KR960009649B1 - 알도오스 환원효소 저해작용을 갖고 또한 흡수성이 양호한 약제 조성물 - Google Patents

알도오스 환원효소 저해작용을 갖고 또한 흡수성이 양호한 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

요약 없음

Description

알도오스 환원효소 저해작용을 갖고 또한 흡수성이 양호한 약제 조성물
제1도는 제제예 4에 의한 본 발명의 약제조성물 및 비교제제예 1에 의한 약제조성물을 건강한 보통사람에게 경구 투여해서 약물의 혈중 농도의 추이를 조사한 결과를 나타내는 그래프.
제2도는 제제예6,9 및 10에 의한 본 발명에 의한 약제조성물 및 비교제제예2에 의한 약제조성물로부터의 약물의 용출율에 있어서의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 그래프.
제3도는 제제예6,9 및 10에 의한 본 발명에 의한 약제조성물 및 비교제제예2에 의한 약제조성물을 비굴개에게 경구 투여해서 약물의 혈중농도의 추이를 조사한 결과를 나타내는 그래프.
본 발명은 알도오스 환원효소 저해작용을 갖고, 또한 흡수성이 양호한 약제조성물에 관한 것이며, 난치성질환이라는 각종의 당뇨병 합병증의 예방내지 치료에 이용된다.
당뇨병에 관해서는 특수한 만성적 합병증, 예를 들면 당뇨병성의 백내장, 망막증, 신경장해, 신장장해 등의 난치성 질환이 발생하는 경우가 있다. 이들 당뇨병 합병증에 대한 예방내지 치료약 개발 연구의 일환으로서 알도오스 환원효소 저해물질의 탐색이 있다.
왜냐하면, 알도오스 환원효소는 사람 및 다른 동물에 있어서 알도오스, 예를 들면 글루코오스나 갈락토오스를 환원해서 대응하는 폴리올 인, 소리비톨이나 갈락티톨로 변환하는 효소이며, 생성한 이 소르비톨이나 갈락티톨이 당뇨병환자나 갈락티톨 혈증환자의 수정체, 말초신경 신장 등에 축적되는 경우에 상기한 합병증이 나타나는 것이 알려져 있기 때문이다[Jap. J. Opthamol 제20권, 제399페이지(1976년), Int. Congr. Ser. Excerpta Med 제403권, 제594페이지(1977년), 및 Methabolism 제28권, 제456페이지,(1979년)].
본 출원인 회사도 종래로부터 알도오스 환원효소 저해물질에 관한 연구 개발을 행해오고 있으며, 그 결과 하기의 일반식으로 나타내는 광학활성형 히단토인 유도체가 우수한 알도오스 환원효소 저해작용을 나타내고, 따라서 전기한 난치성 당뇨병 합병증의 예방이나 치료에 유효한 것을 알아내고, 그 취지의 특허출원을 이미 출원하고 있다.(일본국 특개소 61-200991 및 일본국 특개소 63-57588).
Figure kpo00001
[식중, W는 할로겐화 메틸기, 1H-테트라졸-5-일기, -COOR기[R는 수소, 알킬기, -(CH2CH2O)nCH3기(n은 1-113의 정수를 의미한다), 또는 치환된 페닐기를 의미한다].
Figure kpo00002
기[R1및 R2는 동일하거나, 또는 다르고, 각각 수소, 알킬기, -(CH2CH2O)nCH3기(n은 1-113의 정수를 의미한다), 또는 치환된 페닐기를 의미하고, 또는 R1및 R2는 함께 또한, 인접하는 질소원자와 함께 혹은 다시 또 다른 질소원자 또는, 산소원자와 같이 5~6각의 복소고리를 형성하고 있을 수가 있다]. -CH2OR3기(R3은 수소 또는, 알킬기를 의미한다), 또는
Figure kpo00003
(R4및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 알킬기를 의미한다)를 의미하고, X는 산소 또는, 황원자를 의미하고, Y 및 Z는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는, 알킬머캡토기를 의미한다]
상기한 히단토인 유도체를 유효성분으로 하는 약제의 제제화를 통상의 방법에 의해 시도하고, 얻어진 경구제제의 용해성을 조사하고, 또 사람에 투여해서 흡수율을 조사한 바, 용해성이 불충분하며, 흡수율도 약 40%이며, 생물학적 이용율에 과제가 있는 것이 판명되었다.
