CN101928280B - 含有萘环的椒苯酮胺衍生物 - Google Patents
含有萘环的椒苯酮胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101928280B CN101928280B CN200910016451A CN200910016451A CN101928280B CN 101928280 B CN101928280 B CN 101928280B CN 200910016451 A CN200910016451 A CN 200910016451A CN 200910016451 A CN200910016451 A CN 200910016451A CN 101928280 B CN101928280 B CN 101928280B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ketone
- ethyl
- naphthalene
- methyl
- dioxolane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 67
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- OGKVTVHXPQGTAP-UHFFFAOYSA-N bis(6-methoxynaphthalen-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)OC)=CC=C21 OGKVTVHXPQGTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MHQZUAJLSAVMAY-UHFFFAOYSA-N bis(6-hydroxynaphthalen-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4C=C3)O)=CC=C21 MHQZUAJLSAVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- IBGCXOFOCKCBNQ-UHFFFAOYSA-N nitro cyanate Chemical compound [O-][N+](=O)OC#N IBGCXOFOCKCBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 133
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2MP Natural products CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N methylenedioxyphenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=C2OCOC2=C1 RRIRDPSOCUCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical compound CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBLKHAWYJFEPDX-UHFFFAOYSA-N 6-bromonaphthalen-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(N)=CC=C21 UBLKHAWYJFEPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 4
- CNNZNISXSGSKPS-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 CNNZNISXSGSKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTDNEXXRMLOWSU-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCOC)=CC=C21 UTDNEXXRMLOWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=C LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical group C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 0 CC(O*)=CC=N Chemical compound CC(O*)=CC=N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N Sarohornene Natural products CC=CC=CC=CC CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940089256 fungistat Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC=CC=CC=C USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- AZFIXUGFEFRFQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-naphthalen-2-ylcarbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 AZFIXUGFEFRFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VXQUABLSXKFKLO-KQQUZDAGSA-N (3e,5e)-octa-1,3,5,7-tetraene Chemical compound C=C\C=C\C=C\C=C VXQUABLSXKFKLO-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotetrazine Chemical compound C1=CNNNN1 OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical class C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical class C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiine Chemical compound S1C=CSC=C1 AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005055 1,5-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005058 1,8-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005060 2,7-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004881 2H-pyrans Chemical class 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHAMNQGGGDUVFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrodiazete Chemical compound C1CN=N1 LHAMNQGGGDUVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1CSC2 IHQLDONSQYPRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000531 4H-pyrans Chemical class 0.000 description 1
- ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2CN=COC2=C1 ALMZBCNUAPKJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-diazepine Chemical compound C1C=CC=NC=N1 XNBJSEQFPMCKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxazine Chemical compound C1C=COC=N1 IQOZTIKBIHWYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-thiazine Chemical compound C1C=CSC=N1 ORLOHKLQCQERNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazine Chemical compound N1C=COC=C1 UOSQFVCDJBZRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-thiazine Chemical compound N1C=CSC=C1 ZOXMLSDKXHNVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazine Chemical compound C1C=CON=C1 BMRPOOWUTVUBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CNO1 UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazine Chemical compound C1COC=NC1 YWOIQIYQBRDOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-oxazine Chemical compound C1CON=CC1 BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBIVOBLKPIFKF-UHFFFAOYSA-N 5h-1,4-diazepine Chemical compound C1C=CN=CC=N1 PSBIVOBLKPIFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBQVPWTSLNEPJ-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-bromo-3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)=C1Br OEBQVPWTSLNEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=NC=C1 VNCVSCGVODHWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HSJMCYYIVQGFHG-UHFFFAOYSA-N C1S[S+]=C1 Chemical compound C1S[S+]=C1 HSJMCYYIVQGFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSXZWPOGCWSBH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C(C=C2)Br)C2=CC1=[IH] Chemical compound CC1=CC=C(C=C(C=C2)Br)C2=CC1=[IH] MDSXZWPOGCWSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLDDHYIOOKKSF-XBXARRHUSA-N CCOc1ccc(/C=C/C(CCN(C)CCc2ccc3OCOc3c2)=O)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(/C=C/C(CCN(C)CCc2ccc3OCOc3c2)=O)cc1 XHLDDHYIOOKKSF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N COC(C1CNCCC1)=O Chemical compound COC(C1CNCCC1)=O BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FITPCXSHEGAMCJ-JJKGCWMISA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N Dioxetane Chemical compound C1COO1 BVTJGGGYKAMDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC=O DQFAAIWCCHDCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSPYOVNNMPMIZ-UHFFFAOYSA-N azete Chemical compound C1=CN=C1 LKSPYOVNNMPMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N diazetidine Chemical compound C1CNN1 YRTMEEURRDTMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical compound C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008065 myocardial cell damage Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有萘环的椒苯酮胺衍生物、其异构体及其药学上可接受的盐：其中R1、R2、R3、R4、R5、w、m和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有萘环的椒苯酮胺衍生物、其异构体及其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
