CN115916197A - 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物组合物和组合，其包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。所述组合可用于治疗和/或预防人类和其他哺乳动物的心血管和/或肾脏疾病。

Description

用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合
本发明涉及非奈利酮(finerenone)或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物的组合，其用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病。特别是，这些疾病的特征可为慢性钠潴留。
人体的体液含量受各种生理调控机制的影响，其目的是使其保持恒定(体积内环境稳定)。在此过程中，血管系统的体积填充以及血浆的摩尔渗透压浓度均由适当的传感器(压力感受器和渗透压感受器)持续进行记录。这些传感器提供给大脑相关中心的信息通过体液和神经信号调节饮用行为并控制通过肾脏的体液排泄。
类固醇激素醛固酮通过在远端肾单位的上皮细胞中促进钠潴留和钾分泌而在维持体液和电解质内环境稳定中发挥关键作用，从而有助于保持细胞外体积恒定，从而调节血压。除此之外，醛固酮对心脏和血管系统的结构和功能有直接影响，但其潜在机制尚未得到充分解释(R.E.Booth,J.P.Johnson,J.D.Stockand,Adv.Physiol.Educ.26(1),8-20(2002))
非奈利酮——其为(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，式(I)的化合物，
Figure BDA0004008503960000011
是盐皮质激素受体拮抗剂(MR拮抗剂)。其合成、药理性质和药物制剂/剂型详细描述于WO 2008/104306 A1中。WO 2008/104306 A1表明4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(外消旋物，实施例4)的MR IC50是23nM且ent-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺((-)-对映体，实施例5；“非奈利酮”)的IC50是16nM(参见WO2008/104306A1,部分B.1“评定药理学活性”)。制备非奈利酮的另一种方法描述于WO 2016/016287 A1中。MR拮抗剂(如甾族化合物螺内酯(spironolactone)、坎利酮/坎利酸盐(canrenone/canrenoate)和依普利酮(eplerenone)，以及最近的非甾族MR拮抗剂如MT-3995、CS-3150、AZD9977、KBP-5074、LY2623091、PF-03882845和非奈利酮)阻碍醛固酮介导的肾脏钠潴留(利尿钠作用)。因此，MR拮抗剂导致钠排泄增加，这对于高血压患者和/或患有心力衰竭和/或肾衰竭的患者是已证实的治疗概念。然而，MR拮抗剂只能在醛固酮也通过MR发挥其生理作用的肾段中发挥其利尿钠作用。这些肾段特别是晚期远端小管和集合管部分，其仅在有限程度上参与钠再吸收，而大部分钠分泌和再吸收发生在近端小管部分。就绝对值而言，醛固酮仅影响远端小管和集合管中通过MR的总钠重吸收的约2％，从而限制了MR拮抗剂的利尿钠作用。尽管根据慢性心力衰竭患者指导方针，使用MR拮抗剂已经成为药理学治疗的一部分，但MR拮抗剂的利尿钠作用是有限的。
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)在近端肾小管中表达并重新吸收约97％的过滤葡萄糖。由于SGLT2抑制剂阻断葡萄糖和钠的重吸收，它们具有糖尿和利尿钠作用，因此具有降血糖、利尿、降低血压、减轻体重和增加胰岛素敏感性的作用。这转化为患有慢性心力衰竭(CHF)和慢性肾脏疾病(CKD)的糖尿病患者的结果收益。有趣的是，最近已证明SGLT2抑制发挥心血管和肾脏收益，这些收益不是通过血糖变化介导的，即糖尿病和非糖尿病性患者的发病率和死亡率降低。SGLT2抑制的确切有益作用模式，尤其是在非糖尿病性CHF和/或CKD中的作用尚未完全清楚，但这些收益的一个重要组成部分是利尿钠活性，因为早期近端小管中钠的病理性过度重吸收主要由糖尿病性肾脏中活性增加的SGLT2介导[VallonV.The mechanisms and therapeutic potential of SGLT2 inhibitors in diabetesmellitus.Annu Rev Med.2015；66:255-70]。这种增强的重吸收减少了钠向致密斑的输送，其通过小管-肾小球反馈引起传入小动脉血管舒张和肾小球超过滤。SGLT2减弱近端小管对钠的过度重吸收引起传入血管收缩，从而降低肾小球超过滤和肾损伤，并长期增强肾功能。然而，SGLT2抑制剂的利尿钠作用已被公布只是短暂的，例如达格列净(dapagliflozin)在健康志愿者的前24小时内以剂量依赖性方式诱导尿钠排泄，但在干预后13天恢复到基线水平。先前的另一项研究表明，在给予卡格列净(canagliflozin)后第1天尿钠排泄量趋于增加，但在第2天至第5天恢复到基线水平。
因此，尽管SGLT2抑制剂可以有效地诱导糖尿并因此产生渗透性利尿，但它们的利尿钠功效似乎是有限的。
已知的SGLT2抑制剂是卡格列净、达格列净、恩格列净(empagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、索格列净(sotagliflozin)和托格列净(tofogliflozin)。
卡格列净，其为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(CAS编号:842133-18-0)且如下式(II)或(IIa)(半水合物)所示
Figure BDA0004008503960000031
也称为
Figure BDA0004008503960000032
(例如Janssen Pharmaceuticals的市场产品，包含卡格列净水合物)，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，用于与包括饮食和运动在内的生活方式转变一起处理2型糖尿病。其描述于US 7943582、US 7943788、US 8222219和US8513202中。其最初于2013年被FDA批准用于糖尿病的处理，后来于2018年获批用于降低被诊断为2型糖尿病患者心血管事件风险的第二指示物。卡格列净是第一个获批用于预防2型糖尿病患者心血管事件的口服抗糖尿病药物。心血管疾病是这些患者最常见的死亡原因。
达格列净，其为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇且如下式(III)所示
Figure BDA0004008503960000041
其以
Figure BDA0004008503960000042
等品牌名称销售，是一种用于治疗2型糖尿病的药物，并在某些限制下用于治疗1型糖尿病。其属于格列净(gliflozin)类。其由Bristol-Myers Squibb与AstraZeneca联合开发。达格列净描述于US 6414126、US 6515117、US 6936590、US7456254、US 7851502、US 7919598、US 8221786、US 8329648、US 8361972、US 8431685、US8461105、US 8501698、US 8685934、US 8716251、US 8721615、US 8906851、US 9198925和US9238076中。
恩格列净，其为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧戊环-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇且如下式(IV)所示
Figure BDA0004008503960000043
其以Jardiance等品牌名称销售，是一种与饮食和运动一起用于治疗2型糖尿病的药物。其描述于US 7579449、US 7713938、US 8551957、US 9949997、US 9949998和US10258637中。
埃格列净，其为(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇且如下式(V)所示
Figure BDA0004008503960000044
其以商品名
Figure BDA0004008503960000045
销售，是一种用于治疗2型糖尿病的药物。其描述于US8080580中。在美国，其被食品和药物管理局批准用作单药疗法和与西格列汀(sitagliptin)或二甲双胍(metformin)以固定剂量组合。
伊格列净，其为且如下式(VI)所示
Figure BDA0004008503960000051
其是一种治疗2型糖尿病的药物。由Astellas Pharma和Kotobuki Pharmaceutical联合开发的伊格列净，2014年1月17日在日本获批，2019年5月22日在俄罗斯获批。商品名是
Figure BDA0004008503960000052
该化合物及其合成方法描述于WO 2004/080990 A1、WO 2005/012326 A1和WO2007/114475 A1中。
瑞格列净，其如下式(VII)所示，以及依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)，其如下式(VIIa)所示，
Figure BDA0004008503960000053
其是格列净类药物，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)和2型糖尿病。瑞格列净是由日本公司Kissei Pharmaceutical发现的，目前由BHV Pharma开发。其以依碳酸瑞格列净(乙基[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-[5-甲基-1-丙-2-基-4-[(4-丙-2-基氧苯基)甲基]吡唑-3-基]氧基噁烷-2-基]甲基碳酸酯；CAS 442201-24-3；依碳酸瑞格列净)使用。“依碳酸”是指碳酸乙酯基团。剩余的结构，即活性物质，称为瑞格列净。
舍格列净，其如式(VIII)所示，为(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯氧基]噁烷-3,4,5-三醇，以及依碳酸舍格列净，其如下式(VIIIa)所示，为乙基[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯氧基]噁烷-2-基]甲基碳酸酯，
Figure BDA0004008503960000061
其由GlaxoSmithKline以依碳酸舍格列净的形式开发，是一种研究性抗糖尿病药物。“依碳酸”是指碳酸乙酯基团。剩余的结构，即活性物质，称为舍格列净。
索格列净，其为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲基硫烷基噁烷-3,4,5-三醇且如下式(IX)所示
Figure BDA0004008503960000062
其是一种被欧盟批准用于某些I型糖尿病患者的药物。其以商品名
Figure BDA0004008503960000063
销售，由Sanofi开发。WO 2017202351 A1描述了索格列净的一种晶型、其制备方法及其用途。
托格列净，其如下式(X)所示
Figure BDA0004008503960000064
其是一种治疗糖尿病的药物，由Chugai Pharma与Kowa和Sanofi联合开发。其是SGLT2的抑制剂。美国采用的名称托格列净适用于一水合物，其是用作药物的形式。国际非专利名称托格列净适用于无水化合物，药物形式称为托格列净水合物。
总之，通过尿液排出钠(“尿钠排泄”)是心血管疾病的特定治疗目标。例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的神经体液刺激或近端小管SGLT2表达的升高会导致永久性钠潴留和相关的细胞外容量负荷，从而导致慢性心力衰竭和肾衰竭的发展。身体不再能够进行有效的尿钠排泄，尤其是当肾功能受损时，这通常与心力衰竭相关。因此，维持有效的尿钠排泄将有助于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病。
本发明的一个目的是与已知的单药疗法相比改善心血管和肾脏疾病的治疗和/或预防。
本发明的又一个目的是提供用于治疗心血管疾病(特征在于慢性钠潴留，特别是心脏和肾功能不全)的活性药物成分的组合，其降低患者的死亡率和/或发病率。
本发明的另一个目的是通过给予包含非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合来改善心血管和肾脏疾病的治疗和/或预防。
本发明涉及包含非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合。
本发明提供了活性药物成分的组合，即非奈利酮与SGLT2抑制剂的组合，其用于治疗以慢性钠潴留或肾脏疾病为特征的心血管疾病。心血管疾病例如是与射血分数无关的充血性心力衰竭(即射血分数保留型(HFpEF)、射血分数中间值(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF))。肾脏疾病为例如慢性肾脏疾病(CKD)和糖尿病性肾脏疾病，以及其他综合征，例如心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征或影响心脏和肾脏的终末器官损伤，其会导致患者的死亡率和/或发病率增加。
出人意料的是，非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合与单药疗法的总和相比显示出显著的功效增强：
与单独使用非奈利酮或SGLT2抑制剂的相应单药疗法相比，非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合会导致超加和(over-additive)的钠排泄。这种超加和效应是不可预测的，并且超过了使用非奈利酮和SGLT2抑制剂的单药疗法的效果的纯加和。由于非奈利酮和SGLT2抑制剂分别靶向不同的受体和/或内环境稳定点，因此用本发明的组合实现的超加和效应也是不可预测的。
由根据本发明的组合实现的这种超加和的钠排泄导致随后的充血得到缓解，因为钠是体内控制体积内环境稳定最重要的离子。通过钠排泄发生进一步的水排泄。水排泄去除身体组织中不需要的水潴留。其中，心脏的前负荷也有所减少。心血管系统得到缓解。因此通过根据本发明的组合实现了疗效增强。根据本发明的组合疗法可以永久地缓解整个循环。这种利尿钠功效的改善是治疗心血管和肾脏疾病的主要临床目标。
根据本发明的组合可以提供较少量的给予治疗剂的给予。与标准治疗相比，根据本发明的组合可以在治疗的患者中提供更长的存留时间。
最后，一些初步数据强烈表明，非奈利酮和SGLT2抑制剂在临床前非糖尿病性、高血压性肾脏疾病中均具有肾脏保护作用。这两种低剂量作用模式的组合显示蛋白尿和死亡率的有效降低，表明在各自的心肾患者群体中组合临床使用的巨大潜力。
本发明涉及包含非奈利酮(其为式(I)的化合物)或其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物和SGLT2抑制剂(其为式(II)的化合物)或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物的组合。
根据本发明的组合中使用的“活性成分”是非奈利酮和SGLT2抑制剂。术语“式(I)的化合物”或“非奈利酮”是指如式(I)所示的((S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺或ent-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺(WO 2008/104306 A1，实施例5，(-)对映体)，或其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。((S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺和ent-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺是同义词。在下文中，当本文提及“非奈利酮”时，还指其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。因此，“非奈利酮”有时用作“非奈利酮，或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物”的同义词。根据本发明，非奈利酮可以以其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物的形式组合使用。非奈利酮的多晶型物描述于WO201616287A1中。术语“非奈利酮”还包括其无水合物。
术语“SGLT2抑制剂”是本领域已知的。SGLT2抑制剂或格列净通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)发挥作用，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖。因此，SGLT2抑制剂用于治疗II型糖尿病(T2DM)。