일반적으로, 제제화에 있어서 약물의 생체내의 흡수성 및 생물학적 이용률을 향상시키는 것은 약리작용의 일정한 나타남 및 개체의 사이에 따른 부작용의 절감을 도모하는 관점으로부터 극히 중요하며, 따라서 정력적으로 연구되고 있는 사항이다. 그러나, 약물의 생체내에의 흡수성 및 생물학적 이용율은 사용되는 약물의 종류에 따라 다르기 때문에 그 향상을 위한 수법은 다양하다.
상기한 히단토인 유도체에 관해 발생한 것과 같은 과제, 즉 용해성이나 용해속도를 개선하는 일반적인 방법으로서는 이온성 또는, 비이온성 계면활성제를 배합하는 것이 알려져 있다.
그러나, 당뇨증 합병증은 난치성 질환이며, 치유에는 계속적인 장기투여가 행해지는 것이며, 이와 같은 경우에 제제에 계면활성제가 배합되어 있으면 생체의 점막 등에 손상을 야기시키는 것이 염려된다.
따라서, 본 발명의 주요목적은 상기한 히단토인 유도체를 유효성분으로 하는 당뇨증 합병증 예방 내지 치료용의 알도오스 환원효소 저해성의 약제조성물이며, 그 투여에 있어서 생체내에 있어서의 용해성이 양호하고, 그 결과 흡수성이나 생물학적 이용율이 현저하게 개선된 약제조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 부수적인 목적은 약물인 히단토인 유도체의 방출을 제어할 수 있는 상기한 약제조성물을 제공하는데 있다.
본 발명에 의하면, 이미 기술한 일반식으로 표시되는 공학활성형 히단토인 유도체(다음에 「원체」라 칭할 때도 있음)가 제제용 고분자 담체에 균등하게 분산하게 되어, 이것에 의해 원체가 질이 개선된 약제조성물에 의해 상기한 주목적이 달성되고, 또 약물인 히단토인 유도체의 방출제어담체로서 다시 또 수용성 고분자물질을 함유하고 있는 약제조성물에 의해 상기한 부수적인 목적이 달성되고, 이들의 결과로서 이미 기술한 과제가 해결된다.
이미 기술한 일반식으로 표시되는 광학활성형 히단토인 유도체중에서 구체적인 화합물의 대표적인 예로서는, d-6-플루오로-2,3-디히드로-2',5'-디옥소스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드, d-2-클로로메틸-6-플로오로-2,3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 및 d-2-브로모메틸-6-플루오로-2,3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 에시할 수가 있다.
본 발명에 있어서, 사용되는 제제용 고분자담체는 당류, 당알코올류, 다가알코올류, 고급알코올류, 아미노당류, 염기성아미노산류, 이들의 지방산에스테르류, 아민계고분자물질, 셀룰로우스계고분자물질, 비닐계고분자물질, 아크릴계고분자물질, 글리콜류, 염기성단백질, 및 천연고분자물질이며, 이들중의 적어도 하나가 선택된다.
이 경우에 당류 및 그 지방산에스테르류로서는 정제백당, 자당, 유당, 포도당, 전분, 사이크로텍스트린, 자당지방산에스테르 등을 예시할 수가 있다.
당알코올류 및 그 지방산에스테르류로서는 펜티트, 크실리트, 헥시트 등 및 이들의 지방산에스테르류를 예시할 수 있다.
다가알코올류 및 그 지방산에스테르류로서는 에틸렌글리콜, 글리세린모노스테아르산에스테르 등을 예시할 수가 있다. 고급알코올류 및 그 지방산에스테르류로서는 세탄올, 스테아릴알코올 등을 예시할 수가 있다.