2、背景技术
心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因，国内外的实验研究表示钙拮抗剂与自由基清除剂有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩力，降低心脏功能，临床应用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。
心力衰竭的治疗原则是强心、扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心、脑、肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过降低心脏负荷，保护心脏功能，然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较大，因为他们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，这就易导致细胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。利尿剂曾作为首选药用于心力衰竭，但是易引起电解质紊乱等副作用。
米力农作为磷酸二酯酶抑制剂，其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加；其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，对平均动脉压和心率无明显影响。但是使用米力农会使细胞内Ca2+的浓度升高，导致钙的超载，增加心肌氧耗，继而导致心律失常，长期使用可增加心力衰竭病人的死亡率。
钙增敏剂是一类能增强心肌细胞对Ca2+敏感性的药物，即在不增加Ca2+的正常生理浓度的情况下能使心肌产生更强的收缩力，以达到强心的目的，减少因Ca2+浓度增高而引起心律失常和心肌细胞损伤等副作用。近代的研究表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用。盐酸椒苯酮胺作为新的钙增敏剂，与米力农相比，具有以下优点：增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，但不增加心肌细胞内Ca2+浓度；不抑制Na+，K+-ATP酶与磷酸二酯酶(PDE)，不增加心肌cAMP含量，也不影响肌浆网Ca2+，Mg2+-ATP酶。同时，盐酸椒苯酮胺对缺血及缺血-再灌注损伤心肌也具有良好的保护作用，能够增强心功能，降低心肌耗氧量；具有扩张冠脉，增加心肌供血，减少心脏负荷，降低心肌氧耗指数，从而调整心肌氧的供求平衡，改善心肌缺血的作用；增加清除自由基的能力，改善心肌能量代谢，对抗细胞内钙超载，从而保护缺血-再灌注损伤心肌。
然而，然而，由于椒苯酮胺结构中含有α，β-不饱和酮，代谢可能发生β-消除反应，增加代谢不稳定性，且椒苯酮胺含有苯酚结构，还可能具有细胞毒作用；盐酸椒苯酮胺的血浆半衰期较短，需频繁给药维持血药浓度，但其主要为注射剂，长期用药可能会导致注射部位血管病变，不仅限制了临床的应用还为病人用药带来一定的风险；开发疗效更好的，效果明显的治疗心力衰竭的新药，为心力衰竭患者提供安全、有效、质量可控的新药物成为目前临床的迫切需要。
盐酸椒苯酮胺
所以，发展有效的，毒副反应小，能治疗心血管病的新药是目前临床的迫切需要，并能有助于对心血管并的病理生理机制加深认识。
3、发明内容
本发明提供了一类新的用于治疗心血管疾病的化合物，结构中不含有α，β-不饱和酮结构，且不含有苯酚结构，消除现有技术中所存在的安全隐患，实验证明，本发明具有强心扩血管作用，疗效明显优于现有技术中盐酸椒苯酮胺。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体：
其中：R1代表氢原子，羧基，羟基，硝基，氰基，卤素原子，氨基甲酰基，氨基磺酰基，磺酸胺基，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C2-6烷酰胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代或未被取代的的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元芳环或杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-6烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，羟基，硝基，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、羟基、磺酸基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C2-4烷酰胺基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，被氨基、羟基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-4烷基或杂环基C1-4烷基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元芳环或杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-4烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
进一步优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，氨基，甲胺基或二甲胺基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，丙基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元杂环；
w为1；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
更进一步优选化合物为：
R1代表羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基，氨基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R2和R3与相邻的原子形成哌啶环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R4和R5与其相连的氧原子相连接形成不饱和的1，3-二氧五环；；
w为1；
m为1或2；
n为0或2。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；本发明所述“C1-6烷基”为本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述“C1-6烷氧基”为术语“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等；本发明所述“C2-6烷酰胺基”为乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、1-丙基-2-烯、2-丙烯基、1-丁烯基、1-丁基-2-烯、1-丁基-3-烯、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲基-1-丙基-2-烯、1-戊烯基、1-戊基-2-烯、1-戊基-3-烯、1-戊基-4-烯、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁基-2-烯、2-甲基-1-丁基-2-烯、3-甲基-1-丁基-2-烯、1-甲基-1-丁基-3-烯、2-甲基-1-丁基-3-烯、3-甲基-1-丁基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊基-2-烯、2-甲基-1-戊基-2-烯、3-甲基-1-戊基-2-烯、4-甲基-1-戊基-2-烯、1-甲基-1-戊基3-烯、2-甲基-1-戊基-3-烯、3-甲基-1-戊基-3-烯、4-甲基-1-戊基-3-烯、1-甲基-1-戊基-4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊基-4-烯、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、1-丙基-2-炔、1-丁炔基、1-丁基-2-炔、1-丁基-3-炔、1-戊炔基、1-戊基-2-炔、1-戊基-3-炔、1-戊基-4-炔、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-1-丁基-2-炔、1-甲基-1-丁基-3-炔、2-甲基-1-丁基-3-炔、1-己炔基、1-己基-2-炔、1-己基-3-炔、1-己基-4-炔、1-己基-5-炔、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-1-戊基-2-炔、4-甲基-1-戊基-2-炔、1-甲基-1-戊基-3-炔、2-甲基-1-戊基-3-炔等。
本发明所述的“芳环”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环例如萘基等。
本发明所述的“杂环”指“3-8元饱和或不饱和的单杂环”和“8-14元饱和或不饱和的稠杂环”。“3-8元饱和或不饱和的单杂环”包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、氢化吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等，优选吡咯、吡啶；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷或不饱和的1，3-二氧五环、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等，优选呋喃、噻吩；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等，优选噻唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑。所述的“8-14元饱和或不饱和的稠杂环”包括：(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等，优选苯并咪唑、喹啉；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等，优选苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等，优选苯并噁唑、苯并噻唑。
更进一步优选的化合物如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
本发明化合物
方案一：
当R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元环，m为1时，本发明化合物为化合物C：
以上反应方程式中R1、R4、R5、w、n如前面所定义。
反应步骤：
步骤1 化合物A的制备
于反应瓶中加入原料1和三乙胺，然后加入原料2的二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢升温至回流，保温反应，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入去离子水洗涤，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得化合物A。
步骤2 化合物B的制备
于反应瓶中加入化合物A的甲醇溶液，搅拌升温至回流，然后分批加入的氢氧化锂，加毕后搅拌，将反应液冷至室温后用HCl调PH值，再加入N-甲氧基甲胺，二环己基碳酰亚胺(DCC)，搅拌反应，停止反应，过滤除掉固体，滤液减压蒸除溶剂，以乙酸乙酯溶解，分别用去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得化合物B。
步骤3 化合物C的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C。
若R1代表羟基，反应方法为：
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反应，再加入10％HCl-MeOH，搅拌回流，反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C，本发明化合物为化合物F。
方案二：
当R2和R3与相邻的原子不形成饱和六元环时；
以上反应方程式中R1、R2、R4、R5、w、m、n如前面所定义；R’3为氢原子、甲基、乙基或丙基。
反应步骤：
步骤1 化合物D的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料4，无水三氯化铝，四氯化碳，搅拌加热至回流，然后于搅拌下缓慢滴加入原料5，滴毕，保温搅拌反应，反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物D。