SGLT2抑制剂的实例是卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。此列表并非详尽。术语SGLT2抑制剂包括其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。在下文中，当本文提及“SGLT2抑制剂”时，还指其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、其前药或多晶型物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含两种或更多种SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合中使用的SGLT2抑制剂选自：卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合中使用的SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净和恩格列净。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是卡格列净。术语“根据式(II)的化合物”或“根据式(IIa)的化合物”或“卡格列净”是指(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-{[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基}-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(CAS编号:842133-18-0)或指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药、或其多晶型物、(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]-甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇或指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“卡格列净”也被称为以下术语：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]-甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物或市售产品
Figure BDA0004008503960000091
(包含卡格列净水合物，CAS:928672-86-0)，TA7284，cagliflozin；卡格列净、JNJ 28431754、卡格列净(canaglifozion)、JNJ24831754ZAE、JNJ 28431754AAA。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括卡格列净或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“卡格列净”时，也指上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是达格列净。术语“根据式(III)的化合物”或“达格列净”是指(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(CAS编号：461432-26-8)或指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“达格列净”也被称为以下术语：BMS-512148、
Figure BDA0004008503960000101
Figure BDA0004008503960000102
BMS 512148、UNII-1ULL0QJ8UC、1ULL0QJ8UC和(1S)-1,5-脱氢-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括达格列净或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“达格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是恩格列净。术语“根据式(IV)的化合物”或“恩格列净”是指(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧戊环-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(CAS编号：864070-44-0)，是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“恩格列净”也被称为以下术语：1-氯-4-(吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄基)苯、
Figure BDA0004008503960000103
BI10773、BI-10773和BI10773。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括恩格列净或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“恩格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是埃格列净。术语“根据式(V)的化合物”或“埃格列净”是指(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(CAS编号：1210344-57-2)，是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“埃格列净”也被称为以下术语：5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-羟甲基-6,8-二氧杂双环(3.2.1)辛烷-2,3,4-三醇、PF 04971729、PF-04971729、PF04971729和1,6-脱氢-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟甲基)-β-L-吡喃艾杜糖。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括埃格列净或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“埃格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是伊格列净。术语“根据式(VII)的化合物”或“伊格列净”是指(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(CAS编号：761423-87-4)，是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“伊格列净”也被称为以下术语：伊格列净L-脯氨酸((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇；(2S)-吡咯烷-2-羧酸；CAS编号：951382-34-6)、(1S)-1,5-脱氢-1-(3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-D-葡萄糖醇、ASP-1941、ASP1941和
Figure BDA0004008503960000111
(商品名)。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括“伊格列净”或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“伊格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是瑞格列净。术语“根据式(VII)的化合物”或“根据式(VIIa)的化合物”或“瑞格列净”或瑞格列净是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“瑞格列净”也被称为以下术语：依碳酸瑞格列净、UNII-TR0QT6QSUL、GSK-189075、TR0QT6QSUL、442201-24-3、GSK189075、KGT-1681、GSK-189075A、或SCHEMBL721678。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括“瑞格列净”或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“瑞格列净”时，是指包括“依碳酸瑞格列净”或其任何无水合物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐在内的所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是舍格列净。术语“根据式(VIII)的化合物”或“舍格列净”是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。其前药例如是依碳酸舍格列净(CAS：408504-26-7；乙基[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯氧基]噁烷-2-基]甲基碳酸酯)。“舍格列净”或“依碳酸舍格列净”也被称为以下术语：(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯氧基]噁烷-3,4,5-三醇、2-[(4-甲氧基苯基)甲基苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、依碳酸舍格列净、SERGLIFLOZIN A、UNII-AR34521QFL、AR34521QFL、CHEMBL270766、O-糖苷、4a、SCHEMBL2574820、BDBM20878、β-D-吡喃葡萄糖苷、2-((4-甲氧基苯基)甲基)苯基、HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N、J3.551.075C、乙基[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯氧基]噁烷-2-基]甲基碳酸酯、UNII-4HY3523466、GW869682X、4HY3523466、2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷、CHEMBL450044。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括“舍格列净”或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“舍格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是索格列净。术语“根据式(IX)的化合物”或“索格列净”或“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲基硫烷基噁烷-3,4,5-三醇”(CAS编号：1018899-04-1)是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。“索格列净”也被称为以下术语：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇、
Figure BDA0004008503960000121
(商品名)、LX-4211和LX4211。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括“索格列净”或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“索格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
在一个实施方案中，SGLT2抑制剂是托格列净。术语“根据式(X)的化合物”或“托格列净”或“(3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6'-(羟甲基)螺环[1H-2-苯并呋喃-3,2'-噁烷]-3',4',5'-三醇”是指其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。水合物的CAS编号是1201913-82-7，无水合物的编号是903565-83-3。美国采用的名称托格列净适用于一水合物，其是用作药物的形式。国际非专利名称托格列净适用于无水化合物，药物形式称为托格列净水合物。“托格列净”也被称为以下术语：6-((4-乙基苯基)甲基)-3',4',5',6'-四氢-6'-(羟甲基)螺环(异苯并呋喃-1(3H),2'-(2H)吡喃)-3',4',5'-三醇、(3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-[(4-乙基苯基)甲基]-6'-(羟甲基)螺环[1H-2-苯并呋喃-3,2'-噁烷]-3',4',5'-三醇、Apleway、CSG452、Deberza、无水托格列净、或托格列净水合物。该列表并非详尽，因为市场上有几种市售产品，包括“托格列净”或其他同义词，这些都包含在该术语中。在下文中，当本文提及“托格列净”时，是指所有上述同义词/术语。
对于本发明的目的，“溶剂合物”是化合物或其盐的那些形式，其中溶剂分子在固态下形成化学计量复合物，包括但不限于例如水、乙醇和甲醇。
“水合物”是一种特定形式的溶剂合物，其中溶剂分子是水。本发明化合物或其盐的水合物是化合物或盐与水的化学计量组合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、半水合物、倍半水合物。
对于本发明的目的，“盐”优选地为非奈利酮和/或SGLT2抑制剂的“药学上可接受的盐”。可用于根据本发明的组合的合适的药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的并且包括无机酸、有机酸、无机碱、碱性阳离子、碱土金属阳离子和有机碱的盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、钙、二乙醇胺、锂、赖氨酸、镁、甲葡胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、钾、氨丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷、苯磺酸盐、乙磺酸盐和锌。
在一个实施方案中，药学上可接受的盐可以选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐和磷酸盐。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用。该组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和SGLT2抑制剂、其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，或由非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和SGLT2抑制剂、其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物组成。对于本发明的目的，“组合”包含同时或依次给药的固定组合、组合包、成套部件(kit-of-parts)、非固定组合和/或组分(非奈利酮、SGLT2抑制剂)。术语“组分”是指非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐，即根据本发明的组合的一种组分是非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，而另一种组分是SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐。根据本发明的组合还可以包含其他组分。
在根据本发明的一个实施方案中，所述组合是固定组合。本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用。其被定义为在一个药物剂型或一个单一实体中包含或含有非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中非奈利酮和SGLT2抑制剂以混合物形式存在。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中非奈利酮和SGLT2抑制剂存在于一个剂型中而非混合物。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中非奈利酮和SGLT2抑制剂至少部分混合而存在。
“药物剂型”和“剂型”是同义词。“药物剂型”或“剂型”是指产品的物理表现形式，该产品含有或包含旨在递送给患者的活性成分和/或非活性成分(例如载体、赋形剂)。“剂型”是欧洲药典中使用的术语。以前在标准术语中使用“剂型”，但现在使用术语“药物剂型”，以便与药品标识(the Identification of Medicinal Products)项目中使用的词汇一致(参见https://www.edqm.eu/sites/default/files/standard_terms_introduction_and_guidance_for_use.pdf)。常用剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、气雾剂、液体注射剂、粉剂或固体结晶等。下文公开了其他药物制剂或剂型。药物递送的给药途径取决于活性成分的剂型。
在根据本发明的一个实施方案中，该组合是组合药物剂型。“组合药物剂型”用于将两种或更多种药物剂型组合成单一术语，以描述由两种或更多种制成品组成的药物产品，两种或更多种制成品旨在组合以生产单一药物产品给予患者。组合药物剂型不用于组合包装在一起的药物剂型，是独立给药而不是组合以生产单一药物产品(参见组合包)。在一个实施方案中，组合药物剂型包含可溶性粉剂、片剂或颗粒剂，其包含非奈利酮和/或SGLT2抑制剂，以及用于溶解或分散粉剂、片剂或颗粒剂的溶剂。组合药物剂型不限于该示例性实施方案。本文公开的剂型的各种组合适用于根据本发明的组合。
