KR960006061B1 - 약제학적 서방성 매트릭스 및 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

약제학적 서방성 매트릭스 및 제조방법

[도면의 간단한 설명]

도면은 12시간에 걸쳐 피검 대상의 혈장에서의 이부 프로펜의 농도를 도식한 것이다.

[발명의 상세한 설명]

본 명세서는 1987년 4월 22일 출원된 미합중국 제041,164호의 일부 연속 출원이다.

본 발명은 서방형의 경구투여한 약제에 관한 것이고, 더욱 구체적으로 입제화 유액으로서 포비돈 U.S.P.(폴리비닐피롤리돈-PVP)의 알코올성 수용액을 사용하여 불활성 분말부형제 및 에틸 셀룰로오즈와 혼합한 활성성분의 과립제로부터 형성된 매트릭스내에 존재하는 약제학적 활성성분에 관한 것이며, 이때 과립제는 건조되고, 분쇄되며, 추가의 불활성 분말 부형제와 혼합된 다음, 정제로 압착되며, 활성성분의 방출속도를 용이하게 변화시키거나 조절할 수 있는 약제-함유 매트릭스를 제조하는 방법에 관한 것이다.

[본 발명의 배경]

여러가지 약제학적 화합물 및 이의 혼합물을 경구투여하여 치료하는 경우에는 환자에게 화합물을 4시간 간격으로 연속적으로 투여한다. 이러한 투여요법은 약제학적 화합물내의 활성성분의 정상적인 체내 대사작용을 위해 필요하다.

예를들어 이부프로펜을 사용하여 장기간에 걸쳐(예 : 12시간에 걸쳐) 치료하는 경우, 환자는 통상적으로 하나의 200mg짜리 정제 또는 캐플렛, 4시간후에 또하나의 200mg짜리 정제 또는 캐플렛, 및 4시간후에 또다른 하나의 200mg짜리 정제 또는 캐플렛을 필요로 한다. 이러한 방법을 적용하면, 혈장내의 이부프로펜 농도는 이부프로펜 정제를 투여한 직후에 최대 농도에 도달할 것이며, 그후 매우 급속하게 감소할 것이다.

경구투여한 약제가 혈장내로 더욱 규칙적인 속도로 방출되도록 하여 활성성분이 혈장내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하여 최고점 및 최하점의 수가 감소되는 것이 바람직하다. 본 발명을 사용하여, 예를들어 활성성분이 서방속도를 갖는 600mg의 활성정제 및 캐플렛 하나를 제조할 수 있는 경우 200mg짜리 정제 또는 캐플렛 3개에 비해, 12시간에 걸쳐 더욱 균일하게 혈장농도를 유지할 수 있다.

또한, 매트릭스의 양을 상향 또는 하향 조정하여 약제학적 활성성분을 600mg 이상 또는 미만을 갖는 서방성 정제를 제조할 수 있다. 예를들어, 약제학적 활성성분 800mg을 함유하지만 600mg 정제와 유사한 서방형 정제는 최종 정제의 크기 및 중량을 4/3배로 간단히 증가시킴으로서 동일한 매트릭스 조성물로부터 제조될 수 있다.

본 발명은 많은 다른 투여시간을 갖는 서방성의 약제학적 활성정제, 예를들어 12시간상에 걸쳐 목적하는 혈장농도를 유지시켜주는 800mg의 서방성 정제, 또는 더욱 짧은 시간간격, 예를들어 6시간상에 걸쳐 유사한 혈장농도를 유지시켜주는 400mg정제를 수득하는데 사용될 수 있다. 적용관점에서, 환자의 정상적인 대사속도 및 수면주기로 보다 12시간 간격이 가장 바람직하다.

본 발명의 매트릭스를 사용하여 압착된 정제형의 서방성 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 사용된 매트릭스 물질은 성형된 정제형으로 압착된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "정제"라는 용어를 어떠한 형의 정제라도 포함하고, 캅셀형의 정제인 캐플렛을 포함한다.

정제의 몇가지 조절된 방출방식은 공지되어 있다. 둔(Dunn)등의 미합중국 특허 제4,308,251호에는 주의깊게 조절된 양의 침식촉진제, 구체적으로, 콘스타아치, 및 방출-조절제, 구체적으로, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 두가지 모두를 함유하는 이부프로펜 서방성 정제가 기술되어 있다. 기술된 공정은 이부프로펜을 콘 스타아치와 골고루 혼합하고, 혼합물에 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 함유하는 에탄올 및 염화메틸렌 용액을 가해 과립을 제조하며, 이를 건조시키고, 콜로이드성 실리콘디옥사이드와 혼합시킨 다음, 정제로 압착하는 것이다. 둔등의 특허는 컬럼 5에서 (1) 바람직한 방출 조절제는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트이지만 에틸셀룰로오즈를 포함하며 여러가지 상이한 적합한 조절제를 사용할 수 있으며, (2) 바람직한 침식-촉진제는 콘 스타아치이지만 여러가지 식물전분, 셀룰로오즈 유도체 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈을 포함하여 여러가지 상이한 적합한 촉진제를 사용할 수 있다고 제안하였다. 본 발명은 유사한 선택적인 성분을 사용하지만 상이한 방법으로도 사용된다. 본 발명에서는 무수 분말로서 에틸셀룰로오즈를 이부프로펜과 혼합시키고 가교결합된 둔등의 물질과는 다른 특성을 갖는 완전히 상이한 물질인 비-가교 결합된 PVP를 알코올에 용해시키는데, 이는 둔등이 기술하지 않는 것이다. 또한 상이한 비율의 성분을 사용하여 둔등과 상이한 형의 서방성 정제를 제조한다.

