JPH09241165A - メイラード反応抑制剤 - Google Patents
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Abstract
する。 【解決手段】 オーロン骨格を有するフラボノイド化合
物を有効成分とする、メイラード反応抑制剤。 【効果】 優れたメイラード反応抑制剤が提供され、糖
尿病及びその合併症、老化等の予防及び治療剤として有
用である。
Description
剤に関し、さらに詳しくは、オーロン骨格を有するフラ
ボノイド化合物を有効成分とする、メイラード反応抑制
剤に関する。本発明のメイラード反応抑制剤は、メイラ
ード反応の抑制に優れた効果を示し、糖尿病及びその合
併症、老化等の予防及び治療剤として有用である。
化の原因として知られている。この反応は、アミノ酸、
蛋白質、ペプチド等のアミノ基と、ケトン、アルデヒド
糖のカルボニル基、特に還元糖が反応して褐色色素を形
成することにより起こる。多くはアミノ基と糖のカルボ
ニル基がシッフ塩基を形成し、転移、脱水反応によりフ
ルフラールを形成し、それが二次的に縮合して複雑な色
素を形成すると考えられている。この反応は生体内でも
認められるものであるが、特に糖尿病患者において顕著
に認められ、これが糖尿病の合併症の引き金となること
が知られている。又、老齢時の疾患は糖尿病の合併症に
酷似しており、これもまたメイラード反応が原因と考え
られている。この生体内でおこるメイラード反応を抑制
することによって、糖尿病に起因する合併症の治療や予
防が可能なことが知られている。
ド反応を抑制する薬剤について、蛋白質の老化抑制剤
(特開昭62-142114号)としてのアミノグアニジン、コ
ラーゲンの架橋反応抑制剤(特開昭62-24990号)として
のメチルトリシラノール、黄ごんに含まれるフラボノイ
ドであるバイカリンを有効成分とするメイラード反応阻
害剤(特開平3-240725号)、或いはプロアントシアニジ
ンを有効成分とするメイラード反応阻害剤(特開平6-33
6430号)等が開示されている。しかし、これらの薬剤は
決して満足できる効果を有するものではなかった。
況に鑑み、天然物にメイラード反応抑制効果を有する物
質を求めて鋭意探索の結果、オーロン骨格を有するフラ
ボノイド化合物がメイラード反応抑制活性を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、オーロン骨格を有するフラボノイド化合物を有効成
分とする、メイラード反応抑制剤を提供することを課題
とする。
を有するフラボノイド化合物を有効成分とする、メイラ
ード反応抑制剤である。さらに本発明は、オーロン骨格
を有するフラボノイド化合物が、好ましくはマリチメイ
ン (Maritimein) 或いはスルフレチン (Sulfuretin) で
ある、メイラード反応抑制剤を提供する。本発明に使用
するフラボノイド化合物は、次式で示されるオーロンの
骨格を有する。
ノイド化合物として好ましく挙げられるマリチメイン
は、次式で示される。
ノイド化合物として好ましく挙げられるスルフレチン
は、次式で示される。
質であり、一般に入手可能な化合物である。
は、ヒト及び動物に対し、医薬として経口的及び非経口
的に安全に投与される。非経口的投与には、例えば静脈
注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、経皮投与、
経肺投与、経鼻投与、経腸投与、口腔内投与、経粘膜投
与等が挙げられ、これらの製剤が投与される。例えば注
射剤、坐剤、エアゾール剤、経皮吸収テープなどが挙げ
られる。又、経口投与製剤としては例えば錠剤(糖衣
錠、コーティング錠、バッカル錠を含む)、散剤、カプ
セル剤(ソフトカプセルを含む)、顆粒剤(コーティン
グした物も含む)、丸剤、トローチ剤、液剤、又はこれ
らの製剤学的に許容され得る徐放化製剤等が挙げられ
る。経口投与用液剤には懸濁剤、乳剤、シロップ剤(ド
ライシロップを含む)、エリキシル剤などが挙げられ
る。これらの製剤は公知の製剤学的製法に準じ、製剤と
して薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤等と共に医薬組成物として投与される。こ
れらの製剤に用いる担体や賦形剤としては、例えば乳
糖、ブドウ糖、白糖、マンニトール、馬鈴薯デンプン、
トウモロコシデンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、カンゾウ末、
ゲンチアナ末など、結合剤としては例えばデンプン、ト
ラガントゴム、ゼラチン、シロップ、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど、崩壊
剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなど、
滑沢剤としては例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、水素添加植物油、マクロゴールなど、着色剤として
は医薬品に添加することが許容されているものを、それ
ぞれ用いることができる。錠剤、顆粒剤は必要に応じ白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、精製セ
ラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
フタル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、メチルメタクリレート、メ
タアクリル酸重合体などで被膜しても良いし、2以上の
層で被膜しても良い。さらにエチルセルロースやゼラチ
ンのような物質のカプセルでも良い。又、注射剤を調製
する場合は、主薬に必要に応じpH調整剤、緩衝剤、安
定化剤、可溶化剤などを添加して、常法により各注射剤
とする。
としては、糖尿病の合併症、例えば神経症、脳血管障
害、末梢循環障害、冠動脈性心疾患、動脈硬化、関節硬
化症、白内障、及び網膜症、或いは老化により引き起こ
される疾患、例えば老人性白内障、アテローム性動脈硬
化症、冠動脈性心疾患、脳血管障害等が挙げられる。本
発明のメイラード反応抑制剤を患者に投与する場合、症
状の程度、患者の年齢、健康状態、体重などの条件によ
って異なり特に限定はされないが、成人1日当たり約1
0mg〜10gを経口或いは非経口的に1日1回若しく
はそれ以上投与すれば良い。又、本発明の薬剤の毒性は
非常に低く、例えば本薬剤(マリチメイン又はスルフレ
チン)300mg/kg体重を4週齢(体重100〜1
20g)のSD系雄ラットに経口投与しても毒性を示さ
ず、非常に安全な薬剤である。
説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明
はこれらによって何ら限定されるものではない。尚、実
施例中、「マリチメイン/スルフレチン」は、マリチメ
イン又はスルフレチンを意味する。
し、バイアルに充填し加熱殺菌を行って、静注用注射剤
とした。
を含む500mgの錠剤400個を製造した。
50メッシュの5%顆粒剤を製造した。
造した。
0mMリン酸第二ナトリウム水溶液中にそれぞれ0.1
mg/ml及び0.15μM(5μCi/ml)となるように調
製し、これにマリチメイン(エクストラシンセス社
製)、スルフレチン(エクストラシンセス社製)をそれ
ぞれ終濃度で0.01、0.1、1mMとなるように加
えた。初期メイラード反応によりBSAに結合した 3H
−グルコース量を、BSAを25%トリクロロ酢酸で共
沈させた沈殿物中の放射線量をシンチレーション法で測
定することにより定量し、阻害剤無添加時の放射線量に
対する割合から阻害率(%)を求めた。結果を表1に示
す。
メイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を
有することが確認された。
ン酸緩衝液(pH7.4)中にそれぞれ0.5mg/ml、
0.33μM(10μCi/ml)となるように調製し、こ
れにマリチメイン(エクストラシンセス社製)、スルフ
レチン(エクストラシンセス社製)をそれぞれ終濃度で
0.1mMとなるように加えた。この溶液を37℃で1
1日間反応させ、経日的にサンプリングして実施例5と
同様の方法で沈殿物中の放射線量を測定した。対照は、
本発明の薬剤が無添加の場合である。結果を図1に示
す。
メイン及びスルフレチンは、メイラード反応抑制効果を
有することが確認された。
有するフラボノイド化合物、好ましくは、メリチメイン
及びスルフレチンは、メイラード反応の抑制に優れた効
果を示し、糖尿病及びその合併症、老化等の予防及び治
療剤として有効である。
依存性試験における効果を示すグラフである。
Claims (3)
- 【請求項1】 オーロン骨格を有するフラボノイド化合
物を有効成分とするメイラード反応抑制剤。 - 【請求項2】 フラボノイド化合物がマリチメイン (Ma
ritimein) 又はその薬学的に許容される塩である、請求
項1記載のメイラード反応抑制剤。 - 【請求項3】 フラボノイド化合物がスルフレチン (Su
lfuretin) 又はその薬学的に許容される塩である、請求
項1記載のメイラード反応抑制剤。
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