在根据本发明的一个实施方案中，该组合是非固定组合或成套部件。本发明中的“非固定组合”或“成套部件”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为一种组合，其中非奈利酮和SGLT2抑制剂存在于多于一个单位或剂型。非固定组合或成套部件的组分可以独立、依次、同时、共同(concurrently)或按时间交错给药。在非固定组合或成套部件的一个实施方案中，非奈利酮和SGLT2抑制剂独立存在。在一个实施方案中，非固定组合或成套部件包含：包含非奈利酮的药物组合物和包含SGLT2抑制剂的药物组合物。在非固定组合或成套部件的一个实施方案中包含：包含非奈利酮的剂型和包含SGLT2抑制剂的剂型。非固定组合或成套部件不限于该示例性实施例。本文公开的剂型的各种组合适用于根据本发明的组合。
如果独立的组分必须以不同的剂型给药或以不同的给药间隔给药，则非固定组合或成套部件是特别有利的。
在一个实施方案中，根据本发明的组合是组合包。
在“组合包”中，活性物质包含在同一包装中销售的不同剂型中。组合包用于组合两种或更多种剂型，以描述包装在一起但作为独立药品独立、依次、同时、共同或按时间交错给药的产品。组合与组合药物剂型不同。在一个实施方案中，组合包包含：包含非奈利酮的第一剂型和包含SGLT2抑制剂的第二剂型。在一个实施方案中，组合包包含：包含非奈利酮的第一口服剂型和包含SGLT2抑制剂的第二口服剂型。口服剂型可以选自口服剂型和本文所述的任何组合。在一个实施方案中，组合包包含：包含非奈利酮的片剂和包含SGLT2抑制剂的用于al溶液的颗粒剂，反之亦然。在该实施方案中，该组合包含作为可给药剂型的片剂和作为可给药剂型的口服溶液。
在本发明的组合的一个实施方案中，非奈利酮和SGLT2抑制剂依次或独立给药。在根据本发明的组合中，化合物以至少两种独立剂型给药。
在一个实施方案中，独立剂型是相同的。在该实施方案的一个实例中，该组合包含：包含非奈利酮的第一片剂和包含SGLT2抑制剂的第二片剂(此处，独立剂型是相同的，因为两种剂型都是片剂)。该实施方案不限于两种片剂的组合。下文公开了可用于该实施方案的其他剂型。该实施方案——其中独立剂型是相同的——可以用于例如组合药物剂型、非固定组合、成套部件和/或组合包。
在一个实施方案中，独立剂型是不同的。在该实施方案的一个实例中，该组合包含：包含非奈利酮的片剂和包含SGLT2抑制剂的胶囊剂(此处，独立剂型是不同的，因为剂型彼此不同)。该实施方案不限于片剂和胶囊剂的组合。下文公开了可用于该实施方案的其他剂型。该实施方案(其中独立剂型不同)可用于例如组合药物剂型、非固定组合、成套部件和/或组合包。
当在单一剂型、组合包、成套部件中或在单独的独立剂型中时，在适当的情况下还可以控制组合的一种或多种药剂的释放，以提供所需的治疗活性。
在一个实施方案中，根据本发明的组合每日给药一次或多次。根据本发明的组合可以每日施用一次(每日给药一次)。在一个实施方案中，每日一次或多次通过口服途径进行给药。根据本发明的组合还可以包含两种独立剂型，其中各个剂型在不同的时间点给予。
本发明包括由药学有效量的SGLT2抑制剂和非奈利酮以及药学上可接受的载体和/或赋形剂组成的药物组合物或剂型。非奈利酮或SGLT2抑制剂(活性成分)的“药学有效量”是产生结果或对所治疗的特定病症产生影响的量。“药学上可接受的载体”是在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒和无害的任何载体，使得归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有益效果。使用本领域已知的“赋形剂”。其是一种与药物活性成分一起配制的物质，包括例如目的为：长期稳定，增加含有少量有效活性成分的固体制剂(因此通常称为“填充试剂”、“填充剂”或“稀释剂”)、或赋予最终剂型中活性成分的治疗增强作用，例如促进药物吸收、降低粘度或提高溶解度。赋形剂也可用于制造过程，以帮助处理活性物质问题，例如通过促进粉末流动性或不粘特性，此外还有助于体外稳定性，例如防止在预期的保质期内变性或聚集。合适的赋形剂的选择还取决于给药途径和剂型，以及活性成分和其他因素。一些赋形剂如下所述。
可适当地用于配制用于其预期给药途径的组合物的常用药物成分包括：
·酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
·碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
·吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
·气溶胶推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
·空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
·抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
·抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
·抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
·粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、有机硅、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
·缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；
·载体(实例包括但不限于阿拉伯树胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和注射用抑菌水)；
·螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
·着色剂(实例包括但不限于FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖色和氧化铁红)；
·澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
·乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯树胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
·包封剂(实例包括但不限于明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素)；
·调味剂(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
·保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
·研和剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
·油类(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
·软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏)；
·渗透促进剂(经皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一元或多元醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂族酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
·增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
·溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
·硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
·栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
·表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚(oxtoxynol)9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和山梨醇酐单棕榈酸酯)；
·悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄芪胶和硅酸镁铝)；
·甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
·片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
·片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
·片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
·片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶)；
·片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
·片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
·片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
·片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
·片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
·片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
·增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
·张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
·增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄芪胶)；以及
·润湿剂(实例包括但不限于十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
相信本领域技术人员利用前述信息可以充分利用本发明。
本发明的组合可以通过任何有效途径以任何形式给药，包括例如口服、肠胃外、肠内、静脉内、腹膜内、局部(topical)、经皮(例如使用任何标准贴剂)、眼用、鼻用、局部(local)、非口服，例如气雾剂、吸入、皮下、肌内、颊、舌下、直肠、阴道、动脉内和鞘内等。它们可以单独给药，或与任何活性或非活性成分组合给药。
本发明的组合可以以已知方式转化为常用剂型、药物剂型或药物制剂，其可以是液体或固体制剂，例如但不限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液、混悬剂、糖浆、固体和液体气雾剂和乳剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合通过口服给药来给药。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含在一种用于口服给药的剂型中。对于口服给药，可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法将化合物配制成固体或液体。非奈利酮或SGLT2抑制剂给药剂型的实例描述于WO 2008/104306 A1(参见WO 2008/104306 A1，部分C)和WO 2016/071212 A1(参见WO 2016/071212 A1，部分C)以及在本申请下文部分A.1“包含非奈利酮的片剂”的实施例中。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含在一种剂型中。在一个实施方案中，根据本发明的组合由两种独立剂型组成。在一个实施方案中，根据本发明的组合由两种独立口服给药剂型组成。
在一个实施方案中，根据本发明的组合是胶囊剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合是片剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合由包含非奈利酮和SGLT2抑制剂的一个单一片剂组成。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含至少两种片剂，其中一种片剂包含非奈利酮并且另一种片剂包含SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含至少两种片剂，其中一种片剂包含非奈利酮但不含SGLT2抑制剂，而另一片剂包含SGLT2抑制剂但不含非奈利酮。
在另一个实施方案中，本发明的非奈利酮和/或SGLT2抑制剂可以与以下物质一起制成片剂：常规的片剂基质(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶)、旨在帮助片剂在给药后分散和溶解的崩解剂(如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶)、旨在增强片剂造粒流动性并防止片剂材料粘附到片剂模具和冲床的表面的润滑剂(如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂和调味剂(如薄荷、冬青油或樱桃调味剂)，旨在提高片剂的美学品质，并使它们更容易被患者接受。用于口服液体剂型的合适赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂(如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以涂有虫胶、糖或两者。
可分散粉剂和颗粒剂适用于制备水性悬浮液。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如上文已经提到的那些。也可以存在其他赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是分散体形式。“分散体”是一种体系，其中一种材料的分布颗粒分散在另一种材料的连续相(有时称为基质)中。这两个相可能处于相同或不同的物质状态。分散体以多种不同的方式分类，包括颗粒相对于连续相的颗粒有多大、是否发生沉淀以及是否存在布朗运动。通常，大到足以沉降的颗粒分散体称为悬浮液，而较小颗粒的分散体称为胶体和溶液。
本发明的药物组合物也可以是固体分散体的形式。固体分散体可以是固体溶液、玻璃溶液、玻璃悬浮液、在结晶载体中的无定形沉淀、共晶或偏晶(monotecic)、化合物或复合物形式及其组合。
本发明特别感兴趣的一个方面是包含固体分散体的药物组合物，其中基质包含药学上可接受的载体，所述载体是聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基二醇(即聚乙二醇)、羟烷基纤维素(即羟丙基纤维素)、羟烷基甲基纤维素(即羟丙基甲基纤维素)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇化甘油酯、黄原胶、角叉菜胶、壳聚糖、几丁质、聚糊精、糊精、淀粉和蛋白质。
本发明的另一方面是包含固体分散体的药物组合物，其中基质包含糖和/或糖醇和/或环糊精，例如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇(isomalt)、菊粉、麦芽糖糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚环糊精。
可用于形成固体分散体基质的其他合适载体包括但不限于醇、有机酸、有机碱、氨基酸、磷脂、蜡、盐、脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和脲。
非奈利酮在基质中的固体分散体可以包含某些额外的药学上可接受的成分。
本发明的固体分散体根据本领域已知的用于制造固体分散体的方法制备，例如融合/熔化技术、热熔挤出、溶剂蒸发(即冷冻干燥、喷雾干燥或颗粒粉末的分层)、共沉淀、超临界流体技术和静电纺丝法。
根据需要或需求，本发明的组合物还可包含其他常规药学上可接受的复合成分，通常称为载体或稀释剂。可以使用以适当剂型制备此类组合物的常规程序。
给药的活性成分的量可以根据这些因素广泛变化：所采用的特定化合物和剂型、给药方式和时间、治疗期、所治疗患者的年龄、性别和一般状况、所治疗疾病的性质和程度、药物代谢和排泄速率、潜在的药物组合和药物-药物相互作用等。
根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.25mg至80mg的非奈利酮的组合。根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.25mg至40mg的非奈利酮的组合。根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.25mg至20mg的非奈利酮的组合。根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.25mg至10mg的非奈利酮的组合。根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.25mg至5mg的非奈利酮的组合。
根据本发明的一个实施方案涉及包含量为5至80mg的非奈利酮的组合。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg、5至70mg、5至60mg、5至50mg、5至40mg、10至80mg、10至70mg、10至60mg、10至50mg或10至40mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20至40mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为15mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为25mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为35mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的非奈利酮。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮。