步骤2 化合物E的制备
将化合物D用乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入原料6，碳酸钾，乙腈，缓慢加热，升温至回流反应，缓慢地将上述配制的溶液滴入反应瓶内，滴完继续回流。反应完毕，搅拌下将反应液倒入冰水中，析出固体，静置，过滤，减压干燥得化合物E。
步骤3 化合物F的制备
于反应瓶中，加入化合物E，同时加入甲酸，启动搅拌，缓慢加热升温。用滴液漏斗慢慢滴入甲醛溶液，滴毕，搅拌回流反应，反应完毕后将反应液稍冷却，加入水，再自然降温。加入乙酸乙酯后将溶液移入分液漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯萃取，与分出的有机层合并。有机层用30％的氢氧化钠溶液调节pH，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯重结晶得化合物F。
本发明药学上可接受的盐包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，醋酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐等。优选为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐。
本发明通过药理研究发现，本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体用作制备治疗心血管疾病药物应用时，具有明显的强心扩血管作用，对于实验性心力衰竭，心肌缺血与心肌再灌注损伤均有良好的防治作用。本发明化合物、其药学上可接受的盐及其异构体能增强心肌收缩力，改善心脏功能，却不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至还能对抗再灌注损伤所致的心肌细胞内钙超载。对于心肌梗死或缺血-再灌注损伤的心脏，能增加心肌供血，降低心肌氧消耗，增强抗氧化能力，改善心肌能量代谢，保持心脏功能。
本发明的研究从心脏生理功能、心肌生化及病理形态学等方面表明本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体既能对抗心肌缺血，保护心肌缺血-再灌注损伤，又能改善心脏功能的新型强心扩血管剂，它增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性，却不增加心肌细胞内[Ca2+]，它不易导致心律失常，有利于多种心血管病的治疗。同时本发明化合物治疗效果好，毒副反应较低。
本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体可以制成水针，粉针，片剂或胶囊等，分别采用静脉注射，肌内注射或口服的方法应用。制成的各种制剂含有本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体1mg～1000mg作为必需的活性成分，例如1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg等。用量为0.1-1.0mg/kg。
本发明化合物给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物较盐酸椒苯酮胺具有更明显的强心扩血管作用，治疗心血管疾病具有更好的疗效；
(2)本发明化合物不含有α，β-不饱和酮，结构稳定，易于质量控制；
(3)本发明化合物代谢稳定，具有良好的药代动力学，代谢产物简单，具有较好的安全性；
(4)本发明化合物不会引起细胞内[Ca2+]的增大，且不含有苯酚结构，LD50值较大，毒副作用较小，安全范围较广；
(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
(6)本发明化合物血浆半衰期较长，无需频繁给药即可维持血药浓度；
以下通过离体活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1 本发明化合物的强心扩血管作用实验
供试品：
盐酸椒苯酮胺：结构式如背景技术，自制；
化合物1～化合物32及其盐酸盐，自制；
采用豚鼠离体乳头肌和心房肌标本，观察本发明化合物对心肌收缩性，自律性的影响。
收缩性：
豚鼠右室乳头肌和左房肌给药前的收缩力分别为53.7±15.5mg和376±175mg。
加入盐酸椒苯酮胺后3min内即产生正性肌力作用，给药后20min达到峰值，作用持续30min。
加入本发明化合物盐酸盐后1min内即产生正性肌力作用，给药后12min达到峰值，作用持续50min以上，且随着药物浓度的增加，达峰时间更加缩短，持续时间更加延长。
本发明化合物盐酸盐的正性肌力作用强度比盐酸椒苯酮胺更好，当二者达到相近的正性肌力作用强度时，盐酸椒苯酮胺使收缩时呈从给药前的191±10ms延长到205±11ms；而本发明化合物盐酸盐使收缩时程从给药前的187±11ms延长到226±10ms、185±11ms延长到228±15ms、191±10ms延长到229±12ms、186±10ms延长到223±11ms、189±11ms延长到227±10ms、194±15ms延长到224±14ms、183±16ms延长到225±10ms、186±11ms延长到221±16ms、183±11ms延长到226±10ms、89±11ms延长到228±10ms、183±11ms延长到224±15ms、198±10ms延长到225±12ms、181±10ms延长到228±11ms、181±11ms延长到220±10ms、190±15ms延长到224±14ms、180±16ms延长到223±10ms、185±11ms延长到223±16ms、181±11ms延长到223±10ms、87±11ms延长到224±10ms、184±11ms延长到221±15ms、194±10ms延长到227±12ms、185±10ms延长到228±11ms、185±11ms延长到224±10ms、191±15ms延长到229±14ms、187±16ms延长到228±10ms、189±11ms延长到229±16ms、187±11ms延长到226±10ms、87±11ms延长到226±10ms、185±11ms延长到228±15ms、191±10ms延长到229±12ms、186±10ms延长到223±11ms、187±11ms延长到228±10ms，比盐酸椒苯酮胺具有更强的作用强度。
自律性：
本发明化合物及其盐酸盐和盐酸椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，从而减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸盐减慢的程度更大。
用肾上腺素诱发豚鼠乳头肌自律性的实验显示：本发明化合物及其盐酸盐和盐酸椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，当药物浓度为10μmol/L时，盐酸椒苯酮胺使肾上腺素的阈浓度与给药前相比显著增加；而本发明化合物及其盐酸盐对肾上腺素的阈浓度与给药前相比极其著增加，且效果比盐酸椒苯酮胺更为明显；说明本发明化合物对肾上腺素的阈浓度的增加具有更显著的效果。结果参见表1。
表1 本发明化合物对豚鼠乳头肌自律性的影响。
由上述实验结果可见，与盐酸椒苯酮胺相比，本发明化合物具有较好的强心扩血管作用，除化合物6、18、24比盐酸椒苯酮胺略好以外，其他优选化合物及其盐酸盐均能显著增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，从而显著减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸盐减慢的程度更大。
实验例2、本发明化合物的急毒实验
供试品：
盐酸椒苯酮胺：结构式如背景技术，自制；
本发明部分化合物及其盐酸盐，自制。
给药及观察取体重18～22g小鼠50只，随机分为5组，每组10只，按92.0、119.6、155.5、202.1、262.8的剂量分组给药，分别腹腔注入椒苯酮胺，观察并记录死亡百分率。计算LD50。
LD50＝log-1[Xm-I(∑p-0.5)]
式中Xm为最大剂量的对数；p为各组动物的死亡率，以小数表示(如80％写作0.8)；∑p为各组动物死亡率的总和(p1+p2+p3+p4+p5...)；I为相邻两组剂量(D)对数值之差，根据实验数据得盐酸椒苯酮胺的LD50是147.8mg。依照同样的方法测得本发明化合物的LD50如下表所示：
表2. 部分本发明化合物的LD50
由实验结果看出，本发明化合物及其盐酸盐较盐酸椒苯酮胺毒性小，更加耐受。
实验例3、本发明化合物的药代动力学实验
本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究
受试药物和配制：
供试品：本发明实施例中所制备的化合物1、化合物6、化合物8和化合物9。
对照药：盐酸椒苯酮胺，自制。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使其终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃送至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；雾化气体：8L/min；气帘气体：8L/min；碰撞气体：4L/min；离子喷雾电压：4500v；温度：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，在其中分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液。分析后，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，在其中加入20μL乙腈和200μL 200ng/mL的Warfarin乙腈溶液。将所得物混旋1分钟，并将其在15000rpm下离心5分钟。取得到的上清液100μL，并将3μL的上清液用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，由表3所得到的半衰期数据可以看出，在大鼠(静注)实验中，本发明化合物的血浆半衰期明显长于盐酸椒苯酮胺。
表3. 部分本发明化合物的半衰期(n＝3)
由于与盐酸椒苯酮胺相比，本发明的化合物具有明显增长的半衰期，从而，在临床应用中表现出更好的治疗心力衰竭的作用，并可以减少给药次数，减轻患者的负担和痛苦。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 [1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物1)的制备
1、1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
于反应瓶中加入7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，乙酸乙酯100ml，三乙胺8ml，然后加入13.7g(60mmol)的5-(2-溴乙基)苯并[d][1，3]二氧五环的100ml二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢升温至回流，保温反应4h，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入100ml去离子水洗涤，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得固体化合物13.2g，收率：82.5％。
2、1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
于反应瓶中加入20.4g(70mmol)的1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯，甲醇200ml，搅拌升温至回流，然后于0.5h内分批加入2g(80mmol)的氢氧化锂，加毕后搅拌20min。将反应液冷至室温后用1NHCl调PH5，再加入N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC)15g，搅拌反应8h，停止反应，过滤除掉固体，滤液减压蒸除溶剂，以120ml乙酸乙酯溶解，分别用50ml的去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得固体化合物16.8g，收率：75.1％。
3、[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol)，干燥的THF100ml，然后加入2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭反应，再加入10％HCl-MeOH20ml，搅拌回流20min，反应液减压浓缩至干，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体5.6g，收率：68.9％。
分子式：C25H25NO4；分子量：403.47
元素分析：实测值：C，74.18％；H，6.57％；N，3.12％；理论值：C，74.42％；H，6.25％；N，3.47％
质谱：m/e 404(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，5.35(brs，1H)，6.07(s，2H)，6.72～6.81(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.49(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例2 [1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物2)的制备