아미노산류 및 그 지방산에스테르류로서는 갈락토사민, 글루코사민카프릴산에스테르 등을 예시할 수가 있다.
염기성 아미노산류 및 그 지방산에스테르류로서는 알기닌, 리딘가프릴레이트 등을 예시할 수가 있다. 아민계고분자물질로서는 도데실아민, 운데실아민등을 예시할 수가 있다.
셀룰로오스계고분자물질로서는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스등을 예시할 수가 있다.
비닐계고분자물질로서는 폴리비닐필로리돈등을 예시할수가 있다.
아크릴계고분자물질로서는 폴리아크릴아미드등을 예시할 수가 있다.
글리콜류로서는 폴리에틸렌글리콜등을 예시할 수가 있다. 염기성단백질로서는 프로테아제저해물질, 트립신저해물질등을 예시할수가 있다.
천연고분자물질로서는 젤라틴, 팩신, 알부민, 글로불린, 프로타민, 카제인, 아라비아고무, 플루란, 글루코만난등을 예시할 수가 있다.
이들 제제용 고분자담체와 원체, 즉 유효성분인 히단토인 유도체와는 배합되고, 원체는 제제용 고분자의 담체중에 균일하게 분산되어서 「개질원체」로 되고, 이 개질원체에 다시 또 다른 성분이 첨가 배합되어 제제화되지만, 상기한 개질원체로 하기 위한 제제용 고분자담체와 원체와의 배합비율은 그 담체의 종류에도 따르지만 일반적으로는 1 : 1정도이다.
한편, 약물방출억제담체로서의 수용성고분자물질로서는 상기한 제제용 고분자담체로서 예시한 물질과 중복되는 것이 있지만, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 플루란, 폴리비닐알코올, 글루코만난아라비아고무등을 예시할 수가 있다.
이들 수용성 고분자물질은 수분, 예를들면 유효성분으로서의 원체가 경구제로서 제제화되는 경우에는 투여에 따라 소화관액, 특히 위액을 서서히 흡수하면서 불어나고, 이어서 점차 용해하는 성질을 갖고 있으며, 따라서 생체내에서의 원체의 방출을 제어하기 위해서는 수용성 고분자물질의 비중, 흡습팽창성, 점착성 등을 고려하여 적어도 1종류, 바람직하게는 2종류 또는, 그 이상의 수용성고분자물질이 목적에 따라 선택되고, 조합해서 사용된다.
본 발명에 의한 약제조성물의 투여형태로서는 일반적으로 경구투여이며, 제제의 형태로서는 예를 들면 정제, 과립제, 산제, 캡슈울제등이 있고, 제제화에 있어서는 약리학적으로 허용되는 부형제, 할택제, 결합제, 교미교취제, 붕괴보조제, 피복제, 방부제, 착색제, 기타 제제용 첨가물을 필요에 따라서 사용할 수가 있다.
투여량은 선택되는 원체의 종류, 대상으로 하는 질환의 종류, 환자의 년령, 체중 및 증상, 치료에 필요하다고 추정되는 기간등에 의해 다르나, 예를 들면 성인의 당뇨병환자에 합병증의 예방 목적으로 투여하는 경우에는 원체인 히단토인 유도체환산으로 약 10~2000mg/일이며, 1~3회/일로 분할해서 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 제제예 및 시험예에 의해 본 발명을 다시 상세하게 또한, 구체적으로 설명한다.
또한, 다음의 제제예 및 시험예에 있어서는 유효성분인 히단토인 유도체로서 d-6-플루오로-2,3-디히드로-2',5'-디옥소스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드(이하 「원체A」라 칭한다)가 전용으로 채택되었으나, d-2-클로로메틸-6-플로오로-2,3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온, d-2-브로모메틸-6-플루오로-2,3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온을 채택해도 같은 결과가 얻어진다.
시험예 1
제제용 고분자담체로서 정제백당 및 알부민을 채택하고, 각각 각종의 비율로 원체A와 배합해서 시험용 약제조성물로 했다.
실험동물로서는 체중 50g 전후의 SD계 숫세앙쥐를 사용하고, 30% 갈라토오스함유 분말식의 급식하에 상기한 실험용 약제조성물을 1일당 1회로 하고, 0.4~5mg/kg의 용량으로 강제적으로 입을 통해 투여하고 갈락토오스식품 급식개시 9일째(시험용 약제조성물 및 원체A를 함유하지 않은 대조물의 최종 투여로부터 1일후)에 실험동물의 좌골신경을 적출해서 갈락티톨 축적량을 측정하고, 시험용 약제조성물 투여군에 있어서의 갈락티톨 축적 50% 억제용량(ED50-원체A환산치)을 산출했다.
결과는 다음의 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같고, 제제용 고분자담체로서 정재백당 또는, 알부민을 사용하는 경우에는 이들 담체와 원체와의 배합비율을 1 : 1정도로 하는 것이 적당하다는 것이 판명되었다(이와 같은 배합비율의 원체와 담체와의 균일한 분산물이 「개질원체」이다).
[표 1]
Figure kpo00004
[표 2]
Figure kpo00005
시험예 2(원체A의 용해속도 정수비)
a) 시료
사용시료로서는 원체A와 각종 제제용 고분자 담체와를 1 : 9 또는 1 : 1의 비율로 균일하게 혼합 또는, 용해시킨 것(선택된 제제용 고분자 담체의 물성에 의한다)을 사용했다.
b) 시험방법
「일본 약국 처방」제 11 개정 일반시험법중의 용출시험법에 준한다.
시험법 : 패들(paddle)법, 50rpm, 샘플의 양, 액량 : 원체A로서 50mg, 5ml, 용출시험액, 액체량 : 붕괴시험법에 의한 제1액, PH 1.2, 900ml, 샘플링 시간 : 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30, 60 및 120분
c) 정량법
시험 개시후에 용출액을 시간경과에 따라 5ml씩 용출시켜서 그 액의 흡광도를 파장 282nm로 측정하고, 미리 작성해둔 검사량선에 측정한 흡광도의 값을 맞추어서 원체A의 방출량을 구하고, 이것으로부터 용해속도 정수를 통상의 방법에 의해 구하고, 대조로서의 원체A에 대한 용해속도 정수비를 산출했다.
d) 결과 및 고안
결과는 다음표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같고, 원체A의 용해속도는 처방되는 제제용 고분자담체의 종류나 양을 적당히 설정하므로서 증가시킬 수 있는 것이 판명되었다.
[표 3]
(원체A : 제제용 고분자담체=1 : 9)
Figure kpo00006
[표 4](원체A : 제제용 고분자담체=1 : 1 즉 개질원체)
Figure kpo00007
제제예 1
처방 :
Figure kpo00008
원체A를 정제백당에 균일하게 분산시켜서 개질원체로한 다음 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐필로리돈 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가 혼합하고, 그 후 정제로 만들어 소정(素錠)을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정에는 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 2
처방 :
Figure kpo00009
원체A를 결정 셀룰로오스 30.0g중에 첨가하여 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 후에, 잔여분의 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 유당을 첨가해서 반죽해서, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가 혼합해서 그 후 정체로 만들어 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 3
처방 :
Figure kpo00010
원체A를 글루코오스에 첨가하여 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분 밀 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 그 후에 정제로 만들어 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 4
처방 :
Figure kpo00011
원체A를 정제백당에 첨가해서 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 후에 결정 셀룰로오스 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가혼합하고, 그 후 정제로 만들어 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
비교 제제예 1
처방 :
Figure kpo00012
원체A에 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가혼합하고, 그 후 정제로 만들어 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
시험예 3(정제의 용해속도 정수비)
사용하는 시료로서 제제예 1~4에 의해 얻은 정제를 사용하고, 또한 시험예 2와 같이하고, 단 비교 제제예 1에 의한 정제에 있어서의 원체A에 대한 용해속도 정수비를 산출했다.
결과는 다음의 표 5에 나타낸 바와 같고, 제제용 고분자 담체의 종류나 양을 적절히 설정하므로서 용해속도를 조정할 수 있는 것이 판명되었다.
[표 5]
Figure kpo00013
시험예 4(원체A의 혈중농도)
a) 시료
사용하는 시료로서 제제예 4 및 비교제제예 1에 의한 정제(필름 피복 정제)를 사용했다.
b) 시험방법
건강한 정상인 지원자 6명을 2개의 그룹으로 나누어 한쪽 그룹에는 제제예 4에 의한 정제를, 다른 쪽 그룹에는 비교제제예 1에 의한 정제를 경구 투여한 후에 시간경과에 따라 체혈하고, 이 혈액을 원심분리처리해서 혈장을 얻고, 이것을 염산산성으로 해서 박층 크로마토그래피에 의해 분획하고, 이어서 고속액체 크로마토그래피에 걸어서, 흡광도를 파장 284nm으로 측정하고, 미리 작성해둔 검량선에 측정한 흡광도의 값을 맞춤으로서 원체A의 혈중농도치를 구하고, 그 후 3명의 평균치를 산출했다.
c) 결과 및 고찰
결과는 제1도에 나타낸 바와 같고, 속선하면적(AUC0-12시간)은 각각
제제예 4 : 1020ng.hr/ml
비교제제예 1 : 612ng.hr/ml이며, 본 발명에 의한 약제조성물(제제예 4-원체와 제제용 고분자담체와를 사용해서 원체를 일단 개질원체로 하고, 이 개질원체를 사용하는 이외는 통상의 방법에 따라 제제화한 것)은 통상의 방법에 의한 약제조성물(비교제제예1-원체를 개질원체화 하지 않고, 제성분을 차례차례로 첨가 배합해서 제제화한 것)과 비교한 경우에 높은 혈중농도를 유지하고, 그 생물학적 이용율은 약 2배에 달하는 것이 판명되었다.
제제예 5(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00014
원체A를 포도당에 적셔서 용해, 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 후에 유당, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 옥수수 전분의 분말을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴캡슈울에 충진해서 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
또한 각 캡슈울제의 용해속도 정수비는 비교 제제예1에 의한 필름피복정에 대해 3.54였다.
제제예 6
처방 :
Figure kpo00015
원체A를 포도당에 첨가하여 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 다음 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후에 스테아르산 마그네슘을 첨가 혼합하고, 그 후에 정제로 만들어 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 7(정제)
처방 :
Figure kpo00016
원체A를 크리실리톨에 적셔서, 용해, 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 후에 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후에 스테아르산 마그네슘을 첨가 혼합한 후 정제를 만들어서 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 8(정제)
처방 :
Figure kpo00017
원체A를 스테아릴알코올에 적셔서, 용해, 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 후에 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 옥수수 전분 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후 스테아르산 마그네슘을 첨가 혼합하고, 그 후에 정제로 만들어서 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정은 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
제제예 9(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00018
원체A를 글리세린 모노스테아레이트에 첨가해서 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 유당을 첨가하여 반죽하고, 다시 또 균일하게 분산시키고, 이어서 건조시키고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴캡슈울에 충진시켜 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
제제예 10(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00019
원체A를 히드록시프로필메틸 셀룰로오스에 첨가해서 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음, 유당을 첨가하고, 반죽하여 다시 또 균일하게 분산시키고, 이어서 건조시켜 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴캡슈울에 충진시켜 캡슈울제를 얻었다(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
제제예 11(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00020
원체A를 크실리톨에 적셔서 용해, 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 유당을 첨가하여 반죽하고, 다시 또 균일하게 분산시키고, 이어서 건조시키고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴 캡슈울에 충진시켜 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
제제예 12(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00021
원체A를 포도당에 첨가해서 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 유당을 첨가하여 반죽하고, 다시 또 균일하게 분산시키고, 이어서 건조시키고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴 캡슈울에 충진시켜 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
제제예 13(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00022
원체A를 글루코사민에 첨가해서 균일하게 분산시켜 개질원체로 한 다음, 플루란 및 유당을 첨가하고, 반죽해서 다시 또 균일하게 분산시키고, 이어서 건조시켜 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴 캡슈울에 충진시켜서 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
제제예 14(캡슈울제)
처방 :
Figure kpo00023
원체A를 도데실아민에 적셔서 용해 및 균일하게 분산시켜서 개질원체로 한 다음에 플루란, 결정셀룰로오스 및 유당을 첨가하고, 반죽해서 다시 또 균일하게 분산시켜서 건조시키고, 여기에 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 혼합하고, 이 혼합분말을 젤라틴 캡슈울에 충진시켜 캡슈울제를 얻었다.(각 캡슈울은 원체A를 30mg씩 함유).
비교제제예 2(정제)
처방 :
Figure kpo00024
원체A에 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 유당을 첨가해서 반죽하고, 이어서 건조시킨 후에 스테아르산 마그네슘을 첨가혼합하고, 그 후에 정제를 만들어서 소정을 얻었다(각 소정은 원체A를 30mg씩 함유).
이들 소정에는 통상의 방법에 의해 필름피복이 시행된다.
시험예 5(원체A의 용출시험)
a) 시료
사용하는 시료로서 제제예 6,9 및 10에 정제 및 캡슈울제 및 비교제제예 2에 의한 정제를 사용했다.
b) 시험방법
「일본 약국 처방」제11개정 일반시험법중의 「용출시험법」에 준한다.
시험법 : 패들법, 50rpm, 샘플의 양, 액량 : 원체A로서 50mg, 5ml, 용출시험액, 액량 : 붕괴시험법에 의한 제1액, PH 1.2, 900ml,샘플 시간 : 2, 4, 6, 8, 10, 20, 30, 60, 70, 80 및 90분
c) 정량법
시험 개시후에 용출액을 시간경과에 따라 5ml씩 용출시키고, 그 액의 흡광도를 파장 282nm로 측정하고, 미리 작성해둔 검량선에 측정한 흡광도의 값을 맞추어서 원체A의 방출량을 구하고, 각 제제로부터의 원체A의 용출율을 산출했다.
d) 결과 및 고찰
결과는 제2도에 나타낸 바와같고, 본 발명에 의한 약제조성물(제제예 9 및 10에 의한)은 종래의 방법에 의한 약제조성물(비교제제예 2에 의한)과 비교한 경우에, 원체A의 용출이 완만하고 느리기 때문에 비교예 2에 의한 약제조성분보다도 소화관내에서 서서히 흡수되는 경향이 있다.
한편, 본 발명에 의한 약제조성물중에서 제제예 6에 의한 것은 비교예 2에 의한 약제조성물과 비교한 경우에 원체A의 용출이 빠르며, 빠른 효과가 기대된다.
따라서, 이들을 조합하므로서 빠른 효과성과 약효의 지속성과를 갖게 할 수 있는 것이 가능해진다. 시험예 6(입을 통해 투여하는데 따른 흡수시험)
a) 시료
사용하는 시료로서는 제제예 6,9 및 10에 의한 정제 및 캡슈울제 및 비교제제예 2에 의한 정제를 사용했다.
b) 시험방법
하룻밤 굶긴 비글개(각 그룹 3마리, 체중 약 10kg)을 실험동물로서 사용한 것 이외는 시험예 4와 같이해서 원체A의 혈중농도를 구했다.
c) 결과 및 고찰
결과는 다음의 표 6 및 제3도에 나타내는 바와 같고, 본 발명에 의한 약제조성물은 종래의 방법에 의한 약제조성물과 비교할 때 혈중농도를 높게 유지할 수가 있고, 생물학적 이용율은 약 2배 정도가 되는 것이 판면되었다.
[표 6]
Figure kpo00025
본 발명에 의한 약제조성물에 있어서는 유효성분인 광학활성 히단토인유도체(원체)가 제제용 고분자담체에 균일하게 분산시켜져 있고, 그 결과로서 상기한 약제조 성물이 생체에 투여되는 경우에 원체가 효율적으로 흡수되고, 생체내의 이용율이 향상된다.