根据本发明的一个实施方案涉及包含量为0.5至400mg的SGLT2抑制剂的组合。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5至300mg、1至300mg、2至200mg、3至100mg、5至100mg、5至90mg、5至80mg、5至70mg、5至60mg、5至50mg、5至40mg、5至30mg、10至90mg、10至80mg、10至70mg、10至60mg、10至50mg或10至40mg、10至30mg、15至90mg、15至80mg、15至70mg、15至60mg、15至50mg、15至40mg或15至30mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为1至20mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为3至15mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至10mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为1、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为3mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为15mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为25mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的SGLT2抑制剂。根据本发明的组合可包含量为35mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为65mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为90mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为95mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为100mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为125mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为150mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为175mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为200mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为300mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至300mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至300mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至300mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至300mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至200mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至200mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至150mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至150mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至100mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5至100mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5至100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至25mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至15mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为3至10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为3至10mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5至10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5至10mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为3mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为3mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为3mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为3mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为100mg的SGLT2抑制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至400mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至300mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至150mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50至150mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为90至110mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为100mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为150mg的非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为300mg的非奈利酮和卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的非奈利酮和卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮和卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5至150mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5至150mg的卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为200mg的卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5至20mg的非奈利酮和达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为3至15mg的非奈利酮和达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至10mg的非奈利酮和达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的非奈利酮和达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮和达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5至30mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为3至25mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至25mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为15mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为25mg的非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30mg的非奈利酮和恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮和恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg量的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为5mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为15mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为20mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为30mg的恩格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5至20mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为3至15mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至15mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为15mg的非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的非奈利酮和埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮和埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为0.5至20mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5至80mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10至40mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为5mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为10mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为15mg的埃格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为5mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为10mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为20mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为30mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为40mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为50mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为60mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为70mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。在一个实施方案中，根据本发明的组合包含量为80mg的非奈利酮和量为20mg的埃格列净。
然而，在一些情况下，根据体重、个体对活性成分的行为、制剂类型和给药受影响的时间或间隔，偏离指定的量可能是有利的。例如，在一些情况下，小于上述最小量可能就足够了，而在其他情况下必须超过规定的上限。
在相对大量给药的情况下，建议将它们分成一天中的几个单独剂量。
组合中每种化合物的相对比例也可以根据它们各自的作用机制和疾病生物学来选择。每种化合物的相对比例可以广泛变化。
本发明还涉及使用其组合和组合物治疗心血管病症和/或肾脏和心肾病症的方法。
这些疾病的特征可以为慢性钠潴留，例如慢性心力衰竭和肾衰竭。该方法包括向需要其的哺乳动物(包括人)给予一定量对治疗该病症有效的组合。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防心力衰竭和/或慢性肾脏疾病。
根据本发明的组合适用于预防和/或治疗各种病症和疾病相关状态，特别是治疗和/或预防：
·心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)；
·肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少、尿素、氮、肌酸酐血液浓度异常升高、尿渗透压或尿量改变、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和ADH分泌不当综合征(SIADH)；
·水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和心力衰竭相关性水肿；
·硬化；
·NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；
·动脉高血压、顽固性高血压、肺动脉高压；
·心血管病症，例如高血压、左心室功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性心律失常、室性心律失常、心房纤颤、心房扑动；
·心血管病症，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞及其后遗症、动脉瘤、有害的血管重塑、动脉粥样硬化、心房纤颤、中风；
·休克，例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克；
·高血压性肾脏疾病、外周动脉疾病(PAD)包括跛行和严重肢体缺血、冠状动脉微血管功能障碍(CMD)包括CMD 1-4型、原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肢体溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病、风湿性疾病、促进伤口愈合、炎症性疾病、哮喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)；
·肺部病症和心肺病症，例如肺动脉高压、中枢神经系统病症；
·纤维化病症和其他疾病表现(例如影响大脑、肾脏或心脏的终末器官损伤)；
·多发伤(multiple insults)，例如缺血-再灌注损伤、实施放射性对照、体外循环手术、休克和败血症。
根据本发明的组合还适用于预防和/或治疗各种病症和疾病相关状态，特别是治疗和/或预防：
·心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)；
·肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、糖尿病性肾脏疾病、高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少、尿素、氮、钾和/或肌酸酐血液浓度异常升高、尿渗透压或尿量改变、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和ADH分泌不当综合征(SIADH)；
·水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和心力衰竭相关性水肿；
·硬化；
·NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；
·动脉高血压、顽固性高血压、肺动脉高压、原发性高血压；
·心血管病症，例如高血压、左心室功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性心律失常、室性心律失常、心房纤颤、心房扑动；
·心血管病症，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞及其后遗症、动脉瘤、有害的血管重塑、动脉粥样硬化、心房纤颤、中风；
·休克，例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克；
·高血压性肾脏疾病、外周动脉疾病(PAD)包括跛行和严重肢体缺血、冠状动脉微血管功能障碍(CMD)包括CMD 1-4型、原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肢体溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病、风湿性疾病、促进伤口愈合、炎症性疾病、哮喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)；
·肺部病症和心肺病症，例如肺动脉高压、中枢神经系统病症；