1、1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，12.1g(60mmol)的5-溴-苯并[d][1，3]二氧五环，氢化钠1.5g，得1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯10.3g，收率：71.4％。
2、1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯18.4g(70mmol)，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，得1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺15.9g，收率：77.9％。
3、[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮5.0g，收率：67.2％。
分子式：C23H21NO4；分子量：375.42
元素分析：实测值：C，73.29％；H，5.83％；N，3.45％；理论值：C，73.58％；H，5.64％；N，3.73％
质谱：m/e 376(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.30(q，1H)，2.92～2.99(m，3H)，3.32(m，1H)，5.36(brs，1H)，6.08(s，2H)，6.22(m，2H)，6.73(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例3 [1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物3)
的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，干燥的THF100ml，然后加入2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭反应，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体5.9g，收率：71.2％。
分子式：C26H27NO4；分子量：417.5
元素分析：实测值：C，74.51％；H，6.85％；N，3.56％；理论值：C，74.80％；H，6.52％；N，3.87％
质谱：m/e 418(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，3.84(s，3H)，6.07(s，2H)，6.72～6.81(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.83(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例4 [1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物4)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮5.4g，收率：69.1％。
分子式：C24H23NO4；分子量：389.44
元素分析：实测值：C，73.78％；H，6.20％；N，3.29％；理论值：C，74.02％；H，5.95％；N，3.60％
质谱：m/e 390(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.92～3.00(m，3H)，3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，6.06(s，2H)，6.22(m，2H)，6.75(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.81(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.41(t，1H)
实施例5 [1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物5)
的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮5.0g，收率：62.4％。
分子式：C25H26N2O3；分子量：402.49
元素分析：实测值：C，74.26％；H，6.75％；N，6.69％；理论值：C，74.60％；H，6.51％；N，6.96％
质谱：m/e 403(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.56(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，6.07(s，2H)，6.31(brs，2H)，6.75～6.83(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例6 [1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物
6)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.8g，收率：65.5％。
分子式：C27H28N2O4；分子量：444.52
元素分析：实测值：C，72.73％；H，6.54％；N，3.61％；理论值：C，72.95％；H，6.35％；N，3.87％
质谱：m/e 445(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.56(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，6.07(s，2H)，6.31(brs，2H)，6.75～6.83(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例7 [1-(苯并[d][，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物7)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮4.6g，收率：61.3％。
分子式：C23H22N2O3；分子量：374.43
元素分析：实测值：C，73.05％；H，6.21％；N，7.18％；理论值：C，73.38％；H，5.92％；N，7.48％
质谱：m/e 375(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.57(m，3H)，1.72～1.78(m，1H)，2.91～3.02(m，4H)，3.26(m，1H)，6.09(s，2H)，6.27～6.24(m，4H)，6.73(d，1H)，7.68(dd，2H)，7.85(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.35(t，1H)
实施例8 [1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物8)的制
备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.4g，收率：64.8％。
分子式：C24H24N2O4；分子量：416.47
元素分析：实测值：C，71.85％；H，6.10％；N，3.71％；理论值：C，72.10％；H，5.81％；N，3.87％
质谱：m/e 417(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.45～1.56(m，3H)，1.71～1.77(m，1H)，2.09(s，3H)，2.91～3.02(m，4H)，3.28(m，1H)，6.10(s，2H)，6.22～6.28(m，2H)，6.73(d，1H)，7.23(brs，1H)，7.66(dd，2H)，7.87(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.06(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例9 [1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物9)的制备
1、1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投入7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，14.7g(60mmol)4-(2-溴乙基)-1，2-二甲氧基苯。得固体化合物14.1g，收率：83.4％。
2、1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，加入21.5g(70mmol)的1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯，2g(80mmol)的氢氧化锂，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC)15g。得固体化合物17.8g，收率：75.6％。
3、[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，加入1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，。得白色固体5.9g，收率：70.2％。
分子式：C26H29NO4；分子量：419.21
元素分析：实测值：C，74.15％；H，7.32％；N，3.09％；理论值：C，74.44％；H，6.97％；N，3.34％
质谱：m/e 420(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.52(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.27(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.67～2.76(m，4H)，3.03(m，1H)，3.89(s，6H)，5.39(brs，1H)，6.72～6.85(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.73(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.41(t，1H)
实施例10 [1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物10)的制备
1、1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，13.0g(60mmol)的4-溴-1，2-二甲氧基苯，氢化钠1.5g，得1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯11.4g，收率：74.5％。
2、1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯19.6g(70mmol)，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，得1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺17.0g，收率：78.6％。
3、[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮5.3g，收率：67.2％。
分子式：C24H25NO4；分子量：391.46
元素分析：实测值：C，73.25％；H，6.73％；N，3.31％；理论值：C，73.64％；H，6.44％；N，3.58％
质谱：m/e 392(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.54(m，3H)，1.72～1.78(m，1H)，2.92～3.04(m，4H)，3.29(m，1H)，3.86(s，6H)，5.38(brs，1H)，6.22(m，2H)，6.75(d，2H)，7.27(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.76(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例11 [1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物11)的制
备
制备方法参考实施例3，加入1-[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)。得白色固体6.3g，收率：72.1％。
分子式：C27H31NO4；分子量：433.23
元素分析：实测值：C，74.62％；H，7.49％；N，3.01％；理论值：C，74.80％；H，7.21％；N，3.23％
质谱：m/e 434(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，3.83(s，9H)，6.72～6.81(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.83(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例12 [1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物12)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮5.6g，收率：68.5％。