본 발명에 의한 약제조성물에 있어서, 다시 또 약물의 방출제어담체로서 수용성고분자물질을 배합하면 약물인 원체가 빠른 효과성과 약리효과의 지속성을 갖도록 할 수가 있다.
또한, 본 발명에 의한 약제조성물은 난치성질환으로 되어 있는 당뇨병합병증의 치료나 예방에 사용되는 것이며, 따라서 비교적 장기간에 걸친 계속 투여가 예상되기 때문에 본 발명에 의한 약제조성물의 생체내 이용율이 높은 것은(종래의 처방의 것과 비교해서 약 2배) 약리작용의 안정적인 나타남이 기대되고, 또한 이에 따라 과잉투여에 의한 부작용발생의 억제가 기대될 수 있는 것을 의미하고 있다.

Claims (3)

  1. 일반식
    Figure kpo00026
    [식중, W는 할로겐화 메틸기, 1H-테트라졸-5-일기,
    Figure kpo00027
    기, X는 산소원자 또는 황원자, Y 및 Z는 동일하거나 다르며, 각각은 수소원자 또는 할로겐 원자, R는 알킬기, 알콕시기 또는 알킬머캡토기, R1및 R2는 동일하거나 다르며, 각각은 수소원자, 알킬기, -(CH2CH|2O)nCH3또는 치환된 페닐기, 또는 R1은 R2및 이웃하는 질소원자, 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 5또는 6원의 복소환을 나타내고, R3는 수소원자 또는 알킬기, R4및 R5는 동일하거나 다르며, 각각은 수소원자 또는 알킬기, 그리고 n은 1~113의 정수이다.]으로 표시되는 광학활성 히단토인화합물을 동일한 배합비율로, 당, 자당, 포도당, 전분, 사이클로덱스트린, 자당지방산에스테르, 펜티톨, 크실리톨, 헥시톨, 에틸렌글리콜, 글리세린모노스테아린산, 세탄올, 스테아릴알코올, 갈락토사민, 글루코사민, 카프릴산 에스테르, 아르기닌, 리신, 카프릴산, 도데실아민, 운데실아민, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴로아미드, 폴리에틸렌글리콜, 프로테아제 저해제, 트립신 저해제, 젤라틴, 펩신, 알부민, 글로불린, 프로타민, 카제인, 아라비아고무, 플루란 및 글루코만난으로 이루어진 군에서 선택된 제제용 고분자물질에 균일하게 분산시켜 개질원체를 제조하고 ; 그 개질원체를 통상의 제제용담체와 혼합하고 ; 그 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 약제조성물을 제조하는 것을 특징으로 하는 알도오스 환원 효소 저해작용을 갖고, 생체내 흡수성이 양호하며, 생물학적 이용율이 증가된 경구투여용 약제조성물.
  2. 제1항에 있어서, 통상의 제제용 담체로 처리하기 전에, 상기한 개질원체가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 플루란, 폴리비닐알코올, 글루코만난 및 아라비아 고무로 이루어진 군에서 선택된 수용성 고분자물질과 혼합되는 것을 특징으로 하는 알도오스환원효소 저해작용을 작고, 생체내 흡수성이 양호하며, 생물학적 이용율이 증가된 경구투여용 약제조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 히단토인 화합물이 ⅰ) d-6-플루오로-2, 3-디히드로-2', 5-디옥소-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드, ⅱ) d-2-클로로메틸-6-플루오로-2, 3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온, 및 ⅲ) d-2-브로모메틸-6-플루오로-2, 3-디히드로-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2'.5'-디온으로 이루어진 군에서 선택된 것들 중에서 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 알도오스 환원효소 저해작용을 갖고, 생체내 흡수성이 양호하며, 생물학적 이용율이 증가된 경구투여용 약제조성물.
KR1019900002303A 1989-02-22 1990-02-22 알도오스 환원효소 저해작용을 갖고 또한 흡수성이 양호한 약제 조성물 KR960009649B1 (ko)

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