·纤维化病症和其他疾病表现(例如影响大脑、肾脏或心脏的终末器官损伤)；
·睡眠呼吸暂停；
·肥胖；
·冠状动脉疾病(CAD)；
·急性肾损伤(AKI)；
·大手术后急性肾损伤(AKIM)后的慢性肾脏疾病；
·多发伤，例如缺血-再灌注损伤、实施放射性对照、体外循环手术、休克和败血症。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防以钠潴留为特征的疾病。这些疾病为例如：
·心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)；
·肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征；
·水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和心力衰竭相关性水肿；
·硬化；和/或
·动脉高血压、顽固性高血压、肺动脉高压。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防慢性肾脏疾病(CKD)。术语慢性肾脏疾病包括术语糖尿病性肾脏疾病(DKD)或糖尿病(2型糖尿病(T2D)、1型糖尿病(T1D))中的CKD和非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)，包括高血压性CKD。在慢性肾脏疾病的一个实例中，其可以是1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病。在慢性肾脏疾病的另一个实例中，其可以是2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病。在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防慢性肾脏疾病，其中慢性肾脏疾病选自1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病。在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防糖尿病性视网膜病变。在糖尿病性视网膜病变的一个实例中，其可以是1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。在糖尿病性视网膜病变的另一个实例中，其可以是患有2型糖尿病的患者的糖尿病性视网膜病变。在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防选自1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防选自以下的疾病：充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)、慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防选自以下的疾病：慢性心力衰竭恶化、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)、慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防选自慢性心力衰竭恶化(WCHF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。在一个实施方案中，根据本发明的组合可以用于治疗和/或预防上文列出的疾病或病症，其中SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防心力衰竭(充血性、急性、恶化和慢性，与射血分数无关)、心肾综合征、CKD、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、肾病综合征、肝肾综合征、水肿、硬化、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和/或纤维化病症。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合可以用于预防和/或治疗心力衰竭(与射血分数无关)和/或慢性肾脏疾病。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少、尿素、氮、钾和/或肌酸酐血液浓度异常升高、尿渗透压或尿量改变、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和/或ADH分泌不当综合征(SIADH)。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和/或心力衰竭相关性水肿。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防硬化和/或NASH(非酒精性脂肪性肝炎)。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防原发性高血压、动脉高血压、顽固性高血压和/或肺动脉高压。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，根据本发明的组合用于治疗和/或预防动脉高血压、顽固性高血压和/或肺动脉高压。在该实施方案中，SGLT2抑制剂可以选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和卡格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在其他实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100mg或300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100mg或300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为100mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为300mg的卡格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和达格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在其他实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为5mg或10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100或10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为5mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的达格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和恩格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为10mg或25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100或25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为10mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为25mg的恩格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和埃格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和伊格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在其他实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和瑞格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和舍格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和索格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为200mg或400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为100或400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg、10mg、20mg、30mg或40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为200mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为5mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为10mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为20mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为30mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含量为40mg的非奈利酮和量为400mg的索格列净，其中该组合用于治疗选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变的疾病。
在一个实施方案中，该组合包含非奈利酮和托格列净。在一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗高血压性肾脏疾病和/或糖尿病性肾脏疾病(DKD)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。在另一个实施方案中，该组合可用于治疗如上定义的以钠潴留为特征的疾病。
本发明还提供了本发明的组合在制备用于治疗上述疾病的药物组合物中的用途。有时在本文中，术语“病症”和“疾病”被用作同义词。
本发明进一步提供了本发明的组合在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，根据本发明的用于生产药物的组合可用于治疗上述疾病。
基于已知的用于评估可用于治疗心血管疾病和/或肾和/或心肾疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准测试和通过标准药理学测定来确定在哺乳动物中上述病症的治疗，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定非奈利酮和/或SGLT2抑制剂用于治疗每种所需适应症的有效剂量。在治疗这些病症之一中所给予的活性成分的量可以根据所采用的具体化合物和剂型、给药方式、治疗期、治疗患者的年龄和性别、以及所治疗疾病的性质和程度等因素广泛变化。
条款
以下条款构成本公开内容的一部分并描述了根据本发明的其他实施方案：
1.一种组合，其包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
2.根据条款1的组合，其中所述组合是固定组合。
3.根据前述条款任一项的组合，其中所述组合由单一剂型组成。
4.根据前述条款任一项的组合，其中所述组合由两种独立剂型组成。
5.根据条款1或4的组合，其中所述组合包含以下组分：
a.一种剂型，包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，以及
b.一种剂型，包含SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
6.根据条款5的组合，其中组分a.和b.独立、依次、同时、共同或按时间交错给药。
7.根据前述条款1至6任一项的组合，其中所述组合是组合包，是组合包、成套部件或非固定组合的一部分。
8.根据前述条款1至7任一项的组合，其中所述SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净。
9.根据前述条款1至8任一项的组合，其中所述组合是用于口服给药的剂型。
10.根据前述条款1至9任一项的组合，其中所述一种剂型或所述两种剂型中的一种或所述两种剂型中的两种是片剂。
11.根据前述条款1至9任一项的组合，其中所述一种剂型或所述两种剂型中的一种或所述两种剂型中的两种是胶囊剂。
12.根据前述条款1至10任一项的组合，其中所述一种剂型或所述两种剂型中的一种或所述两种剂型中的两种是颗粒剂。
13.根据前述条款1至12任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为：
-5至80mg；或
-0.25mg至80mg；或
-0.25mg至40mg；或
-0.25mg至20mg；或
-0.25mg至10mg；或
-0.25mg至5mg。
14.根据前述条款1至13任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为5至80mg，特别是量为5至70mg、5至60mg、5至50mg、5至40mg、10至80mg、10至70mg、10至60mg、10至5mg或10至40mg。
15.根据前述条款1至14任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为5至70mg、5至60mg、5至50mg、5至40mg、10至80mg、10至70mg、10至60mg、10至50mg或10至40mg。
16.根据前述条款1至15任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为20至40mg。
17.根据前述条款1至16任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为40mg、30mg、20mg或10mg。
18.根据前述条款1至17任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为40mg。
19.根据前述条款1至18任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为30mg。
20.根据前述条款1至20任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为20mg。
21.根据前述条款1至20任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为15mg。
22.根据前述条款1至21任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，其量为10mg。
23.根据前述条款1至22任一项的组合，其中所述组合包含SGLT2抑制剂或其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物，其量为0.5至400mg。
24.根据前述条款1至23任一项的组合，其中所述组合包含SGLT2抑制剂或其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物，其量为0.5至300mg、1至300mg、2至200mg、3至100mg、5至100mg、5至90mg、5至80mg、5至70mg、5至60mg、5至50mg、5至40mg、5至30mg、10至90mg、10至80mg、10至70mg、10至60mg、10至50mg或10至40mg、10至30mg、15至90mg、15至80mg、15至70mg、15至60mg、15至50mg、15至40mg或15至30mg。
25.根据前述条款1至24任一项的组合，其中所述组合包含SGLT2抑制剂或其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物，其量为1、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg。
26.根据前述条款1至25任一项的组合，其中所述组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和卡格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
27.根据前述条款1至26任一项的组合，其中所述组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和达格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
28.根据前述条款1至27任一项的组合，其中所述组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和恩格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
29.根据前述条款1至28任一项的组合，其中所述组合包含量为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和埃格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
30.根据前述条款1至29任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为5、10、20、30、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的卡格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
31.根据前述条款1至30任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为50、100、150、200、250或300mg的卡格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