分子式：C25H27NO4；分子量：405.19
元素分析：实测值：C，73.82％；H，6.98％；N，3.17％；理论值：C，74.05％；H，6.71％；N，3.45％
质谱：m/e 406(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.446～1.55(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.92～3.02(m，3H)，3.25(m，1H)，3.86(s，9H)，6.22(m，2H)，6.73(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.81(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例13 [1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物13)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮5.3g，收率：63.5％.
分子式：C26H30N2O3；分子量：418.53
元素分析：实测值：C，74.31％；H，7.58％；N，6.40％；理论值：C，74.61％；H，7.22％；N，6.69％
质谱：m/e 403(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.45～1.55(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.84(s，6H)，6.30(brs，2H)，6.74～6.85(m，3H)，7.61(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.07(dd，1H)，8.34(t，1H)
实施例14 [1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物14)的
制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮6.0g，收率：64.8％。
分子式：C26H30N2O3；分子量：460.56
元素分析：实测值：C，72.86％；H，7.33％；N，5.91％；理论值：C，73.02％；H，7.00％；N，6.08％
质谱：m/e 461(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.39～1.51(m，3H)，1.70～1.77(m，1H)，2.26(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.72(m，4H)，3.05(m，1H)，3.85(s，6H)，6.30(brs，2H)，6.74～6.82(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.31(t，1H)
实施例15 [1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物15)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮4.8g，收率：62.0％。
分子式：C24H26N2O3；分子量：390.47
元素分析：实测值：C，73.66％；H，6.98％；N，7.04％；理论值：C，73.82％；H，6.71％；N，7.18％
质谱：m/e 391(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.57(m，3H)，1.72～1.77(m，1H)，2.91～3.02(m，4H)，3.26(m，1H)，3.89(s，6H)，6.21～6.24(m，4H)，6.72(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.83(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.36(t，1H)
实施例16 [1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物16)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.6g，收率：65.1％。
分子式：C26H28N2O4；分子量：432.51
元素分析：实测值：C，71.92％；H，6.77％；N，6.24％；理论值：C，72.20％；H，6.53％；N，6.48％
质谱：m/e 433(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.06(s，3H)，2.91～3.02(m，4H)，3.28(m，1H)，3.85(s，6H)，6.22～6.28(m，2H)，6.73(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.65(dd，2H)，7.86(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例17 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮(化
合物17)的制备
1、2-(甲氧基甲氧基)萘的制备
于干燥的反应瓶中加入2-羟基萘14.4g(0.1mol)，9.1g(0.12mol)甲氧基甲基氯和100mL二氯甲烷加入四口烧瓶中，水浴控温40～45℃，搅拌反应1h后停止，反应液经过碱洗、水洗、干燥，再减压浓缩得黄色油状液体15.7g，收率：83.2％。
2、3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，2-(甲氧基甲氧基)萘18.8g(0.1mol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流。然后于搅拌下缓慢滴加入1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，滴毕，保温搅拌反应3h。反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体19.9g，收率：71.3％。
3、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
将3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮39g(0.14mol)，用200ml乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入38.1g(0.12mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，30g碳酸钾，250ml乙腈，缓慢加热，升温至回流。回流30分钟后，缓慢地将上述配制的溶液于2h内滴入反应瓶内，滴完继续回流12小时。反应完毕，搅拌下将反应液倒入500ml冰水中，析出黄色固体，静置，过滤，减压干燥得黄色固体47.3g，收率：79.8％。
4、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于反应瓶中，加入63.5g(0.15mol)3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，同时加入30g甲酸，启动搅拌，缓慢加热升温至90℃。用滴液漏斗慢慢滴入45g甲醛溶液，滴毕，搅拌回流4小时。反应完毕后将反应液稍冷却至60℃时，加入50ml水，再自然降温。加入50ml乙酸乙酯后将溶液移入分液漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯30ml×2萃取，与分出的有机层合并。有机层用30％的氢氧化钠溶液调至pH9，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水30ml×2洗涤至水层pH7。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯(2∶1)重结晶得淡黄色粉末34.4g，收率：52.4％。
5、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于反应瓶中加入3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮5.3g(12mmol)，10％HCl-MeOH20ml，搅拌回流50min，反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取40ml×4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得固体3.6g，收率76.4％。
分子式：C24H27NO4；分子量：393.48
元素分析：实测值：C，72.95％；H，7.34％；N，3.23％；计算值：C，73.26％；H，6.92％；N，3.56％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.56～3.63(m，4H)，3.89(s，6H)，5.38(brs，1H)，6.75～6.84(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例18 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物
18)的制备
1、3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤2，投2-(甲氧基)萘15.8g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮18.8g，收率：75.4％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮34.8g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮44.7g，收率：81.2％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤4，投3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.9g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g，收率：72.1％。
分子式：C24H28N2O3；分子量：392.49
元素分析：实测值：C，73.12％；H，6.56％；N，6.85％；计算值：C，73.44％；H，7.19％；N，7.14％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.66～2.73(m，4H)，3.55～3.62(m，4H)，3.86(s，9H)，6.74～6.85(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.83(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例19 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物
19)的制备
1、3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤2，投2-[(叔丁氧羰基)氨基]萘24.3g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮22.8g，收率：68.2％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.7g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮50.0g，收率：74.5％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮71.8g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮36.4g，收率：49.2％。
4、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤5，投3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.9g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g，收率：72.1％。
分子式：C24H28N2O3；分子量：392.49
元素分析：实测值：C，73.12％；H，6.56％；N，6.85％；计算值：C，73.44％；H，7.19％；N，7.14％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，2.66～2.73(m，4H)，3.55～3.64(m，4H)，3.86(s，6H)，6.25(brs，2H)，6.75～6.85(m，3H)，7.59～7.64(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.33(t，1H)
实施例20 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的
制备