부타니(Bhutani)의 미합중국 특허 제4,684,516호에는 제피된 활성입자가 시간에 따라 방출되도록 하는 특정한 세트의 응괴를 함께 압착하여 서방성의 약제학적 정제를 제조하였다. 예를들어 활성입자를 3개의 서로 상이한 세트에 분산시키고 각 세트를 지정된 양의 시간에 따른 방출 피복물질로 피복하여 활성물질을 각각 별개의 방출시간에서 3회 방출되게 한다. 그후 피복된 입자의 세개의 세트를 하나의 환중에 함께 압착하여 활성물질이 시간간격에 따라 방출되는 효과를 제공한다. 부타니에 의한 "응괴"는 활성성분의 점진적이고 지속적인 서방성을 제공하기 보다는 오히려 세트량의 간격상에서 활성성분의 방출이 불규칙적이다. 또한 입자를 각각 제피하는 부타니형은 번거로우며 고가이고 바람직하지 않은 낮은 비율의 약제-불활성-부형제 큰용적의 환을 제공한다.

에틸셀룰로오즈는 종종 입자의 제피제로서 또는 다른 중합체와의 혼합물로서 이용된다. 에틸셀룰로오즈 및 PVP는 식품첨가제로 함께 사용되어 왔다. 예를들어, 1984년 3월 1일 공개된 독일연방공화국 공개 특허공보 DE 3331262A1호에는 PVP 및 에틸셀룰로오즈로 피복된 아미노산 식품 첨가제가 기술되어 있다. PVP 및 에틸셀룰로오즈 피복물은 위장관의 특정부위에서 식품첨가제가 방출되거나 소화되지 않게 하는 장벽으로서 작용하며 시간이 경화된 후 위장관의 목적하는 부위에 방출되었음이 확인 되었다. 이러한 생성물은 체내의 목적하는 부위에서 식품이 점진적이고 지속적으로 방출되도록 하기보다는 서서히 그리고 지속적으로 방출되도록 한다.

따라서 본 발명의 목적은 약제학적 활성성분을 작은 용적의 균일한 형내에서 점진적이고 지속적으로 서방출시키는 신규공정 및 매트릭스를 제공하는 것이다.

[본 발명의 요약]

서방성 약제학적 활성 조성물 매트릭스를 제조하는 신규한 방법을 제공하는 상술 목적이 현재 본 명세서에 기술된 본 발명의 조성물 및 방법에 따라서 균일한 약제/결합제 매트릭스를 사용함으로써 성취되었다.

본 명세서에서 구체화되고 충분히 기술된 바와 같이 본 발명의 목적에 따라서, 본 발명은 약제학적으로 활성인 서방성의 균질한 정제 또는 정체층을 제조하는 방법을 포함한다. 서방성 정제 또는 정제층은 하기와 같이 제조된다 :

A) 무수 분말 형태의 조성물의 비-활성성분(여기에서, 비-활성성분은 약제학적으로 또는 치료적으로 활성이 아닌 성분을 의미한다) 총 중량을 기준으로 하여 알코올 또는 알코올-물 혼합물중에 포비돈 5 내지 30부를 용해시켜 과립화제를 생성하고 ;

B) 무수 분말 형태의 하기 성분을 함께 혼합하고(이때, 약제학적 활성성분의 유효량은 무수 분말 형태의 조성물의 총 중량의 약 66 내지 96중량%를 차지하기에 충분하며 ; 하기 비-활성성분의 양은 정제의 총비-활성성분의 중량부의 범위내에서 나타내었다) ;

성분 중량부

에틸셀룰로오즈 3-12

흡상제(Wicking agent) 10-35

침식촉진제 5-25

C) 단계 A의 과립화제를 단계 B의 혼합분말에 가하여 그의 습윤 과립을 생성하고 ;

D) 단계 C의 습윤 과립을 건조시키고 ;

E) 단계 D의 무수 과립을 분쇄하고 ;

F) 단계 E의 분쇄된 무수 과립제를 무수 분말 형태의 하기 성분과 완전히 혼합하고 ;

성분 중량부

침식촉진제 1-20

흡상제 3-20

윤활제 0-10

활주제 0-10

G) 단계 F의 최종 과립을 정제 또는 정체층으로 압착시킨다(여기에서, 활성성분 대 비-활성성분의 비는 적어도 2 : 1 이다)

본 발명에서 구체화되고 기술된 바와 같이 또한 투여시 장기간 서서히 그리고 비교적 규칙적으로 증가 방출됨을 특징으로 하여, 매트릭스중에서 혼합된 유효량의 치료적 활성 약제, 과립화제 및 부형제(여기에서, 과립화제 및 부형제는 2개의 중합체, 에틸셀룰로오즈 및 포비돈의 혼합물을 함유하며, 과립화제 및 부형제의 총량은 고형 서방성 매트릭스를 효율적으로 제공하기에 충분한 양이며, 일반적으로 상기 형태화되고 압착된 조성물을 기준으로 하여 약 4중량% 이상 1/3 미만, 바람직하게는 약 10 내지 20중량%이다.