32.根据前述条款1至31任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg的达格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
33.根据前述条款1至32任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为5或10mg的达格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
34.根据前述条款1至33任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30mg的恩格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
35.根据前述条款1至34任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为5、10、15、20、25或30mg的恩格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
36.根据前述条款1至35任一项的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和量为0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的埃格列净或其无水合物、其水合物、其溶合化物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
37.根据前述条款1至36中任一项的组合，其每日施用一次。
38.药物，包含根据前述条款1至37中任一项的组合。
39.根据条款28中的药物，包含一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂。
40.根据条款1至37中任一项的组合或根据条款38或39中任一项的药物，其用作药物。
41.根据条款40中的组合，其用作治疗和/或预防疾病的药物。
42.根据条款1至37中任一项的组合或根据条款38或39中任一项的药物，用作治疗和/或预防疾病的药物，其中所述疾病选自：
·心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)；
·肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少、尿素、氮、钾和/或肌酸酐血液浓度异常升高、尿渗透压或尿量改变、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和ADH分泌不当综合征(SIADH)；
·水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和心力衰竭相关性水肿；
·硬化；
·NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；
·动脉高血压、顽固性高血压、肺动脉高压；
·心血管病症，例如高血压、左心室功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性心律失常、室性心律失常、心房纤颤、心房扑动；
·心血管病症，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞及其后遗症、动脉瘤、有害的血管重塑、动脉粥样硬化、心房纤颤、中风；
·休克，例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克；
·高血压性肾脏疾病、外周动脉疾病(PAD)包括跛行和严重肢体缺血、冠状动脉微血管功能障碍(CMD)包括CMD 1-4型、原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肢体溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病、风湿性疾病、促进伤口愈合、炎症性疾病、哮喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)；
·肺部病症和心肺病症，例如肺动脉高压、中枢神经系统病症；
·纤维化病症和其他疾病表现(例如影响大脑、肾脏或心脏的终末器官损伤)；
·多发伤，例如缺血-再灌注损伤、实施放射性对照、体外循环手术、休克和败血症。
43.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自心力衰竭(充血性、急性、恶化和慢性，与射血分数无关)、心肾综合征、CKD、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、肾病综合征、肝肾综合征、水肿、硬化、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和/或纤维化病症。
44.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自心力衰竭(与射血分数无关)和/或慢性肾脏疾病。
45.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。
46.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性和高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少、尿素、氮、钾和/或肌酸酐血液浓度异常升高、尿渗透压或尿量改变、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和/或ADH分泌不当综合征(SIADH)。
47.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和/或心力衰竭相关性水肿。
48.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自硬化和/或NASH(非酒精性脂肪性肝炎)。
49.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自动脉高血压、顽固性高血压和/或肺动脉高压。
50.根据条款41或42中任一项使用的组合，其中所述疾病选自慢性心力衰竭恶化(WCHF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)、慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。
51.根据条款41或42或50中任一项使用的组合，其中所述疾病选自慢性心力衰竭恶化(WCHF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。
52.根据条款41或42或50中任一项使用的组合，其中所述疾病选自慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病。
53.根据条款41或42或50中任一项使用的组合，其中所述疾病选自1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。
54.一种在需要其的受试者中预防和/或治疗疾病的治疗方法，使用根据条款1至37中任一项的组合或根据条款38或39中任一项的药物。
55.根据条款54中的治疗方法，其中所述疾病选自条款42至49或条款50至53中任一项所列的疾病。
56.一种在需要其的受试者中治疗和/或预防疾病的方法，包括给予有效量的盐皮质激素受体拮抗剂和SGLT2抑制剂。
57.根据条款56的在需要其的受试者中治疗和/或预防疾病的方法，包括给予有效量的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
58.根据条款1至37中任一项的组合或根据条款38或39中任一项的药物在生产用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
59.根据条款58中的用途，其中所述疾病选自条款42至49中任一项所列的疾病。
60.根据条款1至59中任一项的组合、方法或用途，其中所述组合包含量为5mg、10mg、20mg或40mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和量为10mg或25mg的恩格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
61.根据条款1至59中任一项的组合、方法或用途，其中所述组合包含量为5mg、10mg、20mg或40mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和量为5mg或10mg的达格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
62.根据条款1至59中任一项的组合、方法或用途，其中所述组合包含量为5mg、10mg、20mg或40mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和量为100mg或300mg的卡格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
63.根据条款1至59中任一项的组合、方法或用途，其中所述组合包含量为5mg、10mg、20mg或40mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物和量为200mg或400mg的索格列净或其无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
64.根据条款1至63中任一项的组合、方法或用途，其中所述疾病选自慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病和2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病。
65.根据条款1至63中任一项的组合、方法或用途，其中所述疾病选自糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变和2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变。
66.根据条款1至63中任一项的组合、方法或用途，其中所述疾病选自慢性心力衰竭恶化(WCHF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。
67.根据条款1至66中任一项的组合，其中所述SGLT2抑制剂选自达格列净、恩格列净和卡格列净。
68.根据条款1至66中任一项的组合的用途、用于使用的组合或用于治疗和/或预防疾病的方法，其中所述SGLT2抑制剂选自达格列净、恩格列净和卡格列净。
附图说明：
图1a：SGLT2抑制剂恩格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠尿量的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝6-8只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg恩格列净(B组)、3mg/kg恩格列净(C组)、10mg/kg恩格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
图1b：SGLT2抑制剂恩格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠尿葡萄糖浓度的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝6-8只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg恩格列净(B组)、3mg/kg恩格列净(C组)、10mg/kg恩格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
图1c：SGLT2抑制剂恩格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠尿钾浓度的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝6-8只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg恩格列净(B组)、3mg/kg恩格列净(C组)、10mg/kg恩格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
图1d：SGLT2抑制剂恩格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠尿钠浓度的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝6-8只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg恩格列净(B组)、3mg/kg恩格列净(C组)、10mg/kg恩格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
图2a：两种剂量的SGLT2抑制剂恩格列净(B组和C组)、两种剂量的MR拮抗剂非奈利酮(D组和E组)以及低剂量恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合(F组)，分别对用A至F组长期治疗的清醒ZDF大鼠尿量的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”。n＝14-16只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。3mg/kg恩格列净(B组)、10mg/kg恩格列净(C组)、3mg/kg非奈利酮(D组)、10mg/kg非奈利酮(E组)、3mg/kg恩格列净+3mg/kg非奈利酮组合(F组)。
图2b：两种剂量的SGLT2抑制剂恩格列净(B组和C组)、两种剂量的MR拮抗剂非奈利酮(D组和E组)以及低剂量恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合(F组)，分别对用A至F组长期治疗的清醒ZDF大鼠尿葡萄糖浓度的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”。n＝14-16只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。3mg/kg恩格列净(B组)、10mg/kg恩格列净(C组)、3mg/kg非奈利酮(D组)、10mg/kg非奈利酮(E组)、3mg/kg恩格列净+3mg/kg非奈利酮组合(F组)。
图2c：两种剂量的SGLT2抑制剂恩格列净(B组和C组)、两种剂量的MR拮抗剂非奈利酮(D组和E组)以及低剂量恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合(F组)，分别对用A至F组长期治疗的清醒ZDF大鼠尿钾浓度的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”。n＝14-16只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。3mg/kg恩格列净(B组)、10mg/kg恩格列净(C组)、3mg/kg非奈利酮(D组)、10mg/kg非奈利酮(E组)、3mg/kg恩格列净+3mg/kg非奈利酮组合(F组)。
图2d：两种剂量的SGLT2抑制剂恩格列净(B组和C组)、两种剂量的MR拮抗剂非奈利酮(D组和E组)以及低剂量恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合(F组)，分别对用A至F组长期治疗的清醒ZDF大鼠尿钠浓度(图2d)的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”。n＝14-16只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。3mg/kg恩格列净(B组)、10mg/kg恩格列净(C组)、3mg/kg非奈利酮(D组)、10mg/kg非奈利酮(E组)、3mg/kg恩格列净+3mg/kg非奈利酮组合(F组)。
图3a：在高血压和蛋白尿L-NAME(20mg/L)治疗的肾素-转基因(mRen2)27大鼠中研究死亡率。
图3b：在高血压和蛋白尿L-NAME(20mg/L)治疗的肾素-转基因(mRen2)27大鼠中研究蛋白尿。
图4：SGLT2抑制剂卡格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠的(a)尿量(图4a)、(b)尿葡萄糖浓度(图4b)、(c)尿钾浓度(图4c)和(d)尿钠浓度(图4d)的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝9-10只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg卡格列净(B组)、3mg/kg卡格列净(C组)、10mg/kg卡格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
图5：SGLT2抑制剂达格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠的(a)尿量(图5a)、(b)尿葡萄糖浓度(图5b)、(c)尿钾浓度(图5c)和(d)尿钠浓度(图5d)的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝10只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。0.03mg/kg达格列净(B组)、0.3mg/kg达格列净(C组)、3mg/kg达格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、0.03mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、0.3mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、3mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
实施例
A——药物制剂/剂型
A-1-1：包含式(I)的非奈利酮(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二 甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的片剂
制备微粉化形式的结晶形式的式(I)化合物、羟丙甲纤维素5cP、十二烷基硫酸钠在净化水中的颗粒溶液。将微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠在容器或流化床造粒机中混合(预混物)。将预混物和颗粒溶液在流化床造粒机中造粒。将颗粒干燥并过筛后，加入润滑剂硬脂酸镁。这样就制成了准备压制的混合物。使用旋转压片机将准备压制的混合物压成片剂。
用羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红和净化水制成均匀的包衣悬浮液。在合适的包衣装置中将包衣悬浮液喷雾到片剂上。
表1-1：通过上述方法获得的片剂(编号1至7)
Figure BDA0004008503960000841
A-1-2：包含式(I)的非奈利酮(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二 甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的片剂
制备微粉化形式的结晶形式的式(I)化合物、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠在净化水中的颗粒悬浮液。将微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠在容器或流化床造粒机中混合(预混物)。将预混物和颗粒溶液在流化床造粒机中造粒。将颗粒干燥并过筛后，加入润滑剂硬脂酸镁。这样就制成了准备压制的混合物。使用旋转压片机将准备压制的混合物压成片剂。用羟丙甲纤维素、滑石、二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红和/或氧化铁黑和净化水制成均匀的包衣悬浮液。在合适的包衣装置中将包衣悬浮液喷雾到片剂上。通过所述方法获得的片剂的组成列于表1-2中。
表1-2：通过上述方法获得的片剂(获得8至12)
Figure BDA0004008503960000851
作为薄膜包衣，市售的薄膜包衣可用于上表1-1和1-2中公开的片剂。实例是
Figure BDA0004008503960000861
薄膜包衣，例如
Figure BDA0004008503960000862
02A275000浅灰、
Figure BDA0004008503960000863
02A240005浅粉或
Figure BDA0004008503960000864
02A220009淡黄。
B——生理有效性评估
B-1检测RAAS被激活的清醒大鼠的利尿钠活性的体内试验
保持Wistar大鼠(体重约250-500g)自由获取饲料(Altromin)和饮用水。从试验开始前约72小时，代替正常饲料，动物只接受氯化钠含量为0.02％氯化钠的低盐饲料(ssniffR/M-H,10mm含0.02％ Na,S0602-E081,ssniff 
Figure BDA0004008503960000865
GmbH,D-59494Soest)。这种低钠饲料在3天的导入期(run-in phase)导致动物体内的RAAS激活，因此模拟了心肾疾病特有的神经内分泌激活。在试验期间，将动物单独圈养在适合这种体重级别的大鼠的代谢笼中(Tecniplast Deutschland GmbH，D-82383Hohenpeissenberg)，可自由获取低盐饲料和饮用水最长达24小时。在试验开始时，通过管饲法用合适溶剂PEG400以2-3ml/kg体重的体积给予待测物质。对照动物仅接受溶剂(下表2中的“S”或溶剂)。对照和物质试验在同一天并行进行。对照组和物质剂量组各由6至10只动物组成。在试验过程中，将动物排出的尿液持续收集在笼子底部的接收器中。分别测定每只动物每次收集时间的尿量，并使用临床化学分析仪系统(ADVIA2400，Siemens)通过标准方法测量尿液中排泄的葡萄糖、钠和钾的浓度。尿液通常在代谢笼中收集24小时。
B-2检测长期治疗的Zucker糖尿病肥胖大鼠的利尿钠活性的体内试验
Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠在编码瘦素受体(fa/fa)的基因中有错义突变，并自发发展为胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、中度高血压和肥胖，以及进行性肾损伤。雄性纯合动物从第7至19周发展为糖尿病，这反映于显著的高血糖症。除了糖尿病性心脏病变(例如肥大)外，肾脏病理还会出现蛋白尿、系膜扩张、巨噬细胞浸润和间质纤维化。杂合动物是有用的非糖尿病性对照动物，因为它们既不发展为肥胖也不发展为胰岛素抵抗。
将雄性6-7周龄的肥胖(fa/fa)Zucker大鼠(Charles River)安排高能量饮食(Purina Rodent LabDiet 5008,PMI Nutrition.Richmond.IN)并在动物高血糖时被随机分配到治疗组或溶剂组。大鼠(n＝14-16/组)接受溶剂[乙醇/Solutol/H2O(10/40/50)]或溶剂中的试验化合物，每日一次对(fa/fa)动物施用4至12周。
在实验过程中，定期测定收缩压(由鼠尾袖带法(tail cuff)测定)、尿液参数(如蛋白质、葡萄糖、电解质、肌酸酐、尿素和尿酸)和血浆参数(如电解质、葡萄糖、肌酸酐、尿素和尿酸)。
为了测定尿液参数，将动物单独圈养在适合这种体重级别的大鼠的代谢笼中(Tecniplast Deutschland GmbH，D-82383Hohenpeissenberg)，自由饮水最长达24小时。分别测定每只动物每次收集时间的尿量，并通过临床化学分析仪系统(ADVIA 2400，Siemens)通过标准方法测量尿液中排泄的尿葡萄糖和电解质离子的浓度。尿液通常在代谢笼中收集24小时。在长期实验结束时，测量血液动力学参数(例如血压、心率、最大和最小收缩变力性[dp/dt]、松弛时间[tau]、左心室压力、左心室舒张末期压力[LVEDP])，以及确定心脏、肾脏和肺的重量，测定血浆和尿液生物标志物(例如NT-proBNP)以及在从心脏和肾脏组织分离RNA后，通过RT/TaqMan PCR测定生物标志物的基因表达。用来自治疗组和安慰剂组的动物的心脏和肾脏组织进行组织病理学。
B-3在RAAS被激活的清醒大鼠中，单药疗法(非奈利酮或恩格列净(SGLT2抑制剂)) 与联合疗法(联合使用非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂))的比较
在该比较中，进行了八种不同的给药(参见A组至H组)：
A组仅接受溶剂(PEG400)。该组作为对照组。
B、C和D组仅接受三种剂量递增的恩格列净(SGLT2抑制剂)。其用于检测SGLT2抑制剂单药疗法的效果。
E组仅接受非奈利酮。其用于检测非奈利酮单药疗法的效果。
F、G和H组分别接受非奈利酮和三种剂量的SGLT2抑制剂的组合。其用于检测非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)联合疗法(根据本发明的组合)的效果。
处理后，测量尿量、尿葡萄糖、尿钠和钾浓度。表2总结了结果。
表2：肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠(n＝每组6-8只动物)的尿量、尿葡萄糖、尿钾浓度(K+)和尿钠浓度(Na+)的测量数据(平均值±标准误差[SE])，在代谢笼中口服给予物质后24小时根据“生理有效性评估”进行检测。“b.d.l.”是指低于尿液中葡萄糖的检出限。
Figure BDA0004008503960000881
结果还如图1所示。
图1：SGLT2抑制剂恩格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠的
(a)尿量(图1a)，
(b)尿葡萄糖浓度(图1b)，
(c)尿钾浓度(图1c)，
(d)尿钠浓度(图1d)，的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝6-8只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg恩格列净(B组)、3mg/kg恩格列净(C组)、10mg/kg恩格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg恩格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
从表2和图1a至d可以得出以下结论：
A组(仅溶剂)，其中给予了溶剂(PEG400)，显示了在RAAS激活下在24小时内清醒大鼠的体积、钾和钠的生理排泄量。
B、C和D组(恩格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法)显示了在指定剂量下，给予恩格列净对尿量、尿钾和尿钠没有影响，但会导致尿葡萄糖呈剂量依赖性并强烈增加。
E组(非奈利酮单药疗法)显示了给予1mg/kg的非奈利酮对尿量、尿葡萄糖和尿钾没有影响，但会导致尿钠增加。
F、G和H组(非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合)显示了给予1mg/kg非奈利酮和1至10mg/kg恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合与分别单独给予非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)剂量相比不会增加尿葡萄糖和尿钾，但在两个较高的组合剂量下增加了尿量，并且与分别单独给予非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)相比，在所有组合组中呈剂量依赖性并强烈诱导钠排泄。
A组(溶剂)与F、G和H组(非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合)的比较显示了非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合给药，非奈利酮和SGLT2抑制剂组合的长期给药将尿钠排泄量从1.16±0.06mmol(A组)增加至0.71±0.07mmol(F组，组合)、0.96±0.09mmol(G组，组合)和0.89±0.09mmol(H组，组合)。
B、C、D和E组(恩格列净或非奈利酮单药疗法)与F、G和H组(非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合)的比较显示了非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合给药，长期给予非奈利酮和SGLT2抑制剂的组合可将尿钠排泄量从0.15±0.05mmol(B组，恩格列净单药疗法)、0.13±0.02mmol(C组，恩格列净单药疗法)、0.17±0.03mmol(D组，恩格列净单药疗法)、0.43±0.03mmol(E组，恩格列净单药疗法)，增加至0.71±0.07mmol(F组，组合)、0.96±0.09mmol(G组，组合)和0.89±0.09mmol(H组，组合)。这是出人意料的，因为非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合显示出超加和效应。
要注意的是，尿钠浓度在统计学上显著更高。联合疗法的尿钠排泄量超过各单药疗法的纯总和。从而与各自的单药疗法相比显示出超加和效应。因此，在RAAS被激活的典型条件下，非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合与单药疗法的总和相比导致显著的利尿钠功效增强。这种利尿钠功效的增强是治疗心血管和/或心肾疾病(如心力衰竭和CKD)的主要临床目标。
B-4在长期治疗的Zucker糖尿病肥胖大鼠中，单药疗法(非奈利酮或SGLT2抑制剂) 与联合疗法(联合使用非奈利酮和SGLT2抑制剂)的比较
在该比较中，进行了六种不同的给药：
A组仅接受溶剂[乙醇/Solutol/H2O(10/40/50)]。该组作为对照组。
B组和C组仅接受两种剂量增加的恩格列净(SGLT2抑制剂)。其用于检测恩格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法的效果。
D组和E组仅接受剂量增加的非奈利酮。其用于检测非奈利酮单药疗法的效果。
F组分别接受低剂量的恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合。其用于检测非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的联合疗法(根据本发明的组合)的效果。
处理后，测量尿量、尿葡萄糖、尿钠和钾浓度。表3总结了结果。
表3：用溶剂、两种剂量的SGLT2抑制剂、两种剂量的非奈利酮或低剂量SGLT2抑制剂和非奈利酮的组合长期治疗9周的清醒糖尿病ZDF大鼠(n＝每组14-16只动物)的尿量、尿葡萄糖、尿钾浓度(K+)和尿钠浓度(Na+)的测量数据(平均值±标准误差[SE])，根据在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”进行检测。
Figure BDA0004008503960000911
结果还如图2所示。
图2：两种剂量的SGLT2抑制剂恩格列净(B组和C组)、两种剂量的MR拮抗剂非奈利酮(D组和E组)以及低剂量的恩格列净(SGLT2抑制剂)和非奈利酮的组合(F组)分别对A组至F组长期治疗的清醒ZDF大鼠的
(a)尿量(图2a)，
(b)尿葡萄糖浓度(图2b)，
(c)尿钾浓度(图2c)，
(d)尿钠浓度(图2d)，的影响，根据下文B部分进行试验：在代谢笼中24小时的“生理有效性评估”。n＝14-16只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。3mg/kg恩格列净(B组)、10mg/kg恩格列净(C组)、3mg/kg非奈利酮(D组)、10mg/kg非奈利酮(E组)、3mg/kg恩格列净+3mg/kg非奈利酮组合(F组)
从表3和图2(a)至(d)可以得出以下结论：
A组(溶剂)，其中给予溶剂([乙醇/Solutol/H2O(10/40/50)])，显示了9周的治疗期后的清醒Zucker糖尿病肥胖大鼠在24小时内的体积、葡萄糖、钾和钠的排泄量。
A组(溶剂)与B和C组(恩格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法)的比较显示了长期给予SGLT2抑制剂会增加尿量、尿葡萄糖、尿钾和尿钠。将溶剂组A与恩格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法进行比较时，可以看出尿钠排泄量与溶剂对照组A相比高27.2％。
A组(溶剂)与D组和E组(非奈利酮单药疗法)的比较显示了在3和10mg/kg/天的指示剂量下，长期给予非奈利酮对尿量、尿葡萄糖、尿钾和尿钠没有影响。将溶剂组A与非奈利酮单药疗法进行比较时，可以看出尿钠排泄量与溶剂对照组A相比高20.1％。
低剂量B组(3mg/kg恩格列净(SGLT2抑制剂)，单药疗法)和D组(3mg/kg非奈利酮，单药疗法)与F组(非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合)的比较显示了与分别单独给予非奈利酮和SGLT2抑制剂剂量相比，给予非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合不会增加尿量、葡萄糖和尿钾，但会导致尿钠排泄量的统计学显著增加，与各自的单药疗法相比高约41至约58％。这是出人意料的，因为非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合显示出超加和效应。
总之，与溶剂对照(A组)相比，3mg/kg恩格列净(SGLT2抑制剂)和3mg/kg非奈利酮剂量的尿钠排泄量分别高27.2％和20.1％，而非奈利酮和恩格列净组合的组合尿钠排泄量与溶剂对照A组相比高78.25％，因此超过了各自的单药疗法的总和。因此，与各自的单药疗法相比，该组合的钠排泄量高约41至约58％。
因此，在包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症、高血压和肥胖的典型慢性病以及进行性肾损伤的情况下，非奈利酮和恩格列净(SGLT2抑制剂)的组合与单药疗法的总和相比，导致显著的利尿钠功效增强。这种利尿钠功效的增强是治疗心血管和/或心肾疾病(如心力衰竭和CKD)的主要临床目标。
B-5非甾族MR拮抗剂非奈利酮和SGLT2抑制剂恩格列净在非糖尿病性心肾大鼠模 型中的联合功效
方法：
在高血压和蛋白尿L-NAME(20mg/L)治疗的肾素-转基因(mRen2)27大鼠中研究了心肾发病率和死亡率。大鼠(10-11周龄雌性，n＝13-17/组)用安慰剂、非奈利酮(1和3mg/kg)、恩格列净(3和10mg/kg)、或各自低剂量的组合治疗，每日口服一次，最长达7周。关键结果参数包括死亡率、血压、蛋白尿、肾脏组织学和基因表达。
L-NAME治疗的转基因肾素大鼠(TGR(mRen2)27)：
转基因肾素大鼠“TGR(mRen2)27”是由Mullins和Ganten开发的过表达小鼠Ren-2基因的高血压大鼠系。额外给予一氧化氮合酶抑制剂L-NAME会诱导内皮功能障碍，这增加该模型的发病率和死亡率。除非接受终生抗高血压疗法，否则纯合动物会死于继发性并发症，例如心力衰竭和肾衰竭或中风。
