ES2269071T3 - Composiciones de lasofoxileno. - Google Patents
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Abstract
El uso de lasofoxífeno para la fabricación de un medicamento para la administración oral, que contiene de 0, 8 a 20, 0 mg de lasofoxífeno D-tartrato para el tratamiento o prevención de osteoporosis, enfermedad cardiovascular o cáncer de mama y para administrar una vez durante un periodo de una a cuatro semanas de forma que se mantenga un nivel en sangre de lasofoxífeno de al menos 0, 3 ng/ml durante dicho periodo.
Description
Composiciones de lasofoxífeno.
Esta invención se refiere a pautas de
administración prolongadas para el agonista/antagonista de estrógeno
lasofoxífeno,
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
D-tartrato.
Lasofoxífeno y agonistas/antagonistas de
estrógeno relacionados se describen en la patente de Estados Unidos
n.º 5.552.421 como agentes eficaces para tratar o prevenir
enfermedades y afecciones que se seleccionan de obesidad, cáncer de
mama, osteoporosis, endometriosis y enfermedad cardiovascular e
hipercolesterolemia en mamíferos macho o hembra y la hipertrofia
prostática benigna y los carcinomas prostáticos en los mamíferos
macho.
Esta patente describe la formulación y los
procedimientos de administración para los agonistas/antagonistas del
estrógeno de la forma siguiente:
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención pueden estar formadas
por el compuesto en sí, o por cualquiera de sus ésteres, e incluir
las sales farmacéuticamente aceptables que a menudo se usan en la
química farmacéutica. Por ejemplo, las sales pueden formarse con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
yodhídrico, ácidos sulfónicos que incluyen agentes tales como los
ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido
pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico,
ácido ftálico, ácido láctico y similares, lo más preferiblemente
con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico,
ácido acético y ácido propiónico. Habitualmente se prefiere
administrar un compuesto de esta invención en forma de una sal de
adición de ácidos, tal como es acostumbrado en la administración de
fármacos que portan un grupo básico tal como el anillo
pirrolidino.
pirrolidino.
Los compuestos de esta invención, tal como se
describe anteriormente, muy a menudo se administran en forma de
sales de adición de ácidos. Las sales se forman de manera
conveniente, tal como es habitual en la química orgánica, haciendo
reaccionar el compuesto de esta invención con un ácido adecuado, tal
como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente
con rendimientos elevados a temperaturas moderadas, y a menudo se
preparan únicamente aislando el compuesto a partir de un lavado
ácido adecuado como etapa final de la síntesis. El ácido que forma
la sal se disuelve en un disolvente orgánico, o en un disolvente
orgánico acuoso apropiado, tal como un alcanol, cetona o éster. Por
otra parte, si el compuesto de esta invención se desea en la forma
de base libre, se aísla a partir de una etapa de lavado básico
final, de acuerdo con la práctica habitual. Una técnica preferida
para preparar clorhidratos es disolver la base libre en un
disolvente adecuado y secar la solución minuciosamente, tal como
sobre tamices moleculares, antes de burbujear gas cloruro de
hidrógeno a través de ella.
La dosis de un compuesto de esta invención a
administrar a un ser humano es bastante variable y está sujeta al
juicio del médico responsable. Debería observarse que puede ser
necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se administra en
forma de una sal, tal como un laurato, cuyo resto de formación de
sales tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de
tasas de administración eficaz de los compuestos es de
aproximadamente 0,05 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Un
intervalo de tasa preferido es de aproximadamente 0,25 mg/día a 25
mg/día. Por supuesto, a menudo es práctico administrar la dosis
diaria del compuesto en porciones, en diversos momentos del día. Sin
embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de compuesto
administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del
componente activo, la formulación que se use y la vía de
administración.
La vía de administración de los compuestos de
esta invención no es crítica. Se sabe que los compuestos son
absorbidos en el tubo alimentario y, así, habitualmente se prefiere
administrar un compuesto por vía oral por motivos de conveniencia.
Sin embargo, los compuestos pueden administrarse de manera
igualmente eficaz por vía percutánea, o en forma de supositorios
para su absorción por el recto, si se desea en un caso dado.
Los compuestos de esta invención habitualmente
se administran en forma de composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y novedosas de la invención debido a la
presencia de los compuestos. Pueden usarse todos los tipos
habituales de composiciones, que incluyen los comprimidos,
comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones
parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones. Las
composiciones se formulan para que contengan una dosis diaria, o una
fracción conveniente de una dosis diaria, en una monodosis que puede
ser un único comprimido o cápsula o volumen conveniente de un
líquido.
Cualquiera de los compuestos puede formularse
fácilmente en forma de comprimidos, cápsulas y similares; es
preferible preparar soluciones a partir de sales solubles en agua,
tal como la sal clorhidrato.
En general, todas las composiciones se preparan
de acuerdo con procedimientos habituales en la química
farmacéutica.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado e introduciendo la cantidad apropiada de
la mezcla en las cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen
sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos
diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y
microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa,
harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan por compresión
directa, por granulación en húmedo, o por granulación en seco. Sus
formulaciones habitualmente incorporan diluyentes, aglutinantes,
lubricantes y disgregantes además del compuesto. Diluyentes típicos
incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol,
caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como
cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los derivados
de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son
sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como
lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y
sintéticas también son convenientes, incluyendo goma arábiga,
alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También
pueden servir de aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y
ceras.
En una formulación de comprimidos es necesario
un lubricante para evitar que el comprimido y los troqueles se
peguen al molde. El lubricante se elige entre sólidos resbaladizos
tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y
aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias
que se hinchan cuando se humedecen descomponiendo el comprimido y
liberando el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas,
alginas y gomas. De forma más particular, pueden usarse almidones de
maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera,
esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido
algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por
ejemplo, así como laurilsulfato sódico.
Los comprimidos a menudo están recubiertos con
azúcar como aromatizante y sellador o con agentes protectores que
forman películas para modificar las propiedades de disolución del
comprimido. Los compuestos pueden formularse también en forma de
comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias con
sabor agradable tales como manitol en la formulación, tal como está
bien establecido en la técnica actualmente.
Cuando se desee administrar un compuesto en
forma de supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de
cacao es una base de supositorio tradicional, que puede modificarse
mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de
fusión. Se usan mucho las bases de supositorio miscibles en agua que
comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos
moleculares.
El efecto de los compuestos puede retrasarse o
prolongarse mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, puede
prepararse un gránulo de disolución lenta del compuesto e
incorporarse a un comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse
preparando gránulos de diversas velocidades de disolución diferentes
y llenando las cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los
comprimidos o cápsulas pueden estar recubiertos con una película
que sea resistente a la disolución durante un periodo de tiempo
predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden ser de
actividad prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en
vehículos oleosos o emulsionados que permiten que se disperse sólo
lentamente en el suero.
El ingrediente activo puede administrarse
habitualmente de una a cuatro veces al día con una monodosis de 0,1
mg a 50 mg en los pacientes humanos, pero la dosis anterior puede
variarse de forma adecuada, dependiendo de la edad, peso corporal y
estado médico del paciente y del tipo de administración. Una dosis
preferida es 0,25 mg en los pacientes humanos. Se prefiere una toma
al día. Se enfatiza. En el documento EP02792641 se describieron
esencialmente las mismas enseñanzas.
Los presentes inventores han encontrado ahora
que, al contrario de lo que se enseña en la patente de Estados
Unidos n.º 5.552.421, debido a una semivida biológica larga, una
potencia alta y factores de seguridad favorables, es posible
administrar lasofoxífeno D-tartrato una vez en un
periodo de 7-30 días mediante administración oral y
lograr un efecto equivalente al logrado si el fármaco se
administrara a diario.
Esta invención proporciona el uso de
lasofoxífeno D-tartrato para mantener un nivel en
sangre seguro y eficaz del agonista/antagonista de estrógeno durante
un periodo de tiempo prolongado que comprende administrar una dosis
oral que sea de una cantidad suficiente para mantener dicho nivel
eficaz en sangre durante dicho periodo de tiempo prolongado.
Esta invención también proporciona el uso de
lasofoxífeno D-tartrato para mantener un nivel en
sangre seguro y eficaz del agonista/antagonista de estrógeno durante
un periodo de tiempo prolongado que comprende administrar una dosis
oral que sea de una cantidad suficiente para mantener dicho nivel
eficaz en sangre durante dicho periodo de tiempo prolongado, en el
que dicho periodo de tiempo prolongado es de 7 días.
Esta invención también proporciona el uso de
lasofoxífeno D-tartrato para mantener un nivel en
sangre seguro y eficaz del agonista/antagonista de estrógeno durante
un periodo de tiempo prolongado que comprende administrar una dosis
oral que sea de una cantidad suficiente para mantener dicho nivel
eficaz en sangre durante dicho periodo de tiempo prolongado, en el
que dicha cantidad suficiente es 0,8 a 10,0 mg por dosis.