1、3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤2，投2-[(乙酰基)氨基]萘18.5g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮19.2g，收率：69.7％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮38.6g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮43.8g，收率：74.5％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮63.1g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮33.6g，收率：51.5％。
分子式：C26H30N2O4；分子量：434.53
元素分析：实测值：C，71.49％；H，7.22％；N，6.13％；计算值：C，71.87％；H，6.96％；N，6.45％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65～2.72(m，4H)，3.52～3.66(m，4H)，3.85(s，6H)，6.77～6.86(m，3H)，7.23(brs，1H)，7.59～7.65(m，2H)，7.96～8.04(m，2H)，8.33(t，1H)，8.41(dd，1H)
实施例21 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
1、2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，2-(甲氧基甲氧基)萘15.0g(0.08mol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流，然后于搅拌下缓慢滴加入氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，滴毕，保温搅拌反应2h.反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体14.0g，收率：66.2％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮37.1g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮45.9g，收率：80.1％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮61.4g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮35.3g，收率：55.6％。
4、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮5.1g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮3.6g，收率：79.4％。
分子式：C23H25NO4；分子量：379.45
元素分析：实测值：C，72.54％；H，6.91％；N，3.38％；计算值：C，72.80％；H，6.64％；N，3.69％
质谱：m/e 380(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.66～2.72(m，4H)，3.54～3.66(m，2H)，3.89(s，6H)，5.36(brs，1H)，6.78～6.89(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例22 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
1、2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-(甲氧基)萘12.6g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮13.9g，收率：74.1％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.9g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮44.1g，收率：83.1％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮56.9g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮34.1g，收率：57.9％。
分子式：C24H27NO4；分子量：393.48
元素分析：实测值：C，71.86％；H，7.34％；N，3.12％；计算值：C，73.26％；H，6.92％；N，3.56％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.24(s，3H)，2.66～2.71(m，4H)，3.54～3.66(m，2H)，3.86(s，9H)，6.74～6.86(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.03～8.11(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例23 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮(化合物
23)的制备
1、2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-[(叔丁氧羰基)氨基]萘19.5g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮17.4g，收率：67.9％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮44.8g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮50.3g，收率：77.4％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮69.7g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮35.6g，收率：49.6％。
4、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤5，投2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮5.0g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮3.3g，收率：72.7％。
分子式：C23H26N2O3；分子量：378.46
元素分析：实测值：C，72.59％；H，7.34％；N，7.16％；计算值：C，72.99％；H，6.92％；N，7.40％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.66～2.70(m，4H)，3.54～3.63(m，2H)，3.86(s，6H)，6.28(brs，2H)，6.74～6.86(m，3H)，7.60～7.65(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例24 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮
(化合物24)的制备
1、2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-[(乙酰基)氨基]萘14.8g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮14.7g，收率：70.4％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮36.6g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮45.0g，收率：79.0％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮61.0g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮32.5g，收率：51.5％。
分子式：C25H28N2O4；分子量：420.5
元素分析：实测值：C，71.08％；H，7.12％；N，6.23％；计算值：C，71.41％；H，6.71％；N，6.66％
质谱：m/e 421(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.54～3.63(m，2H)，3.85(s，6H)，6.74～6.83(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.60～7.66(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.35(t，1H)
实施例25 3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合
物25)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮39g(0.14mol)，40g(0.21mol)胡椒乙胺。得黄色固体44.6g，收率：78.1％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投入61.1g(0.15mol)3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，30g甲酸，，45g甲醛溶液。得淡黄色粉末32.3g，收率：51.1％。
3、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，加入3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮5g(11.9mmol)，10％HCl-MeOH 20ml。得固体3.4g，收率75.9％。
分子式：C23H23NO4；分子量：377.43
元素分析：实测值：C，72.87％；H，6.42％；N，3.35％；计算值：C，73.19％；H，6.14％；N，3.71％
质谱：m/e 378(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.64～2.70(m，4H)，3.54～3.64(m，4H)，5.35(brs，1H)，6.05(s，2H)，6.74～6.83(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例26 3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮
(化合物26)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮34.8g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮42.5g，收率：80.6％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮56.6g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮31.9g，收率：54.3％。
分子式：C24H25NO4；分子量：391.46
元素分析：实测值：C，73.25％；H，6.72％；N，3.21％；计算值：C，73.64％；H，6.44％；N，3.58％
质谱：m/e 392(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.52～3.62(m，4H)，3.86(s，3H)，6.09(s，2H)，6.71～6.82(m，3H)，7.33(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.42(t，1H)
实施例27 3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合
物27)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.7g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.8g，收率：72.3％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮 的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮69.4g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮34.2g，收率：47.9％。
3、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.7g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.3g，收率：73.6％。
分子式：C23H24N2O3；分子量：376.45
元素分析：实测值：C，73.05％；H，6.87％；N，7.05％；计算值：C，73.38％；H，6.43％；N，7.44％
质谱：m/e 377(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.64～2.70(m，4H)，3.53～3.61(m，4H)，6.06(s，2H)，6.29(brs，2H)，6.71～6.85(m，3H)，7.60～7.66(dd，2H)，7.81(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例28 3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基