将10至20周龄的雌性TGR(mRen2)27肾素大鼠随机分为不同的药物治疗组和安慰剂组。此外，一氧化氮合酶抑制剂L-NAME通过饮用水以20至100mg/l的浓度给药。在整个实验过程中，动物可以自由获得饮用水和饲料。物质通过饲料或每天通过管饲给药，持续4-10周。以相同方式治疗但仅接受溶剂或不含测试物质的饲料的动物作为安慰剂组。实验过程中，用鼠尾袖带法定期测定收缩压，通过收集代谢笼中的尿液测定蛋白尿(表示为尿蛋白浓度/尿肌酸酐浓度的比值)和尿电解质组成，死亡率基于每日记录。在实验结束时，测量血液动力学参数(血压、心率、收缩变力性[dp/dt]、松弛时间[tau]、最大左心室压力、左心室舒张末期压力[LVEDP])，并测量心脏、肾脏和肺的重量，蛋白质消除和生物标志物(例如ANP，RIA Kit RK 005-24,Phoenix Pharmaceuticals,Inc.,USA，cGMP，RIA Kit RE29075,IBLInternational GmbH,Hamburg,Germany，肾素、血管紧张素I,RIA Kit CA-1533,DiaSorinS.p.A.,Italy，和醛固酮，P2714，DiaSorin S.p.A.,Italy)，在从心脏和肾脏组织分离RNA后，通过RT/TaqMan PCR测定肾脏和心脏组织病理学和生物标志物的基因表达。
为了测定尿液参数，将动物单独饲养在适合这种体重级别的大鼠的代谢笼中(Tecniplast Deutschland GmbH，D-82383Hohenpeissenberg)，自由饮水最长达24小时。分别测定每只动物每次收集时间的尿量，并通过临床化学分析仪系统(ADVIA 2400，Siemens)通过标准方法测量尿液中排泄的尿葡萄糖和电解质离子的浓度。尿液通常在代谢笼中收集24小时。
结果：
安慰剂治疗的大鼠在7周内表现出50％的死亡率(图3a)。药物治疗导致不同程度的生存受益，在低剂量组合组中最突出和统计学显著(图3a)。低剂量组合揭示了早期、持续和有效的蛋白尿减少(-86％，p<0.05；图3b)，并且对肾脏组织学参数非常有效。非奈利酮(在1mg/kg时为-27％，p＝n.s.；在3mg/kg时为-87％，p<0.05；图3b)和恩格列净(在3mg/kg时为-38％，p＝n.s.；在10mg/kg时为-64％，p＝n.s.；图3b)单药疗法剂量依赖性地减少蛋白尿，在较高剂量下对肾脏病变具有相当的保护作用。使用非奈利酮和组合治疗显著降低收缩压，而单独和组合使用恩格列净具有强烈的糖尿作用。
结论：
MRA非奈利酮和SGLT2抑制剂恩格列净在临床前非糖尿病性、高血压性肾脏疾病中均具有肾脏保护作用。这两种低剂量作用模式的组合揭示了蛋白尿(见图3b)和死亡率的有效降低，表明在各自的心肾患者群体中联合临床使用的巨大潜力。
B-6在RAAS被激活的清醒大鼠中，单药疗法(非奈利酮或卡格列净(SGLT2抑制剂)) 与联合疗法(联合使用非奈利酮和卡格列净(SGLT2抑制剂))的比较
在该比较中，进行了八种不同的给药(参见A组至H组)：
A组仅接受溶剂(PEG400)。该组作为对照组。
B、C和D组仅接受三种剂量递增的卡格列净(SGLT2抑制剂)。其用于检测SGLT2抑制剂单药疗法的效果。
E组仅接受非奈利酮。其用于检测非奈利酮单药疗法的效果。
F、G和H组分别接受非奈利酮和三种剂量的SGLT2抑制剂的组合。其用于检测非奈利酮和卡格列净(SGLT2抑制剂)联合疗法(根据本发明的组合)的效果。
使用了B1部分中描述的方法。
表4：
Figure BDA0004008503960000961
结果还如图4所示。
图4：SGLT2抑制剂卡格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠的
(a)尿量(图4a)，
(b)尿葡萄糖浓度(图4b)，
(c)尿钾浓度(图4c)，和
(d)尿钠浓度(图4d)，的影响，根据上文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝9-10只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。1mg/kg卡格列净(B组)、3mg/kg卡格列净(C组)、10mg/kg卡格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、1mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、3mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、10mg/kg卡格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
从表4和图4a至d可以得出以下结论：
A组(仅溶剂)，其中给予了溶剂(PEG400)，显示了在RAAS激活下24小时内清醒大鼠的体积、钾和钠的生理排泄量。
B、C和D组(卡格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法)显示了在1和3mg/kg的剂量下给予卡格列净对尿量、尿钾和尿钠没有影响，而10mg/kg的剂量会诱导尿量和尿钠增加。所有剂量的卡格列净都会引起尿葡萄糖强烈增加。
E组(非奈利酮单药疗法)显示了给予1mg/kg的非奈利酮对尿量、尿葡萄糖和尿钾没有影响，但会导致尿钠轻微增加。
F、G和H组(非奈利酮和卡格列净(SGLT2抑制剂)的组合)显示了给予1mg/kg非奈利酮和1至10mg/kg卡格列净的组合与分别单独给予卡格列净剂量相比(单独给予非奈利酮对尿葡萄糖没有影响)不会增加尿葡萄糖，与分别单独给予卡格列净剂量相比不会增加尿量，但在两个较高的组合组(1mg/kg非奈利酮和3mg/kg卡格列净；1mg/kg非奈利酮和10mg/kg卡格列净)中与分别单独给予非奈利酮和卡格列净(SGLT2抑制剂)剂量组相比强烈诱导钠排泄。
要注意的是，在3和10mg/kg卡格列净与1mg/kg非奈利酮的组合组中，尿钠浓度在统计学上分别显著升高。联合疗法的尿钠排泄量超过各自的单药疗法的纯总和。从而与各自的单药疗法相比显示出超加和效应。因此，在RAAS被激活的典型条件下，非奈利酮和卡格列净(SGLT2抑制剂)的组合与单药疗法的总和相比导致显著的利尿钠功效增强。这种利尿钠功效的增强是治疗心血管和/或心肾疾病(如心力衰竭和CKD)的主要临床目标。
B-7在RAAS被激活的清醒大鼠中，单药疗法(非奈利酮或达格列净(SGLT2抑制剂)) 与联合疗法(联合使用非奈利酮和达格列净(SGLT2抑制剂))的比较
在该比较中，进行了八种不同的给药(参见A组至H组)：A组仅接受溶剂(PEG400)。该组作为对照组。B、C和D组仅接受三种剂量递增的达格列净(SGLT2抑制剂)。其用于检测SGLT2抑制剂单药疗法的效果。E组仅接受非奈利酮。其用于检测非奈利酮单药疗法的效果。F、G和H组分别接受非奈利酮和三种剂量的SGLT2抑制剂的组合。其用于检测非奈利酮和达格列净(SGLT2抑制剂)联合疗法(根据本发明的组合)的效果。使用了B1部分中描述的方法(每组10只动物)。
表5：
Figure BDA0004008503960000991
结果还如图5所示。
图5：SGLT2抑制剂达格列净(B-D组)、MR拮抗剂非奈利酮(E)及其组合(F-H组)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的清醒Wistar大鼠的
(a)尿量(图5a)，
(b)尿葡萄糖浓度(图5b)，
(c)尿钾浓度(图5c)，和
(d)尿钠浓度(图5d)，的影响，根据上文B部分进行试验：在代谢笼中口服给予物质后24小时的“生理有效性评估”。n＝10只动物/每组。+：与组合组相比，p<0.05，++：与组合组相比，p<0.01，+++：与组合组相比，p<0.005，“ns”表示与组合组相比不显著。S表示溶剂(A组)。0.03mg/kg达格列净(B组)、0.3mg/kg达格列净(C组)、3mg/kg达格列净(D组)、1mg/kg非奈利酮(E组)、0.03mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(F组)、0.3mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(G组)、3mg/kg达格列净+1mg/kg非奈利酮组合(H组)。
从表5和图5a至d可以得出以下结论：
A组(仅溶剂)，其中给予了溶剂(PEG400)，显示了在RAAS激活下24小时内清醒大鼠的体积、钾和钠的生理排泄量。
B、C和D组(达格列净(SGLT2抑制剂)单药疗法)显示了在0.03和0.3mg/kg的剂量下给予达格列净对尿量、尿钾和尿钠没有影响，而3mg/kg的剂量会诱导尿量和尿钠增加。所有剂量的达格列净都会引起尿葡萄糖强烈增加。
E组(非奈利酮单药疗法)显示了给予1mg/kg的非奈利酮对尿量、尿葡萄糖和尿钾没有影响，但会导致尿钠增加。
F、G和H组(非奈利酮和达格列净(SGLT2抑制剂)的组合)显示了给予1mg/kg非奈利酮和0.03至3mg/kg达格列净的组合与分别单独给予达格列净剂量相比(单独给予非奈利酮对尿葡萄糖没有影响)不会增加尿葡萄糖，并且与分别单独给予达格列净剂量相比，不会增加尿量，但在所有组合组(1mg/kg非奈利酮和0.03mg/kg达格列净；1mg/kg非奈利酮和0.3mg/kg达格列净；1mg/kg非奈利酮和3mg/kg达格列净)中与分别单独给予非奈利酮和达格列净(SGLT2抑制剂)剂量组相比强烈诱导钠排泄。
要注意的是，在0.03至3mg/kg达格列净与1mg/kg非奈利酮的所有组合组中，尿钠浓度在统计学上分别显著升高。0.03mg/kg达格列净和1mg/kg非奈利酮的联合疗法以及3mg/kg达格列净和1mg/kg非奈利酮的联合疗法的尿钠排泄量超过各自的单药疗法的纯总和。从而与各自的单药疗法相比显示出超加和效应。因此，在RAAS被激活的典型条件下，非奈利酮和达格列净(SGLT2抑制剂)的组合与单药疗法的总和相比导致显著的利尿钠功效增强。这种利尿钠功效的增强是治疗心血管和/或心肾疾病(如心力衰竭和CKD)的主要临床目标。

Claims (14)

1.一种组合，其包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，和SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、瑞格列净、舍格列净和托格列净。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合，其中所述SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净和恩格列净。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述组合选自固定组合、单一剂型、两种独立剂型、组合包、成套部件或非固定组合，或为其一部分。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中所述组合包含以下组分：
a.一种剂型，包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，以及
b.一种剂型，包含SGLT2抑制剂或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
6.根据权利要求5所述的组合，其中组分a.和b.独立、依次、同时、共同或按时间交错给药。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合，其中所述组合是单一剂型。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合，其中所述组合包含量为0.25至80mg的非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合，其中所述组合包含非奈利酮或其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐或其多晶型物，并且其中SGLT2抑制剂选自
-量为0.5至30mg的恩格列净或无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物，
-量为0.5至20mg的达格列净或无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物，和
-量为0.5mg至300mg的卡格列净或无水合物、其水合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐、其前药或其多晶型物。
10.根据前述权利要求1至9中任一项所述的组合，用于每日施用一次。
11.药物，包含根据前述权利要求1至10中任一项的组合。
12.根据权利要求11所述的组合，其用作治疗和/或预防疾病的药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合或根据权利要求11所述的药物，用作治疗和/或预防疾病的药物，其中所述疾病选自：
·心血管病症，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、因心力衰竭住院治疗、
射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)或射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)；
·肾脏和心肾病症，例如慢性肾脏疾病(CKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、高血压性肾脏疾病、心肾综合征、肾病综合征、肝肾综合征、肾灌注不足、透析中低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、IgA肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾脏疾病例如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎、奥尔波特综合征、肾脏炎症、
免疫性肾脏疾病、肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、有毒物质引起的肾病、造影剂引起的肾病；轻微病变性肾小球肾炎(类脂)、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、淀粉样变性、肾囊肿、高血压性肾硬化和肾病综合征(可以在诊断上表征，例如，肌酸酐和/或水排泄异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酸酐血液浓度异常升高，尿渗透压或尿量改变，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加，肾小球和小动脉病变，肾小管扩张，血磷酸盐过多和/或需要透析)、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症、骨和碳水化合物代谢紊乱、多囊肾疾病(PCKD)和ADH分泌不当综合征(SIADH)；
·水肿、肺水肿、脑水肿、肾水肿和心力衰竭相关性水肿；
·硬化；
·NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；
·动脉高血压、顽固性高血压、肺动脉高压、原发性高血压；
·心血管病症，例如高血压、左心室功能障碍、肥厚型心肌病、
糖尿病性心肌病、室上性心律失常、室性心律失常、心房纤颤、心房扑动；
·心血管病症，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞及其后遗症、动脉瘤、有害的血管重塑、动脉粥样硬化、心房纤颤、中风；
·休克，例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克；
·高血压性肾脏疾病、外周动脉疾病(PAD)包括跛行和严重肢体缺血、冠状动脉微血管功能障碍(CMD)包括CMD 1-4型、原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、周围和自主神经病、
糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肢体溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病、风湿性疾病、促进伤口愈合、炎症性疾病、哮喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟引起的肺气肿)和囊性纤维化(CF)；
·肺部病症和心肺病症，例如肺动脉高压、中枢神经系统病症；
·纤维化病症和其他疾病表现(例如影响大脑、肾脏或心脏的终末器官损伤)；
·睡眠呼吸暂停；
·肥胖；
·冠状动脉疾病(CAD)；
·急性肾损伤(AKI)；
·大手术后急性肾损伤(AKIM)后的慢性肾脏疾病；
·多发伤，例如缺血-再灌注损伤、实施放射性对照、体外循环手术、休克和败血症。
14.根据权利要求13所述的组合，其中所述疾病选自慢性肾脏疾病(CKD)、高血压性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病(DKD)、非糖尿病性慢性肾脏疾病(ndCKD)、1型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、2型糖尿病患者的慢性肾脏疾病、糖尿病性视网膜病变、1型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变、2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病变、慢性心力衰竭恶化(WCHF)、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)。
一种在需要其的受试者中预防和/或治疗疾病的治疗方法，使用根据权利要求1至10中任一项的组合或根据权利要求11的药物。
CN202180043986.9A 2020-04-22 2021-04-20 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合 Pending CN115916197A (zh)

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