기타 바람직한 양태에서, 본 발명은 투여시 장기간 서서히 그리고 비교적 규칙적으로 약제를 증가 방출시킴을 특징으로 하는, 2층인 속방성 및 서방성 치료 조성물[여기에서, 속방성 층은 약제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하고서 방성 층은 매트릭스중에서 혼합된 과립화제 및 부형제(여기에서, 과립화제 및 부형제는 2개의 중합체, 에틸 셀룰로오즈 및 포비돈의 혼합물을 함유하고, 과립화제 및 부형제의 총량은 상기 형태화되고 압착된 이-층 조성물의 서방성 층의 중량을 기준으로 하여 1/3미만이다]을 포함한다.

또한 바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따라서 하나 이상의 서방성 조성물 층을 함유하는 다층의 형태화되고 압착된 조성물을 포함한다. 또한 하나 이상의 속방성 조성물 층 및 하나 이상의 서방성 조성물층을 함유하는 다층 조성물이 본 발명에 따라 고려된다.

[본 발명의 바람직한 양태의 상세한 기술]

본 발명의 서방성 매트릭스 약제학적 정제는 과립 유액을 활성 약제 및 비활성 부형제의 무수 분말 혼합물에 가한 다음 건조시키고, 이를테면 분말 형태로 분쇄하여 미세하게 분리시킨 다음 추가의 불활성 분말부형제와 혼합하고 정제로 압착한다. 이들은 통상적인 타정 장치를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 정제는 많은 유익한 특성을 지닌다. 이들은 불용성 정제 형태화된 장치를 생체로부터 배설하거나 제거시키지 않으면서 복용시 체내에서 녹을 수 있다. 서방성 매트릭스는 서방성 효과를 얻기 위한 매트릭스 결합제로서 에틸 셀룰로오즈(에틸셀룰로오즈 NF) 및 포비돈(포비돈 USP, 예 : 플라스돈^*K29/32)을 사용한다. 상대적 비율 및 본 명세서에서 사용된 방법으로, 2개의 비교적 저렴한 약제학적으로 허용된 중합체의 독특한 혼합물은 본 발명의 주요한 신규한 특성이다. 가장 바람직한 본 발명의 양태에 있어서, 사용된 에틸셀룰로오즈의 양은 약제학적 활성성분 양의 2% 또는 그 미만인 반면, 포비돈의 양은 사용된 약제학적 활성성분의 양의 4% 또는 그 미만이다. 이는 본 발명의 서방성 매트릭스가 약제/매트릭스 결합제의 비가 매우 높은 복용 형태를 제조할 수 있다는 점을 의미한다.

본 발명의 방법 및 조성물은 놀랍게도 저 벌크(bulk) 형태의 활성성분의 지속적인 침식 속도 및 방출 속도를 갖는 서방성 정제를 제공한다. 본 발명은 가장 다루기 쉽고 복용하기 쉬운 크기의 효력있는 정제를 제공하는, 약제 대 결합 매트릭스의 비가 높은 서방성 정제를 제공한다. 그러므로 용이하게 복용할 수 있는 단일 서방성 정제중에서 활성성분 800mg 이하를 제공하는 것이 가능하다. 단일 정제의 이점에 관하여, 1일 3 내지 6회 소량의 약제를 투여함으로서 제공되는 프로필과 비등하거나 또는 우수한 혈중 활성성분의 프로필을 제공하는 1일 1회 복용의 단일 정제에 대한 이점은 풍부하다. 경제적으로, 환자, 아동 또는 기타에 대한 건강학 전문가에 의한 정제의 투여는 1일 3 내지 6회에서 1일 1회로 줄어든다. 또다른 이점은 노인병 치료에 있어서 1일 1회 정제의 복용은 1회 3 내지 6회와 같이 다수 복용하는 경우보다 다루거나 기억하기 용이하다는 점이다. 또한 인간은 하루에 너무 많은 회수로 많은 알약을 복용하는 것을 꺼려하는 경향이 있으므로 본 발명의 서방성 알약은 너무 많은 알약을 복용하지 않으려 하는 환자의 문제를 감소시키는데 기여하고 따라서 하루의 처방량을 정확히 한다.

또한 본 발명은 서서히(장기간의 투여/시간) 그러나 지속적인 양상으로 인체에 유익하게 흡수되는 약제학적 활성제를 투여하는 치료적 이점을 제공한다. 저복용량/시간에서 가장 훌륭히 제공되는 약제의 예로는 혈장 농도가 허용되는 안정 농도를 초과하는 경우 독성을 가지는, 아미노필린 테오필린을 들 수 있다.