-1-酮(化合物28)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮38.6g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮42.2g，收率：74.5％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制 备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮60.7g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮31.5g，收率：50.2％。
分子式：C25H26N2O4；分子量：418.48
元素分析：实测值：C，71.39％；H，6.64％；N，6.30％；计算值：C，71.75％；H，6.26％；N，6.69％
质谱：m/e 419(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，2.64～2.71(m，4H)，3.54～3.63(m，4H)，6.06(s，2H)，6.73～6.84(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.60～7.66(dd，2H)，7.95(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例29 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮(化
合物29)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮37.1g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮44.8g，收率：81.4％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮59.0g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮33.7g，收率：55.2％。
3、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮4.9g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮3.4g，收率：77.8％。
分子式：C22H21NO4；分子量：363.41
元素分析：实测值：C，72.29％；H，6.13％；N，3.54％；计算值：C，72.71％；H，5.82％；N，3.85％
质谱：m/e 419(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.70(m，4H)，3.54～3.62(m，4H)，5.32(brs，1H)，6.09(s，2H)，6.72～6.85(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.16(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例30 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮
(化合物30)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.9g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮42.0g，收率：82.6％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮54.5g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.1g，收率：56.7％。
分子式：C23H23NO4；分子量：377.43
元素分析：实测值：C，72.87％；H，6.55％；N，3.34％；计算值：C，73.19％；H，6.14％；N，3.71％
质谱：m/e 378(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.62～2.68(m，4H)，3.52～3.60(m，2H)，3.86(s，3H)，6.08(s，2H)，6.73～6.86(m，3H)，7.32(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.04～8.09(m，2H)，8.43(t，1H)
实施例31 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙
基-1-酮(化合物31)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮44.8g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮48.1g，收率：76.6％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮 的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮67.3g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮33.6g，收率：48.5％。
3、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮5.6g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮3.1g，收率：71.7％。
分子式：C22H22N2O3；分子量：362.42
元素分析：实测值：C，72.45％；H，6.64％；N，7.31％；计算值：C，72.91％；H，6.12％；N，7.73％
质谱：m/e 363(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，2.62～2.70(m，4H)，3.62～3.70(m，2H)，6.08(s，2H)，6.29(brs，2H)，6.72～6.85(m，3H)，7.62～7.68(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.34(t，1H)
实施例32 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙
基-1-酮(化合物32)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮36.6g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮42.6g，收率：77.9％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制 备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮58.6g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮31.2g，收率：51.5％。
分子式：C24H24N2O4；分子量：404.46
元素分析：实测值：C，71.02％；H，6.39％；N，6.67％；计算值：C，71.27％；H，5.98％；N，6.93％
质谱：m/e 405(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，2.27(s，3H)，2.61～2.70(m，4H)，3.62～3.69(m，2H)，6.06(s，2H)，6.72～6.83(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.62～7.68(m，2H)，7.97(dd，1H)，8.07(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例33 本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方1：
化合物1 5g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物32 10g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将本发明化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例34 本发明化合物胶囊的制备
1、处方
处方1：
化合物7 5g(以化合物计)
预胶化淀粉 60g
微晶纤维素 65g
硬脂酸镁 2.5g
二氧化硅 5g
水 适量
共制备 1000粒
处方2：
化合物8 50g(以化合物计)
预胶化淀粉 60g
微晶纤维素 65g
硬脂酸镁 2.5g
二氧化硅 5g
水 适量
共制备 1000粒
2、制备工艺：
将原料、辅料分别过100目筛，备用；将本发明化合物、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒；在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、二氧化硅，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例35 本发明化合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物25 10g(以化合物计)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：
化合物29 20g(以化合物计)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：将本发明化合物和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：R1代表氢原子，羧基，羟基，硝基，氰基，卤素原子，氨基甲酰基，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C2-6烷酰胺基、C2-6烯基、C2-6炔基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，卤素原子，被硝基、氰基、羟基、卤素原子取代或未被取代的的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成六元芳环或饱和六元杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-6烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为1；
m为0或1；
n为0或2。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：R1代表氢原子，羟基，硝基，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、羟基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C2-4烷酰胺基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，被羟基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成六元芳环或饱和六元杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-4烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为1；
m为0或1；
n为0或2。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：R1代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，甲胺基或二甲胺基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，丙基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元杂环；
w为1；
m为1；
n为0或2。
4.如权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐：
R1代表羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R2和R3与相邻的原子形成哌啶环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R4和R5与其相连的氧原子相连接形成不饱和的1，3-二氧五环；
w为1；
m为1；
n为0或2。
5.如权利要求1所述的化合物为：
[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮，
[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮，
[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮，
[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮，