La técnica anterior, por ejemplo la patente de
Estados Unidos n.º 5.552.421, enseña que lasofoxífeno y compuestos
relacionados deberían administrarse de forma frecuente en dosis
pequeñas. Se sugieren dosis a partir de 0,1 mg cuatro veces al día
para los pacientes humanos.
Los presentes inventores han encontrado ahora de
forma inesperada que una única dosis de 0,8 mg de lasofoxífeno
administrada a mujeres sanas, proporcionó un nivel en sangre inicial
de 0,7 ng/ml en unas pocas horas. Los niveles se redujeron
lentamente a partir de ese punto hasta una concentración de
aproximadamente 0,3 ng/ml después de 168 horas (1 semana). Se
considera que 0,3 ng/ml es una dosis terapéutica eficaz.
Son aceptables dosis desde 10 hasta 20 mg de
lasofoxífeno D-tartrato. Tal dosis proporcionaría
una dosis terapéuticamente eficaz durante hasta 30 días. Véase la
Tabla 2.
Se administró una dosis de 0,8 mg de
lasofoxífeno a 12 mujeres posmenopáusicas sanas y se analizaron
muestras se sangre periódicamente tal como se muestra en la Tabla
1.
Se analizó una muestra de 1,0 ml de plasma
humano para determinar la concentración de lasofoxífeno de acuerdo
con el procedimiento de CEDRA TM-234 (dirección de
CEDRA). El patrón interno que se usó para este procedimiento fue un
lasofoxífeno pentadeuterado. La muestra en plasma que contenía
lasofoxífeno y el patrón interno se extrajeron con MTBE. Después de
la configuración, la fase orgánica se transfirió a otro tubo y se
evaporó. Después se inyectó una alícuota del extracto de la muestra
reconstituida en un instrumento SCIEX
API^{III-Plus} de
CL-EM-EM equipado con una columna
corta de HPLC de intercambio iónico. Las áreas de los picos del ión
derivado de lasofoxífeno con m/z 414 \rightarrow 97,9 se midieron
comparando con las áreas de los picos del ión derivado del patrón
interno con m/z 414 \rightarrow 97,9. La cuantificación se realizó
usando una línea de regresión de los mínimos cuadrados ponderados
1/x generada a partir de muestras de calibrado de plasma con la
sustancia añadida.
Los niveles en plasma de lasofoxífeno durante
168 horas se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 con
una dosis de 10 mg de lasofoxífeno administrada a 8 mujeres
posmenopáusicas sanas. Los niveles en plasma de lasofoxífeno se
muestran durante 672 horas en la Tabla 2.
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Claims (10)
1. El uso de lasofoxífeno para la
fabricación de un medicamento para la administración oral, que
contiene de 0,8 a 20,0 mg de lasofoxífeno D-tartrato
para el tratamiento o prevención de osteoporosis, enfermedad
cardiovascular o cáncer de mama y para administrar una vez durante
un periodo de una a cuatro semanas de forma que se mantenga un nivel
en sangre de lasofoxífeno de al menos 0,3 ng/ml durante dicho
periodo.
2. Uso tal como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que lasofoxífeno D-tartrato
es para administrarse una vez a la semana.
3. Uso tal como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la
cantidad de lasofoxífeno D-tartrato es de 0,8 a 10
mg.
4. Uso tal como se reivindica en la
reivindicación 3, en el que la cantidad es 0,8 mg y el periodo es
una semana.
5. Un uso tal como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que la cantidad de lasofoxífeno
D-tartrato es de 10 a 20 mg y el periodo es hasta 30
días.
6. Una composición farmacéutica para la
administración oral, que comprende de 0,8-20 mg de
lasofoxífeno D-tartrato y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición tal como se
reivindica en la reivindicación 6, que comprende
0,8-10 mg de lasofoxífeno
D-tartrato.
8. Una composición tal como se
reivindica en la reivindicación 6, que comprende 0,8 mg de
lasofoxífeno D-tartrato.
9. Una composición tal como se
reivindica en la reivindicación 6, que comprende 10 mg de
lasofoxífeno D-tartrato.
10. Una composición tal como se reivindica
en la reivindicación 6, que comprende de 10 a 20 mg de lasofoxífeno
D-tartrato.
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