o Procedimento da CEDRA TM-234 (protocolo da CEDRA). O padrão interno utilizado para este procedimento consistiu num lasofoxifeno pentadeuterado. A amostra de plasma contendo lasofoxifeno e o padrão interno foram extraídos com MTBE. Após configuração, a camada orgânica foi transferida para outro tubo e foi evaporada. Em seguida, uma alíquota do extracto de amostra reconstituído foi injectada num instrumento de LC-MS-MS SCIEX APIIII"plue equipado com uma pequena coluna de 10 HPLC de permuta iónica. Mediram-se as áreas dos picos do ião filho do lasofoxifeno de m/z 414->97,9 contra as áreas dos picos do filho do padrão interno de m/z 419->97,9, Procedeu-se à quantificação utilizando uma curva de regressão de mínimos quadrados pesada l/x gerada a partir de amostras de calibração de plasma enriquecido.

Os níveis no plasma do lasofoxifeno durante 168 horas estão apresentados na Tabela 1 abaixo. EXEMPLO 2

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 1 com uma dose de 10 mg de lasofoxifeno administrada a 8 mulheres saudáveis pós-menopausa. Os níveis no plasma do lasofoxifeno durante 672 horas estão apresentados na Tabela 2 .

Tabela 1 Concentrações médias no plasma de lasofoxifeno administração oral de uma única dose de 0,8 mg mulheres saudáveis pós-menopausa após a doze Horas após dosagem ng Lasofoxifeno por ml plasma Desvio Padrão Coeficiente de variação 0 - - - . 5 0.13 0.10 77 1 0.32 6.09 28 11 2 0,37 0.06 15 4 0-46 0.10 2 3 8 0.72 0.13 19 X 2 0.73 0,14 19 24 0.64 0.11 18 48 0.56 0.10 17 72 0.49 0.08 16 120 0.40 0.07 18 168 0.34 0.10 29

Tabela 2 Concentrações médias no plasma de lasofoxifeno após administração oral de uma única dose de 10 mg a oito mulheres saudáveis põs-menopausa Horas após dosagem ng Lasofoxifeno por ml plasma Desvio Padrão Coeficiente de variação 0 0 .5 2.33 1.19 51 1 4.42 0.86 19 2 5,64 1.36 2 4 8.46 2.25 27 8 10.45 1.38 13 12 10.25 1.96 19 24 8.35 1.29 15 48 7.16 0.87 12 72 5.97 1.26 21 12 120 4 56 0 72 16 168 3 74 0 62 17 216 2 88 0 49 17 264 2 27 0 41 18 336 1 60 0 „45 2 8 408 1 05 0 .30 29 480 0 75 0 . 24 32 576 0 50 0 21 41 672 0 31 0 15 47

Lisboa 31/10/2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de lasofoxifeno para o fabrico de um medicamento para administração oral contendo desde 0,8 até 20,0 mg de D-tartarato de lasofoxifeno destinado ao tratamento ou prevenção de osteoporose, doença cardiovascular ou cancro da mama e para administração uma vez num período de uma até quatro semanas, de modo a manter um nível no sangue de lasofoxifeno de pelo menos 0,3 ng/ml durante esse período.

2. Utilização como reivindicada na reivindicação 1, em que o D-tartarato de lasofoxifeno deve ser administrado uma vez por semana,

3. Utilização como reivindicada em qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a quantidade de D-tartarato de lasofoxifeno vai desde 0,8 até 10 mg.

4. Utilização como reivindicada na reivindicação 3, em que a quantidade é 0,8 mg e o período é uma semana.

5. Utilização como reivindicada na reivindicação 1, em que a quantidade de D-tartarato de lasofoxifeno vai desde 10 até 20 mg e o período vai até 30 dias.

6. Composição farmacêutica para administração oral compreendendo entre 0,8 - 20 mg de D-tartarato de lasofoxifeno e um transportador farmaceuticamente aceitável.

7. Composição como reivindicada na reivindicação 6, compreendendo 0,8 - 10 mg de D-tartarato de lasofoxifeno.

8. Composição como reivindicada na reivindicação 6, compreendendo 0,8 mg de D-tartarato de lasofoxifeno.

9. Composição como reivindicada na reivindicação 6, compreendendo 10 mg de D-tartarato de lasofoxifeno.

10. Composição como reivindicada na reivindicação 6, compreendendo desde 10 mg até 20 mg de D-tartarato de lasofoxifeno. Lisboa 31/10/2006