[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮，
[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮，
[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮，
[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮，
[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮，
[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮，
[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮，
[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮，
3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮，
3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，
3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮，
2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮，
2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮，
2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮
3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮，
3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，
3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮，
2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮，
2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮，和
2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮。
6.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物药学上可接受的盐为酸式加成盐，选自盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，琥珀酸盐。
7.包含权利要求1～5任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，制成药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，制成口服制剂或注射剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，含有权利要求1～5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐1mg～1000mg作为必需的活性成分。
10.如权利要求1～5任一权利要求所述的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910016451A CN101928280B (zh) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | 含有萘环的椒苯酮胺衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910016451A CN101928280B (zh) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | 含有萘环的椒苯酮胺衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101928280A CN101928280A (zh) | 2010-12-29 |
| CN101928280B true CN101928280B (zh) | 2012-09-12 |
Family
ID=43367758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910016451A Active CN101928280B (zh) | 2009-06-26 | 2009-06-26 | 含有萘环的椒苯酮胺衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101928280B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003042167A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Syngenta Participations Ag | NOVEL α-OXYGENATED OR α-THIOLATED CARBOXYLIC ACID PENETHYLAMIDE DERIVATIVES |
-
2009
- 2009-06-26 CN CN200910016451A patent/CN101928280B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003042167A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Syngenta Participations Ag | NOVEL α-OXYGENATED OR α-THIOLATED CARBOXYLIC ACID PENETHYLAMIDE DERIVATIVES |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101928280A (zh) | 2010-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104395313B (zh) | 取代的氮杂双环及其用途 | |
| CN105237527B (zh) | 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN102464658B (zh) | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN102939289A (zh) | 取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 | |
| CN103097387A (zh) | 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途 | |
| CN101945876B (zh) | 对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物 | |
| CN103649093A (zh) | 取代的咪唑并吡啶和咪唑并哒嗪及其用途 | |
| CN103180327A (zh) | 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途 | |
| CN104159899A (zh) | 取代的三嗪衍生物及其作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物的用途 | |
| CN102807568B (zh) | 噻二唑衍生物类dpp-iv抑制剂 | |
| CN102924443B (zh) | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 | |
| JPH0469377A (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| CN104902874A (zh) | 包含光学活性托伐普坦的可注射储库制剂及制造该制剂的方法 | |
| CN106029657A (zh) | 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物 | |
| ES2269071T3 (es) | Composiciones de lasofoxileno. | |
| CN101357922B (zh) | 新的dpp-iv抑制剂 | |
| CN105153141B (zh) | 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| CN1837200A (zh) | 丹参酮ⅰ衍生物及其在制药中的应用 | |
| CN102351877B (zh) | 噻吩衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN103052632B (zh) | 二氢吡唑类化合物 | |
| CN101928280B (zh) | 含有萘环的椒苯酮胺衍生物 | |
| CN105367582B (zh) | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102050809B (zh) | 拮抗cklf1/ccr4相互作用的3-哌嗪基香豆素衍生物 | |
| CN103420981A (zh) | 含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物 | |
| WO2003080063A1 (fr) | Moyens preventifs ou therapeutiques pour les maladies provoquees par l'expression de enos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Effective date: 20110829 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Rubing Inventor after: Wan Defu Inventor after: Fu Yan Lin Inventor after: Wan Huayin Inventor after: Li Ruobing Inventor after: Wan Lixia Inventor after: Li Min Inventor after: Li Yonghe Inventor after: Zhou Lijian Inventor before: Huang Zhenhua Inventor before: Song Yuntao |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 250101 JINAN, SHANDONG PROVINCE TO: 510663 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HUANG ZHENHUA SONG YUNTAO TO: LI RUBING WAN DEFU FU YANLIN WAN HUAYIN LI RUOBING WAN LIXIA LI MIN LI YONGHE ZHOU LIJIAN |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110829 Address after: 510663 Guangdong province high tech Industrial Development Zone of Guangzhou Science City E413 skim Springs Road No. 3 Guangzhou international business incubator District E room Applicant after: GUANGZHOU MUNICIPAL ZHONGWEI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 Applicant before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220808 Address after: 510000 room e413, Zone E, Guangzhou International Business Incubator, No. 3, Juquan Road, Science City, Guangzhou high tech Industrial Development Zone, Guangdong Province Patentee after: Guangzhou Huasong Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Room E413, Zone E, Guangzhou International Business Incubator, No. 3, Juquan Road, Science City, Guangzhou High-tech Industrial Development Zone, Guangdong 510663 Patentee before: GUANGZHOU MUNICIPAL ZHONGWEI BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |