PT87285B

PT87285B - Processo para a preparacao de uma composicao de ibuprofeno de libertacao controlada

Info

Publication number: PT87285B
Application number: PT87285A
Authority: PT
Inventors: Galen Radebaugh; Thomas Nicholas Julian; Robert Glinecke
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1987-04-22
Filing date: 1988-04-21
Publication date: 1992-08-31
Also published as: AU604110B2; IE62786B1; PT87285A; WO1988008299A1; DE3879080T2; ES2039277T3; AU1719788A; NZ224278A; JP2776856B2; MY103076A; EP0290168B1; JPH01503070A; IE881195L; HK22892A; US4806359A; SG104091G; NO881732D0; NO881732L; DE3865077D1; KR960007750B1

Description

Memória Descritiva

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma forma de libertação controlada de ibuprofenc e mais particularmente de uma composição contendo ibuprofeno obtida a partir de granulados de ibuprofeno misturados com excipientes inactivos em pó e com etil celulose utilizando uma solução aquosa-alcoólica de Povidona U S P (Farmacopeia norte-americana) (polivinilpirrolidona - PVP) como fluido de granula ção, secando-se os granulados, moendo-se, misturando-se com excipientes inactivos em pó adicionais, e em seguida comprimindo-se para obter um comprimido de forma que a taxa de libertação de ibuprofeno possa ser facilmente variada ou controlada. Antecedentes da Invenção ibuprofeno é um medicamento anti-inflamatório e analgésico muito bem conhecido. Nos Estados Unidos, vende-se em

formas de dosagem de 400 mg, 600 mg, e 800 mg em comprimidos por receita, e comprimidos de 200 mg não-receitados para vendas avul sas. Para tratamento com ibuprofeno durante um longo período de tempo, por exemplo, superior a 12 horas, o paciente deve actualmente tomar tipicamente um comprimido de 200 mg, outro passadas quatro horas, e um terceiro passadas outras quatro horas. Com esse tratamento, os níveis de ibuprofeno no plasma sanguíneo atingirão os níveis máximos pouco depois de serem tomados os comprimidos de ibuprofeno, e em seguida os níveis de plasma diminuirão muito rapidamente.

Seria obviamente melhor reduzir o número de picos e vales de modo a ter uma taxa mais uniforme de libertação do ibuprofeno no plasma sanguíneo conduzindo a concentraçães mais uniformes ou constantes de ibuprofeno no plasma. Um modo de efectuar isto numa forma mais conveniente, foi descoberto agora utilizando a presente invenção, em que se pode formular um comprimido único de 600 mg com uma taxa controlada de libertação resultando em níveis no plasma muito mais uniformes durante as doze (12) horas, em contraste com os três (3) comprimidos de 200 mg. Além disso, a quantidade de composição pode ser ajustada para cima ou para baixo de modo a se obterem comprimidos para libertação controlada que tenha mais ou menos do que os 600 mg de ibuprofeno. Por exemplo, pode preparar-se um comprimido contendo 800 mg de ibuprofeno a partir da mesma composição aumentando simplesmente o tamanho e peso do comprimido final por um factor múltiplo de 4/5. A presente invenção pode ser utilizada para se obter quaisquer comprimidos de diferentes dosagens de ibuprofeno de libertação controlada, por exemplo, um comprimido de libertação controlada de 800 mg que produz níveis superiores do plasma sanguíneo durante as doze (12) horas, do que comprimidos d© 600 mg, sendo possíveis períodos de maior ou menor duração, por exemplo oito (δ) horas. Do ponto de vista prático o período de doze (12) horas será o intervalo mais desejado. A composição da presente invenção pode ser utilizada para preparar

composições farmacêuticas de libertação controlada de ibuprofeno em forma de comprimidos. Os materiais da composição usados são prensados para uma forma de comprimido. 0 termo comprimido” aqui utilizado inclui comprimidos de qualquer forma, incluindo os comprimidos alongados, que são comprimidos com a forma de cápsula.

Técnica Anterior

Quer a etilcelulose quer a polivinilpirrolidona têm sido utilizadas nas composições farmacêuticas, como por exemplo comprimidos, incluindo composições de libertação controlada. U-tiliza-se muitas vezes a etilcelulose como revestimento para partículas ou em combinação com outro polímero. A etilcelulose e a PVP têm sido utilizadas em conjunto, por exemplo, em German Offenlegusgsschrift DE 3331262A1, publicada em 1 de Março de 1984, referindo-se a um suplemento alimentar que contem em adição a vários aminoácidos e outros ingredientes, a PVP e a etilcelulose. A PVP e a etilcelulose são alí utilizadas em diferentes quantidades com outros materiais diferentes para se obter um tipo de produto final completamente diferente daquele que ê descrito na presente invenção.

As composições de ibuprofeno de libertação controlada são conhecidas. Dunn e col. Patente U.S. No. 4 308 251 (Exemplo 38) apresenta comprimidos de ibuprofeno de libertação controlada contendo, em quantidades cuidadosamente controladas, um agente promotor da erosão, específicamente amido de milho, e um agente controlador da libertação, especificamente, o acetato fitalato de celulose. 0 processo apresentado consiste em se misturar intimamente o ibuprofeno com o amido de milho, e adicio nar a esta mistura uma solução de etanol e cloreto de metileno contendo acetato fitalato de celulose para formar grânulos, que são secos, misturados com dióxido de silício coloidal, e comprimidos. A patente de Dunn e col. sugere na coluna 5 que (1) embora o agente de libertação controlada preferido seja o acetato fitalato de celulose, podem utilizar-se vários outros agentes

adequados, incluindo etilcelulose, e (2) embora o agente promotor da erosão preferido seja o amido de milho, podem utilizar-se vários outros agentes adequados incluindo vários outros amidos vegetais, derivados da celulose e polivinilpirrolidona recticulada. A presente invenção utiliza alguns dos ingredientes alternativos aqui sugeridos de modo diferente, (na presente invenção mistura-se a etilcelulose com ibuprofeno na forma de um pÓ seco enquanto a polivinilpirrolidona /que ê PVP não-recticulada, e 4 um material completamente diferente com propriedades diferentes do material de Dunn e col._7 é dissolvida em álcool, ao contrário dos ensinamentos de Dunn e col.) e em diferentes proporções para preparar um tipo diferente de comprimido de libertação controlada do correspondente ao de Dunn e col.

Discussão da Presente Invenção

Os comprimidos da composição farmacêutica de libertação controlada de ibuprofeno da presente invenção são preparados adicionando um fluído de granulação a uma mistura de pá seco do ingrediente activo e de excipientes inactivos para formar granulados húmidos, que são em seguida secos e finamente divididos, por exemplo, moendo para a forma de pá e em seguida misturados com excipientes inactivos em pá adicionais e comprimidos. Eles podem ser facilmente produzidos utilizando equipamento de compressão convencional.

Os comprimidos da presente invenção podem ter muitas características vantajosas. Eles são bioerodíveis quando engolidos, não permitindo a excreção ou remoção do corpo de dispositivos com a forma de comprimidos insolúveis. A composição de libertação controlada de ibuprofeno utiliza etilcelulose (Etilcelulose NP) e povidona (Povidona USP) (Plasdona* K29/32) Agentes de Ligação da Composição para se obter o efeito de libertação controlada. Esta combinação de dois polímeros bem conhecidos relativamente baratos e farmaceuticamente aceitáveis, nas proporções relativas aqui utilizadas e do modo aqui utiliza- 4 -

do, pensa-se que constitui uma característica nova principal da presente invenção. Nas concretizações mais preferidas da invenção, a quantidade de etilcelulose utilizada é na ordem geral de dois por cento ou inferior de quantidade de ibuprofeno, enquanto a quantidade de povidona é da ordem geral de quatro por cento ou inferior da quantidade de ibuprofeno utilizada. Isto significa que a eomposição de ibuprofeno de libertação controlada da presente invenção 4 susceptível de produzir formas de dosagem com proporções muito elevadas de razões medicamento/agente de ligação da composição. Este facto resulta na redução do tamanho ou número de comprimidos necessários, tornando o produto mais barato e mais atractivo para o consumidor.

Uma vantagem do processo da presente invenção é a de que a taxa de erosão da composição quando se engole o comprimido pode ser modificada de modo que o grau e/ou efeito de libertação controlada da composição possa ser facilmente modificada alterando simplesmente os teores dos outros excipientes, para além da etilcelulose e da povidona (PVP). Assim, a taxa de libertação de ibuprofeno do comprimido para absorção na corrente sanguínea pode ser modificada para adaptar-se ao perfil de concentração pretendida no plasma sanguíneo em função do tempo»

A composição de libertação controlada de ibuprofeno da presente invenção pode ser usada isoladamente como comprimido (ou comprimido longo, que é um comprimido com a forma de uma cápsula), ou como parte de um comprimido de multi-camadas» Por vezes é desejável ter um comprimido multi-camadas com uma camada de libertação imediata ou rápida para iniciar os aumentos no nível sanguíneo do ibuprofeno de um modo relativamente rápido até que a parte de libertação controlada do comprimido possa iniciar o seu efeito. Assim, pode-se utilizar a presente invenção para ter duas ou mais camadas, cada uma com uma taxa de libertação significativamente diferente do mesmo componente ou de componentes diferentes quando se pretende uma combinação de . medicamentos.

Nas nossas concretizações preferidas, a composição de libertação controlada de ibuprofeno da presente invenção contem aproximadamente 1,4 por cento de etilcelulose e aproximadamente 2,8 por cento de PVP, sendo o restante constituído por vários excipientes comuns farmaceuticamente aceitáveis. Os comprimidos da presente invenção têm uma proporção muito elevada de excipiente para medicamento da ordem de pelo menos 80 por cento de ibuprofeno para 20 por cento de excipientes, em peso₀Este facto resulta numa proporção de medicamento para peso total da matriz de aproximadamente 1:1,2.

Para além da etilcelulose e dos polímeros PVP discutidos acima que são Agentes de Ligação da Composição, os excipientes vulgarmente utilizados que são granulados com ibuprofeno incluem um agente de absorção (para absorver fluidos na composição) como por exemplo celulose microcristalina e um promotor da erosão como por exemplo Amido Pré-gelatinizado. Os excipientes adicionais que são adicionados aos ingredientes granulados e secos incluem um agente de absorção como por exemplo celulose microcristalina, um promotor da erosão como por exemplo Amido Pré-gelatinizado, um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio e um deslizante, como por exemplo, dióxido de silício coloidal. 0 lubrificante pode opcionalmente ser omiti do, mas é vulgarmente o ingrediente preferido.

Para cada um dos ingredientes utilizados na composição de libertação controlada da presente invenção, para além do ibuprofeno, da etilcelulose e da Povidona (PVP), existem menos materiais equivalentes ou alternativos que podem ser utilizados no seu lugar. A seguinte Tabela I apresentas cada um dos vários ingredientes preferidos, o objectivo do ingrediente, o peso preferido desse ingrediente preferido, a gama utilisável de peso do ingrediente preferido, outros ingredientes alternativos ou equivalentes preferidos que podem substituir o ingredien te preferido, o peso preferido desse ingrediente alternativo, e a gama utilisável de peso desse ingrediente alternativo para uma

camada de libertação controlada contendo 440 mg de ibuprofenoo /Tara comprimidos de teor superior ou inferior de ibuprofeno, as quantidades de ingredientes e suas gamas serão proporcionalmente aumentadas ou diminuida.g7·

Os ingredientes são apresentados na Tabela I nas Parte I Ingrediente Activo e Excipientes, Parte II Agente de Granulação, Parte III Excipientes, dado que eles são utilizados deste modo no processo em que se obtêm os comprimidos da presente invenção.

processo preferido que é utilizado para obter a composição de libertação controlada de ibuprofeno preferida da presente invenção 4 misturar em conjunto o ingrediente activo na forma de um pó seco, ibuprofeno, o polímero ligante da matriz na forma de um pó seco, etilcelulose e os ingredientes em pó secos, celulose microcristalina e amido pró-gelatinizado num misturador/granulador. Obtem-se um agente de granulação (fluido ou solução) misturando álcool (etanol) e água para obter uma mistura 1:1, na qual se dissolve a Povidona para se obter uma solução a 12,25 por cento (em peso). 0 agente de granulação resultante ó pulverizado nos pós acima misturados enquanto eles estão a ser misturados no misturador/granulador de modo a formarem um granulado húmido. 0 granulado húmido assim obtido é seco e moído. Nesta altura, adiciona-se uma pequena quantidade de excipientes na forma de um pó seco como por exemplo amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, estearato de magnésio, e dióxido de silício coloidal e misturam-se com os granulados moídos, após o que se comprime para se obter a composição de libertação controlada.

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A composição de libertação controlada da presente invenção é independente do pH. A hidratação da matriz por fluído» no sistema gastrointestinal provoca a bioerosão da composição permitindo que o ibuprofeno se exponha por bioerosão. A taxa de erosão e assim a taxa de dissolução controla o perfil de absorção do ibuprofeno e a concentração resultante no plasma em função do tempo.

Alterando apenas a quantidade de qualquer dos ingredientes que são utilizados com o objectivo de promoção da erosão, resultará na alteração da taxa de erosão do comprimido final.

Se desejado, pode-se adicionar um agente corante farmaceuticamente aceitável a uma ou mais das camadas do comprimido. Uma maneira de fazer isso é adicionar uma camada em pó seco à Parte III do Ibuprofeno de Libertação Controlada.

Se desejado, pode revestir-se o comprimido com um polímero farmaceuticamente aceitável, gelatina, ou revestimento de açúcar.

Embora vários ingredientes apresentados na especificação e reivindicações tenham o sufixo U.S.P.» (United States Pharmaeopia) ou •’ΝΡ” (National Formulary), isto é apresentado apenas para melhor identificar o ingrediente, ou a sua pureza, e não para limitar a invenção de qualquer modo ao uso dos ingredientes assim designados» dado que estão disponíveis materiais idênticos com outras designações, por exemplo, em outros países.

Os seguintes exemplos são ilustrativos das concretizações mais preferidas da presente invenção. Qualquer dos ingredientes alternativos ou equivalentes apresentados na Tabela I pode ser substituído se desejado.

EXEMPLOS

Exemple I - Comprimido de Ibuprofeno de Bj-Camada com Libertação Controlada

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Este exemplo ilustra um comprimido de bi-camada em que existe simultaneamente uma camada de libertação imediata e uma camada de libertação controlada. A camada de libertação imediata 4 análoga em composição e no procedimento de preparação aos comprimidos de ibuprofeno de libertação não-controlada vendidos em avulso, com a excepção de a quantidade de ibuprofeno nesta camada deste exemplo ser de 160 mg em vez de 200 mg. Ϊ a eamada de libertação controlada, que utiliza a composição da presente invenção.

comprimido de bi-camada utiliza os seguintes ingredientes:

Ingrediente mg/Oomprimido

A. Oamada de Libertação Imediata

Parte I Ingrediente Açtivo e Exçjpientes

Ibuprofeno VSP	160,0 mg
Celulose Microcristalina NP	32.0 mg
(Avicel PH 101)
Amido NP	32.0 mg
Amido Pré-gelatinizado NP	16.0 mg
(Amido 1500)
Amido Glicolato de Sódio NP	6.4 mg
Parte II Agente de Granulação
Hidroxipropil metilcelulose	1.6 mg

2910 USP (Methocel E-5) água purificada

q.b.

Parte III Exçjpjentes

Amido Glicolato de Sódio NE (Explotab)

Dióxido de Silício Coloidal NE

1.6 mg

0.8 mg

Total 250.4 mg

Ingrediente

B. Camada de Libertação Controlada

Parte I Activo & Exçj-pientes

Ibuprofeno USP

Etilcelulose NP (Ethocel N-10)

Celulose Microcristalina NP (Avicel PH 101)

Amido Pré-gelatinizado NP (Amido 1500)

Parte II Agente de Granulação

Povidona HSP (Plasdona K 29/32)

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Agua Purificada ) mg/Comprimido

440.0 mg

7.3 mg

22.0 mg

14.0 mg

14.7 mg

q.b.

Parte III Pó

Amido Pré-gelatinizado NE (Amido 1500 LM)

Celulose Microcristalina NP (Avicel PH 101)

8.0 mg

7*3 mg

Estearato de Magnésio NP 5.0mg

Piéxido de Silfoio Coloidal NE 5.Qmg

Total 523.3mg

Total de Peso do Comprimido 773.7mg

Os ingredientes acima referidos são utilizados para preparar um comprimido de bi-camada de acordo com as seguia, tes normas de processamento.

NORMAS DE PROCESSAMENTO

A. Camada de Libertação Imediata

1. Pesam-se os componentes da Parte I e pré-misturam-se num misturador de alta velocidade (Fielderí velocidade da hélice de aproximadamente 118 RPM durante 3 minutos).

2. Prepara-se o agente de granulação (Parte II) dissolvendo-se a Hidroxipropil Metilcelulose 2910 USP em /gua Purificada USP (uma proporção de 3,2 gramas de hidroxipropil metilcelulose para 200 gramas de água).

3. Adiciona-se o agente de granulação aos pés da Parte I, num misturador de alta velocidade. Granula-se a mistura durante 20 minutos. (Pielder: velocidade da héliee de aproximadamente 118 RPM).

4· Remove-se o granulado húmido completo do misturador de alta velocidade e carrega-se na tremonha de um dispositivo de leito fluidizado (por exemplo Aeromatie ou Glatt). Com uma temperatura de entrada de ar de aproximadamente 60®C, seca-se o granulado para um teor de humidade de 0,5 a 1,1 % determinado pela perda de peso por secagem (por exemplo Computrac). 0 granulado húmido pode também ser seco em tabuleiros em estufas de secagem.

5. Peneira-se o granulado seco (por exemplo num Peneiro Glatt Quick» Estátor No. 3, Peneiro No. 1,5 mm, 1000 RPM). Podem utilizar-se outros equipamentos como por exemplo um Moinho de Fitzpatrick.

6. Misturam-se os granulados peneirados e secos com os pús da Parte III utilizando um misturador adequado como por exemplo um misturador de caixa-dupla, de correia ou planetário.

B. Camada de Libertação Controlada

1. Pesam-se os componentes da Parte I e pré-misturam-se num misturador de alta velocidade (Fielder: velocidade da hélice de aproximadamente 250 RPM durante 1 minuto).

2. Prepara-se o agente de granulação (Parte II) dissolvendo a Povidona USP numa mistura 1«1 de álcool USP e água purificada USP (uma proporção de 12,25 g de povidona para 100 gramas de álcool/água).

3. Pulveriza-se o agente de granulação a uma taxa de 600 ml/ min. no produto da Parte I no misturador de alta velocidade. Granula-se a mistura durante 1 minute após a adição do produto da Parte II (Fielder: velocidade da hélice de aproximadamente 250 RPM).

4. Remove-se o granulado húmido completo do misturador de alta velocidade e carrega-se na tremonha de um dispositive de leito fluidizado (por exemplo Aeromatic ou Glatt). Com uma temperatura de ar de aproximadamente 60*0, seca-se o granulado até se obter um teor de humidade de 0,3 a 0,8 % determinada por perda de peso por secagem (por exemplo Computrac). 0 granulado húmido pode também ser seco em tabuleiros em estufas de secagem.

5. Peneira-se o granulado seco (Moinho de Fitzpatrick, Modelo D6: velocidade média, lâminas frontais, peneiro 0,093).

Pode também utilizar-se outro equipamento como por exemplo o Peneiro de Glatt Quick.

6. Mistura-se o granulado peneirado e seco com os pés obtidos da Parte III utilizando um misturador adequado como por exemple um misturador de câmara dupla, de correia ou planetário.

C. Prensagem dos Comprimidos

1. Carrega-se o granulado da camada de libertação imediata numa tremonha e o granulado da camada de libertação controlada na segunda tremonha de uma máquina de fazer comprimidos de bi-camada (por exemplo Stokes Versapress). Prensam-se os comprimidos usando moldes com a forma de cápsula côncavos extra-profundos de 0,749 x 0,281 x 0,060. (Podem também utilizar-se moldes de comprimidos de outras formas como por exemplo ovais ou redondos). A camada de libertação controlada tem um peso pretendido de 523,3 mg e a camada de libertação imediata tem um peso pretendido de 250,4 mg. A dureza ideal dos comprimidos imediatamente após a prensagem é de 11 a 12 Kp.

Os comprimidos do Exemplo I foram testados em doze pacientes humanos adultos e comparados com comprimidos de libertação nSo controlada (apenas libertação imediata) de modo cruzado. Doseou-se no tempo igual a 0 horas um único comprimido do Exemplo I, que continha 600 mg de ibuprofeno. Os comprimidos de libertação não controlada, contendo cada um 200 mg de ibuprofeno foram doseados no tempo igual a 0 horas, 4 horas e 8 horas₀Submeteram-se a jejum os pacientes durante 8 horas antes da administração da primeira dose. Tomaram-se amostras de sangue de cada paciente, em cada regime de dosagem a 0, 1, 1,5, 2, 3» 4, 5, 5,5» 6, 8, 9» 9»5· 10, 12, 16 e 24 horas.

Separou-se o plasma do sangue e determinou-se a concentração de ibuprofeno em cada amostra. Os resultados são numericamente apresentados nas Tabelas 2a e 2b e graficamente i na figura. Os resultados mostram que um comprimido de bi-camada do Exemplo 1 reduz o número de picos e vales do perfil de concentração no plasma em função do tempo e conduz a área equivalente sob a curva (AUC) quando comparado com três comprimidos de libertação não controlada, contendo cada um 200 mg de ibuprofeno.

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Média (mcg/ml)

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Exemplo II - Comprimidos de Bi-camada de Ibuprofeno com Libertação Controlada Contendo um Total de 800 mg de Ibuprofeno

Este exemplo ilustra um comprimido em bi-camada análogo ao comprimido descrito no Exemplo I, com a excepção de todas as quantidades dos ingredientes em cada comprimido e o peso final do comprimido serem 4/3 vezes as quantidades e o peso final do Exemplo I. As normas de processamento para a camada de libertação imediata e para a camada de libertação controlada são análogas às normas de processamento descritas no Exemplo I. Podem prenêar-se os comprimidos utilizando moldes com a forma de cápsula, ovais, redondos, ou com outra forma adequada. A camada de libertação controlada tem um peso pretendido de 697,8 mg e a camada de libertação imediata tem um peso pretendido de 333,8 mg.

Ingrediente mg/Comprimido

A. Camada de Libertação Imediata

Parte I Ingrediente Activo e Excipientes

Ibuprofeno USP	23.3
Celulose Microcristalina NE	42.7
(Avicel PH 101)
Amido NE	42.7
Amido Pré-gelatinizado NP	21.3
(Amido 1500)
Amido Glicolato de Sódio	8.5
(Expiotab)

Parte II Agente de Granulação

Hidroxipropil Metilcelulose 2910 USP 2.1

Agua Purificada USP

Parte III Excj-pjentes

Amido Glicolato de Sódio NP2.1 (Expiotab)

Dióxido de Silício Coloidal NP1.1

B. Camada de Libertação Controlada

Parte I Ingrediente Activo e Exçj-pjentes

Ibuprofeno USP586.7

Etilcelulose NP9,7 (Ethocel N-10)

Celulose Microcristalina NP29.3 (Avieel PH 101)

Amido PrÓ-gelatinizado NP18.7 (Amido 1500)

Parte II Agente de Granulação

Povidona HSP19,6 (Plasdona K 29/32)

Xlcool USP (etanol) mistura lsl q_eb₀

Agua Purificada

Parte III Excipientes

Amido Pré-gelatinizado NP10.7 (Amido 1500)

Celulose Microcristalina NP9,7 (Avieel PH 101)

Estearato de Magnésio NP6.7

Diéxido de Silício Coloidal NP6.7 (Cab-O-Sil)

Total697.8

Peso Total do Comprimido 1031.6

Exemplo III - Comprimido de Ibuprofeno de Libertação Controlada

Contendo 600 mg de Ibuprofeno na Forma de Composição

Este exemplo ilustra um comprimido de mono-camada (toda a composição) em que existe apenas uma camada de libertação controlada. As normas de processamento são análogas às normas de processamento para a camada de libertação controlada descrita no Exemplo I com a excepção de as quantidades de todos os ingredientes serem proporcionalmente aumentadas de modo a que o comprimido final contenha 600 mg de Ibuprofeno. Podem prensar-se os comprimidos utilizando moldes para cápsulas, ovais, redondos, ou com outra forma adequada. 0 peso final pretendido do comprimido é de 713,6 mg.

Ingrediente mg/Comprimido

Parte I Ingrediente Activo e Excjpientes

Ibuprofeno USP600

Etilcelulose NP10 (Ethocel N-10)

Celulose Microcristalina NP30 (Avicel PH 101)

Amido Pré-gelatinizado NP19.1 (Amido 15θ0)

Parte II Agente de Granulação

Povidona VSP20 (Plasdona K 29/32)

Etanol HSP água Purificada USP

Parte III Excipjentes

Amido Pré-gelatinizado NE10.9 (Amido 15θθ)

Celulose Microcristalina NE10 (Avicel PH 101) mistura lsl

Estearato de Magnésio NE6.8

Dióxido de Silício Coloidal NE6.8 (Cab-O-Sil) _____

Peso Total do Comprimido713.6

Exemplo IV - Comprimido de Ibuprofeno com Libertação Controlada Contendo 800 mg de Ibuprofeno na Forma de Composição

Este exemplo ilustra um comprimido de mono-eamada (toda a composição) em que existe apenas uma camada de libertação controlada. As normas de processamento são análogas às normas de processamento para a camada de libertação controláda descrita no Exemplo I com a excepção de as quantidades de todos os ingredientes serem proporcionalmente aumentadas de modo a que o comprimido final contenha 800 mg de ibuprofeno. Podem prensar-se os comprimidos utilizando moldes para cápsulas, ovais» redondos, ou com outra forma adequada. 0 peso total do comprimido prensado é de 951,5 mg.

mg/Comprimido

Parte I Ingrediente Activo e Excipjentes

Ibuprofeno USP800

Etilcelulose NF13.3 (Ethocel N-10)

Celulose Microcristalina NF40 (Avicel PH 101) ’ Amido Pré-gelatinizado NF25.5 • (Amido 1500)

Parte II Agente de Granulação

Povidona USP 26.7 (Plasdona K 29/32)

Álcool USP ) mistura 1:1 q.b.

Agua Purificada USP )

Parte III Exclpienteg

Amido Pré-gelatinizado NP14.5 (Amido 1500)

Celulose Microcristalina NP13.3 (Avicel PH 101)

Estearato de Magnésio NP9,1

Diéxido de Silício Coloidal NP9,1 (Cab-O-Sil) _____

Peso Total do Comprimido951.5

Claims

- 1δ Processo para a preparação de um comprimido de ibuprofeno de libertação controlada com uma libertação lenta e relativamente regular de longa duração apés administração, caracterizado por compreender as seguintes fases»

A) preparar-se um agente de granulação por dissolução de 5-30 partes em peso de Povidona em álcool ou numa mistura de álcool-água,

B) misturarem-se em conjunto os seguintes ingredientes sob a forma de um pé seco»

Ingrediente

Partes em Pese

Ibuprofeno

440

Etilcelulose
- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por:

na Fase A o álcool utilizado ser o Álcool USP (farmacopeia norte-americana) ou Álcool USP Desidratado ou Álcool Metílico USP ou Álcool Isopropílico USP, na Fase B o agente de ligação ser a Celulose Microcristalina ou Celulose em Pó e o promotor de erosão ser o Amido Prégelatinizado ou Amido NE ou amido de arroz, na Fase F o promotor de erosão utilizado ser 3-20 partes em peso de Amido Prégelatinizado ou Amido NF ou amido de arroz ou ser 1-15 partes em peso de Amido Glicolato de Sódio ou Croscarmelose de Sódio ou Crospovidona, o lubrifieante utilizado ser o Estearato de Magnésio ou o Ácido Esteárico, e o deslizante utilizado ser o Dióxido de Silício Coloidal ou Dióxido de Silício Fumado o — 3S ·»

Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por:

na Fase A o álcool utilizado ser o Álcool USP, na Fase B o agente de absorção utilizado ser a Celulose Microcristalina, o promotor de erosão utilizado ser o Amido Prégelatinizade, na Fase F o promotor de erosão utilizado ser o Amido Prégelatinizad·, · lubrificante utilizado ser o Estearato de Magnésio, e o deslizante utilizado ser o Dióxido de Silício Coloidalo
3-12 agente de absorção

10-35 promotor da erosão

5-25

C) adicionar-se o agente de granulação obtido na Pase A aos pés misturados na Pase B, e misturar-se num granulador de alta velocidade para se obter um granulado húmido,

D) secar-se o granulado húmido obtido na Pase C,

E) moer-se o granulado seco obtido na Pase D,

P) misturar-se bem o granulado seco e moído obtido na Pase E com os seguintes ingredientes sob a forma de pé seco»

Ingrediente Partes em Peso Promotor da erosão 1-20 agente de absorção 3-20 lubrificante 0-10 deslizante 2-10 G) prensar-se o granulado final obtido na Fase P para se obter um comprimido ou pastilha.

— 25 —
- 4» -

Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por os ingredientes específicos e as respectivas quanti-

dades serem: Partes em Peso Fase A Ingrediente A álcool-água (1:1) q.b. Povidona 14.7

B Ibuprofeno 440.0 Etileelulose 7.3 Celulose Microcristalina 22 Amido Prégelatinizado 14 F Amido Prégelatinizado 8 Celulose Microcristalina 7.3 Estearato de Magnésio 5 Lióxido de Silício Coloidal 5

«· Ç6 »

Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por as Partes em Peso apresentadas se referirem a miligramas por comprimido·