본 발명의 방법의 이점은 정제의 복용시 매트릭스의 서방성 효과의 정도 및/또는 강도가 에틸셀룰로오즈 및 포비돈(PVP)은 물론이고, 기타 부형제의 농도를 간단히 변화시킴으로써 용이하게 변화될 수 있도록 매트릭스 용해의 속도는 변화될 수 있다. 그리하여, 혈류중으로 흡수시 정제로부터 약제학적 활성성분의 방출은 흡상제 및/또는 용해 촉진제의 상대적 양을 증가시킴으로써 시간상에서 방출을 증가시키거나 이들 성분의 상대적 양을 감소시킴으로써 방출속도를 감소시켜 목적하는 혈장농도 대 시간 프로필을 매치시키기 위해 변화시킬 수 있다. 반대로, 활성성분의 방출속도는 결합제 매트릭스중에서 에틸셀룰로오즈 및/또는 PVP의 상대적 양을 감소시킴으로써 증가되거나 또는 에틸셀룰로오즈 및/또는 PVP의 상대적 양을 증가시킴으로써 감소될 수 있다.

본 발명의 서방성 매트릭스는 PH와 부관하다. 위장관중에서 액체에 의한 매트릭스의 수화는 약제학적 활성제가 생체 침식을 통해 노출되도록 매트릭스를 생체침식시킨다. 침식의 속도 및 따라서 용리의 속도는 약제학적 활성제 및 생성된 혈장 농도 대 시간 프로필의 흡수를 조절한다. 침식촉진의 목적으로 사용된 어떤 성분의 양을 변화시키는 것은 최종 정제의 침식속도의 변화를 초래한다.

매트릭스 침식속도 및 이에 따른 환자내에서 약제학적 활성제의 효과적인 방출시간은 장시간에 걸쳐 조절될 수 있다. 활성 물질의 완전한 방출시간은 30분 또는 그 미만, 12시간 또는 그 이상까지일 수 있다. 완전한 방출 시간은 상술한 목적으로 화학적 치료 용량/시간 치료에 따라 조정될 것으로 간주된다. 일반적으로, 매트릭스의 비용해부분은 12시간 이상의 시간에 걸쳐 정상적인 신체의 신진대사 작용에 의해 인체로부터 배출된다. 본 발명의 서방성 매트릭스는 정제(또는 캡슐과 같이 형태화된 정제인 캐플렛)로서 단독으로, 또는 다층 정제의 일부로서 사용할 수 있다. 때때로 정제의 서방성 부분이 효과를 띄울 수 있을때까지 약제학적 활성제의 혈중 농도를 비교적 빨리 상승시키도록 다층 정제가 속방성층을 갖는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명을 사용하여, 2개 이상의 층을 갖는 정제를 제조할 수 있으며, 이때 층들은 약제의 혼합물인 동일한 성분들 또는 상이한 성분들의 매우 상이한 방출속도를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 사용가능한 약제학적 활성제는 점차적인 및/또는 지속적인 방출법으로 유익하게 투여된 모든 제제를 포함한다. 그러한 화학적 치료제는 이에 한정되지는 않지만 진통제(예 : 이부프로펜, 코데인), 우울증치료(예 : 아미트리틸린), 식욕억제제(예 : 페닐프로판올아민), 관절염 치료제(예 : 나프록센, 인도메타신), 항히스타민제(예 : 클로르페니라민 말레에이트), 소염제(예 : 톨메틴), 궤양치료제(예 : 시메티딘), 해수치료제(예 : 댁스트로메토르판), 울혈치료제(예 : 슈도에페드린), 천식치료제(예 : 아미노필린), 협심증치료제(예 : 이소소르비드 디니트레이트), 항생제(예 : 암피실린), 정신병치료제(예 : 티오리다진) 및 약제학적으로 허용되는 그의 염들을 들 수 있다.

상기에서 기술된, 매트릭스 결합제인 에틸셀룰로오즈 및 PVP 중합체 이외에, 약제학적 활성제와 함께 과립화된 통상적으로 사용된 부형제로는 미세결정 셀룰로오즈와 같은 흡상제(매트릭스중에 유액을 흡수시킴) 및 예비과립화된 스타아치와 같은 "침식 촉진제"를 들 수 있다. 흡상제 및 침식 촉진제는 고형 매트릭스의 용해 및 그중에 분산된 약제학적 활성제의 방출을 촉진시키는 역할을 한다. 과립화된 무수 성분에 가해지는 추가의 부형제로는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 활주제를 들 수 있다. 윤활제 및 활주제는 임의로 생략할 수도 있으나 일반적으로 형태화되고 압착된 정제 조성물을 생성하는 방법에 있어서 유용한 바람직한 성분이다.

바람직한 양태에서, 본 발명의 서방성 매트릭스 정제는 약 1.4%의 에틸셀룰로오즈 및 약 2.8%의 PVP, 나머지는 다양한 약제학적으로 허용되는 통상적인 부형제를 함유한다. 본 발명의 정제는 약제학적 활성제 대 부형제의 비가 중량을 기준으로 적어도 2 : 1, 바람직하게는 적어도 5 : 1 그러나 10 : 1이상까지가 가능할 정도로 약제-대-부형제의 비가 매우 높다. 그 비율은 상이한 타정(tabletting) 특성을 갖는 상이한 약제학적 활성제, 또는 테오필린과 같은 단지 소량의 복용량을 필요로 하는 매우 강한 약제학적 활성제에 따라 다르다. 이들 비율은 상술한 바와 같이 특정한 복용량/시간 프로필에 따라 조성물을 제조하는 경우, 고려될 수도 있다.

본 발명의 서방성 매트릭스에 사용된 성분들 각각의 경우, 약제학적 활성제, 에틸셀룰로오즈 및 PVP는 물론이고, 덜 바람직한 선택물질 또는 그에 사용될 수 있는 상응하는 재료가 존재한다. 하기 표 I의 명시사항들은 다양한 바람직한 여러가지 성분들, 성분들의 목적, 바람직한 성분의 바람직하게 사용가능한 중량범위, 그외에 바람직한 성분으로 대체될 수 있는 덜 바람직한 선택물질 또는 유사물 및 약제학적 활성제 440mg을 함유하는 서방성 층의 경우 그러한 선택된 성분의 바람직하게 사용가능한 중량범위등이다. 약제학적 활성제의 농도가 높거나 낮은 정제(캐플렛)의 경우 목적하는 성분의 중량 범위 또는 양 및 성분의 범위는 비율적으로 증가 또는 감소할 것이다.

그 성분들은 I 부 부형제, II부 과립화제, 및 III부 부형제로 구성된 표 I에 명시되어 있으며, 이들은 바람직한 방법으로 사용되어 본 발명의 정제가 제조된다.

[표 1]

본 발명이 가장 바람직한 서방형 매트릭스를 제조하는데 사용되는 바람직한 방법은 혼합기/입체화기중에서 건조 분쇄된 활성약제, 건조분쇄된 매트릭스 결합 중합체, 에틸 셀룰로오즈 및 건조분쇄된 부형제, 미세결정성 셀룰로오즈 및 예비 젤라틴화된 전분을 함께 혼합하는 것이다. 입체화제(유동액 또는 용액)는 알코올(에탄올)과 물을 혼합하여 1 : 1 혼합물을 수득하고, 혼합물중에 포비돈을 용해시켜 12.25중량% 용액을 수득한다. 상기 생성된 입제화제를 습윤된 입자를 수득하기 위해 혼합기/입제화기중에서 혼합중인 상기 분말에 분무한다. 따라서 수득된 습윤상태의 입자를 건조시킨 다음 분쇄시킨다. 이때 예비젤라틴화된 전분, 미세결정성 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 소량의 건조분쇄된 부형제를 가하고 분쇄된 입자와 혼합한 다음, 압착시켜 이로부터 서방형 매트릭스를 형성한다.

경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 착색제를 정제의 하나 또는 그 이상의 층에 가할 수 있다. 이를 수행하는 한가지 방법은 건조분쇄된 레이크 안료를 서방성 정제의 III에 가하는 것이다.

명세서 및 청구범위에서 기술된 여러가지 성분은 접미사 "U.S.P"(미합중국 약전) 또는 "NF"(국립 처방집)를 갖는데, 이는 동일한 물질이 외구에서 다른 명칭하에도 사용될 수 있기 때문에 단지 성분 또는 이의 순도를 더 잘 확인하고자 함이며, 성분의 용도에 대해 어떠한 면으로도 본 발명을 제한하지는 않는다.

하기 실시예는 본 발명의 가장 바람직한 양태를 기술한다. 표 I에 기재된 선택적이거나 동일한 성분중 어떤 것은 경우에 따라 대체될 수 있다.

[실시예]

실시예 I-이부프로펜 서방형 이-층 정제

본 실시예는 속방성 층과 서방성 층 둘다를 갖는 이-층 정제에 대해 기술한다. 속방층은 실시예의 본층의 이부프로펜 양을 200mg 대신 160mg을 사용하는 것을 제외하고는 조성물 및 제조방법이 일반적으로 시판될 수 있는 이부프로펜 비-성방형 정제와 유사하다. 서방층은 본 발명의 매트릭스를 사용한다.

이-층 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다 :

A. 속방성 층

I 활성성분 및 부형제

상기 성분은 하기 제조순서에 따라 이-층 정제를 제조하는데 사용된다.

[실시예 ]

A. 소방층

1. I의 성분을 평량하고 이를 고전단혼합기(휠더 : 대략 118RPM의 추진속도에서 3시간동안)에서 이들을 예비혼합한다.

2. 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 2910 USP를 정제수 USP중에 용해시켜 입제화제(II)를 제조한다(하이드록시메틸셀룰로오즈 대 물의 비는 3.2 대 200g이다).

3. 입체화제를 고전단 혼합기내의 I의 분말에 가한다. 혼합물을 20분동안 입제화한다(휠더 : 대략 188RPM의 추진속도).

4. 고전단 혼합기로부터 완전히 습윤화된 입자를 제거하고 유동대 기구의 생성물 보울(예 : 에어로매틱 또는 글래트)에 넣는다. 대략 60℃ 온도의 공기를 삽입하면서, 건조시 손실로 측정(예 : 컴퓨터)한 바와 같이, 입자를 0.5 내지 1.1%이 수분수준까지 건조시킨다. 습윤화된 입자는 또한 건조오븐내의 트레이상에서 건조될 수 있다.

5. 건조된 입자를 체질한다(예 : Glatt Quick체 : 고정자 제3번, 스크린 제1.5mm,1000RPM), Fitzpatrick Communition 분쇄기와 같은 다른 기기를 사용할 수 있다.

6. 체질되고 건조된 입자를 트윈-쉘(twin-shell), 리본 또는 유성형 혼합기와 같은 적합한 혼합기를 사용하여 III의 분말과 배합한다.

B. 서방층

1. II의 성분을 평량하고 이를 고전단혼합기(휠더 : 대략 250RPM의 추진속도에서 1동안)에서 예비혼합한다.

2. 포비돈 USP를 알코올 USP 및 정제수 USP의 1 : 1혼합물(포비돈 대 알코올/물의 비는 12.25g 대 100g이다)중에 용해시켜 과립화제를 제조한다.

3. 600ml/분의 속도에서 과정과제를 고전혼합단기중의 I상에 분무한다. II를 가한후 혼합물을 1분동안 과립화하다(휠더 : 대략 240RPM의 추진속도).

4. 고전단 혼합기로부터 완전히 습윤화된 입자를 제거하고 유동대 기구의 생성물 보울(예 : 에어로매틱 또는 글래트)에 넣는다. 대략 60℃ 온도의 공기를 삽입하면서, 건조시 손실로 측정(예 : 컴퓨터)한 바와 같이, 입자를 0.5 내지 0.8%이 수분농도까지 건조시킨다. 습윤화된 입자는 또한 건조오븐내의 트레이상에서 건조될 수 있다.

5. 건조된 입자를 체질한다(예 : Fitzpatrick Communitin 분쇄기, 모델 D6 : 중간속도, 칼날방향 앞쪽, 0.093 스크린). Glatt Quick체와 같은 다른 기기를 사용할 수 있다.

6. 체질되고 건조된 입자를 트윈-쉘, 리본 또는 유성형 혼합기와 같은 적합한 혼합기를 사용하여 III의 분말과 배합한다.

C. 정제 또는 캐플렛의 압착

1. 속방층의 입자를 하나의 호퍼내에 적재하고 서방층의 입자를 이층정제기(예 : Stokes Versapress)의 제2의 호퍼로 적재한다. 0.749×0.281×0.060 초심요철 캅셀제 형성기구를 사용하여 정제를 압착한다(타원형 또는 환형과 같은 상이한 형의 정제기구도 사용될 수 있다). 서방층은 목적하는 중량이 523.3mg이고 속방층은 목적하는 중량이 250.4mg이다. 압착직후 이상적인 정제경도는 11 내지 12kp이다.

실시예 I의 정제는 성인남자 12명을 대상으로 시험하고 교차형에서 비-서방형(단지 특히 방출되기만 함) 정제와 비교한다. 0시간에서 이부프로펜 600mg을 함유하는 실시예 I의 정제하나를 투여한다. 0시간, 4시간 및 8시간에서 이부프로펜 200mg을 함유하는 비-서방성 정제를 투여한다. 처음 용량을 투여하기 8시간전부터 대상을 단식시킨다. 0,1,1.5,2,3,4,5,5.5,6,8,9,9.5,10,12,16 및 24시간에서 각 투여요법을 사용한 각 대상으로부터 혈액 샘플을 채취한다. 혈액으로부터 혈장을 분리하고 각 샘플의 이부프로펜 농도를 측정한다. 결과를 표 2a 및 2b에 수치로 기재되고 도면에 그래프로 표기된다. 결과는 실시예 I의 하나의 이-층 정제는 혈장농도대 시간의 최대점 및 최하점의 수를 감소시키고, 이부프로펜 200mg을 각각 함유하는, 세재의 비-서방성 정제와 비교하는 경우, 곡선(AUC)하에 등면적을 제공하는 것으로 나타났다.

[표 2a]

서방성 이부프로펜 600mg, (실시예 1) 12개의 피검사대상중에서 이부프로펜의 평균 혈장 농도(mcg/ml) 174mcg/시간에 상응하는 평균 AVC.

시간(시간) 후 복용량

[표 2b]

비-서방성 이부프로펜 200mg 정제 : 12개의 피검대상중에서 0.4 및 8시간째에 복용한 이부프로펜의(평균-혈장농도(mcg/ml) 180mcg/시간을 상응하는 평균 AVC

[실시예 II]

이부프로펜 총 800mg을 함유하는 이부프로펜 서방성 이-층 정제

이 실시예는 실시예 I에 기술된 정제와 유사한 이-층 정제를 예시하나, 단 정제당 모든 성분량 및 정제의 최종 중량은 실시예 I의 양 및 최종 중량의 4/3배이다. 속방성 층 및 서방성 층의 수행 지시는 실시예 I에 기술된 수행 지시와 유사하다. 정제는 캡슐, 타원형, 원형 또는기타 적절한 형태의 기기를 사용하여 압착한다. 성방성 층은 목적 중량이 697.8mg이고 속방성층은 목적 중량이 333.8mg이다.

[실시예 III]

매트릭스형태중 이부프로펜 600mg을 함유하는 이부프로펜 서방성 정제

이 실시예는 단 하나의 서방성 층인 단일-층(모두 매트릭스) 정제를 예시한다. 수행 지침은 실시예 I에서 기술한 서방성층의 수행 지침과 유사하나, 단 모든 성분의 양은 최종 정제가 이부프로펜 600mg을 함유하도록 증가한다. 정제는 캡슐, 타원형, 원형 또는기타 적절한 형태의 기기를 사용하여 압착한다. 압축 정제의 최종 목적 중량은 713.6mg이다.

[실시예 IV]

매트릭스 형태중에서 이부프로펜 800mg을 함유하는 이부프로펜 서방성 정제

이 실시예는 단 하나의 서방성 층인 단일-층(모두 매트릭스) 정제를 예시한다. 수행 지침은 실시예 I에서 기술한 서방성 층에 대한 수행 지침과 유사하나 단 성분 총량은 최종 정제가 이부프로펜 800mg을 함유하도록 부분적으로 증가한다. 정제는 캡슐, 타원형, 원형 또는기타 적절히 형태화된 기기를 사용하여 압착시킬 수 있다. 압착된 정제의 총 정제량은 951.5mg이다.

[실시예 V-XII]

실시예 V 내지 XII는 실시예 I에 기술된 수행지침에 따라 제조되나 단, 하기 성분의 혼합물을 사용한다 :

본 발명은 영역은 본 명세서에서의 기술부분, 실시예 및 제안된 용도에 한정되는 것이 아니라 본 발명의 특성을 벗어남이 없이 변형이 가능하다. 본 발명의 매트릭스는 실제 특정한 약제학적 활성제 또는 그의 혼합물과 함께 사용될 수 있다. 기타 첨가제가 본 발명의 서방성 매트릭스 조성물에 함유될 수 있으며, 예를들면 정제의 질 또는 기타 목적하는 특성을 증진시키는 향미제 또는 기타 첨가제를 들 수 있다.

본 발명의 조성물 및 방법의 적용이 행해지며 이로써 본 분야의 숙련가에 현재 그리고 조만간 공지되고 인지될 여러 분야에서 행해질 수 있다. 본 발명의 생성물의 의약적 용도로서의 적용은 화학치료분야에 숙련된 이들에게 공지된 적합한 치료법 및 기술로 수행될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 첨부된 청구범위 영역 및 그에 상응하는 부분에서, 제공되는 본 발명의 변형 및 변화를 포함하고자 한다.

Claims (20)

1. A) 정제의 비-활성 성분 총 중량을 기준으로 하여 포비돈 5 내지 30부를 알코올 또는 알코올-물 혼합물중에 용해시켜 과립화제를 생성하고 ; B) 무수 분말 형태의 하기 성분을 함께 혼합하고(이때, 약제학적 활성성분의 유효량은 정제조성물 총 중량의 약 66 내지 96중량%를 차지하기에 충분하며 ; 하기 비-활성성분의 양은 정제의 비-활성 성분의 양은 정제의 총 비-활성 성분의 중량부의 범위로 나타내었다) ;

   

   C) 단계 A의 과립화제를 단계 B의 혼합분말에 가하여 습윤 과립을 형성하고 ; D) 단계 C의 습윤 과립을 건조시키고 ; E) 단계 D의 무수 과립을 분쇄하고 ; F) 단계 E의 분쇄된 무수 과립제를 무수 분말 형태의 하기 성분과 완전히 혼합하고 ;

   G) 단계 F의 최종 과립을 정제 또는 정체층으로 압착(여기에서, 활성성분 대 비-활성성분의 비는 적어도 2 : 1 이다)시키는 단계를 특징으로 하여, 투여시에 약제학적 활성물질이 장기간 지속되고 서서히 그리고 비교적으로 증가 방출됨을 특징으로 하는 약제학적으로 활성인 형태화되고 압착된 서방성 균질 정제 또는 정제층을 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 단계 A에서 사용된 알코올이 알코올 USP 및 메틸 알코올 USP 및 이소프로필 알코올 USP로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단계 B에서 사용된 흡상제가 미세결정성 셀룰로오즈 또는 분말 셀룰로오즈이고 사용된 침식 촉진제가 예비젤라틴화된 스타아치 또는 스타아치 NF 또는 라이스(rice)스타아치이며 ; 단계 C에서 습윤 과립은 고전단 과립기중에서 혼합에 의해 생성되고; 단계 F에서 사용된 침식 촉진제가 예비젤라틴화된 스타아치 또는 스타아치 NF 또는 라이스 스타아치의 3 내지 20중량부이거나 나트륨 스타아치 글리콜레이트 또는 카멜로오즈 나트륨 또는 크로스포비돈의 1 내지 15중량부이고, 사용된 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산이고, 사용된 활주제가 콜로이드성 실리콘디옥사이드 또는 연무된 실리콘 디옥사이딩드인 방법.
3. 제2항에 있어서, 단계 A에서 사용된 알코올이 알코올 USP이고; 단계) B에 사용된 흡상제가 미세결정성 셀룰로오즈이고, 사용된 침식 촉진제가 예비젤라틴화된 스타아치이고; 단계 F에서 사용된 침식 촉진제가 예비젤라틴화된 스타아치이고; 사용된 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 사용된 활주제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드인 방법.
4. 제3항에 있어서, 사용된 특성 성분 및 양이 하기와 같은 방법.

   
5. 제11항에 있어서, 약제학적 활성물질이 진통제, 관절염 치료제, 천식치료제, 우울증치료제, 식욕억제제, 항히스타민제, 항생제, 정신질환치료제, 궤양치료제, 소염제, 해수치료제, 협심증 치료제, 울혈치료제 및 그의 혼합물들인 방법.
6. 제1항에 있어서, 약제학적 활성물질이 코데인, 아미트리프틸린, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민 말레에이트, 나프록센, 인도메타신, 암피실린, 티오리다진, 시메티딘, 데오필린, 아미노피린, 이소소르비드 디니트레이트, 톨메틴, 슈도에페드린, 데스트로메토르판, 이부프로펜 및 카페인, 및 기타 그의 혼합물들인 방법.
7. 제1항에 있어서, 약제학적 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 추가의 층이 균질한 서방성 조성물과 혼합되어 형태화되고 압착된 다층 정제를 생성하는 방법.
8. 투여시 장기간 서서히 그리고 비교적 규칙적으로 약제학적 활성물질을 증가 방출시킴을 특징으로 하는, 매트릭스중에 혼합된 유효량의 약제학적 활성물질, 및 과립화제 및 부형제(여기에서, 과립화제 및 부형제는 2개의 중합체, 에틸셀룰로오즈 및 포비돈의 혼합물을 함유하며, 과립화제 및 부형제의 총량은 활성물질 및 결합제의 고형 매트릭스를 형성하기에 유효한 양으로 형태화되고 압착된 조성물의 33중량% 미만이다)를 함유하는 형태화되고 압착된 서방성 치료제 조성물.
9. 제8항에 있어서, 과립화제 및 부형제의 총량이 상기의 형태화되고 압착된 조성물의 20중량% 미만인 조성물.
10. 제8항에 있어서, 과립화제 및 부형제의 총량이 상기의 형태화되고 압착된 조성물의 10 내지 20중량% 범위인 조성물.
11. 제8항에 있어서, 과립화제 및 부형제의 총량이 상기의 형태화되고 압착된 조성물의 5 내지 33중량% 범위인 조성물.
12. 약제학적 활성성분 하기의 I의 부형제를 과립화제 II와 습윤 과립화하고, 생성된 과립을 건조시키고 분쇄한 다음, 부형제 III와 혼합하고 정제로 압착시킴으로써 제조되며 이때 약제학적 활성물질은 부형제 I 가해지며 정제의 총중량의 66% 이상을 차지하고, I, II 및 III의 불활성 성분이 하기 화합물을 함유하는, 형태화되고 압착된 약제학적으로 활성인 서방성 정제.

    
13. 투여시 장기간 그리고 비교적 규칙적으로 약제학적 활성물질을 증가 방출시킴을 특징으로 하며, 약제학적 활성 물질 및 약제학적으로 허용되는 부형제는 함유하는 속방성층 및 태트릭스중에 혼합된 과립화제 및 부형제를 함유하는 서방성층(여기에서, 과립화제 및 부형제는 2개의 중합체, 에틸셀룰로오즈 및 포비돈의 혼합물을 함유하고, 과립화제 및 부형제의 총량은 형태화되고 압착된 2-층 조성물의 성방성층 중량의 33% 미만이다)의 양층에 약제학적 활성물질을 함유하는 형태화되고 압착된 2-층의 속방성 및 서방층 치료제 조성물.
14. 제13항에 있어서, 속방성층이 약제학적 활성물질, 미세결정 셀룰로오즈, 스타아치, 나트륨 스타아치 글리콜레이트 및 과립화제를 함유하는 치료제 조성물.
15. 제14항에 있어서, 양층에 존재하는 약제학적 활성물질이 동일하거나 상이한 진통제, 관절염치료제, 천식치료제, 우울증치료제, 식욕억제제, 항히스타민제, 항생제, 정신질환치료제, 궤양치료제, 소염제, 해수치료제, 협심증치료제, 울혈치료제 또는 그의 혼합물들인 2-층화된 치료제 조성물.
16. 제13항에 있어서, 양층에 존재하는 약제학적 활성물질이 동일한 형태화되고 압착된 2-층 조성물.
17. 각층의 약제학적 활성물질이 상이한 제13항에 따른 2층이상의 서방성 조성물을 함유하는 형태화되고 압착된 다층의 치료제 조성물.
18. 하기 성분을 함유하는 약제학적 활성물질 및 약제학적으로 허용되는 부형제 성분 I을 함유하는 속방성층을, 활성물질 및 부형제 성분 II를 습윤 과립화하고, 생성된 과립을 건조하고 분쇄시킨 다음 부형제 III과 혼합하여 제조된 서방성층과 배합하여 2개의 층을 정제로 압착시켜 제조한 형태화되고 압착된 2-층의 속방성 및 서방성 약제학적 활성정제.

    
19. 제17항에 있어서, 서방성 층을 함유하는 약제학적 활성물질과 같이 동일하거나 상이한 약제학적 활성물질을 함유하는 하나 이상의 추가의 속방성 조성물을 함유하는 다층의 조성물.
20. 제18항에 있어서, 하나 이상의 층이 카페인을 함유하는 2-층의 정제.

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