JPH10510241A - Ｉｉ型糖尿病治療薬剤としてのケトコナゾール、および、その関連物質の使用法 - Google Patents
Ｉｉ型糖尿病治療薬剤としてのケトコナゾール、および、その関連物質の使用法Info
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Abstract
(57)【要約】
II型糖尿病の内服治療、および、代謝性症候群（これはまた、「死の四重奏」、「X 症候群」ないし「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られる）の一部を形成する他の危険因子にたいする対抗策として用いられる薬剤製造のための、ケトコナゾール、または、上記薬剤製造のために修正された、ケトコナゾールに類似するが、いくつかの側鎖を持ち、しかし、ケトコナゾールと比べて生物活性に影響を及ぼさない、そのようなケトコナゾール類似物質の使用法。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称：II型糖尿病治療薬剤としてのケトコナゾール、および、
その関連物質の使用法
本発明は、II 型糖尿病の内服治療に用いられる薬剤製造のための、ケトコナ
ゾール、または、上記薬剤製造のために修正された、ケトコナゾールに類似する
が、いくつかの側鎖を持ち、しかし、ケトコナゾールと比べて生物活性に影響を
及ぼさない、そのようなケトコナゾール類似物質の使用法に関わる。
薬剤ケトコナゾール（商標名ファンゴラールTM，（Fungoral））は、真菌感染
の治療薬として詳しく調べられている。ケトコナゾールの製造法はよく知られ、
記載されている。本発明では、経口服用のファンゴラールTMカプセルを使用する
こととする。すなわち、ファンゴラールTMは、一般に経口的に真菌感染治療のた
めに投与される既知の方法があるが、そのものと同じ投与法（経口）、同じ組成
で投与されることを意味する。したがって、ファンゴラールTMの製法をこれ以上
記載する必要はないと考えられる。同じ理由で、本剤の、完全な、明解な、簡明
な、また、正確な使用条件を示す必要もないと考えられる。なぜなら、それらは
、内科処方に精通した人々には既知のことだからである。
ケトコナゾール（商標名ファンゴラールTM，（Fungoral））を含む薬剤、およ
び、それと化学的にきわめて近縁の関連物質、これは、その活性が副腎の正常な
コーティゾル合成に影響を与え、生物学的に完全な活性を持つコーティゾルの生
産を一部抑制するものであるが、そのような関連物質を、男女のII 型糖尿病の
内服治療薬として、および、代謝性症候群（これはまた、「死の四重奏」、「X
症候群」あるいは「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られる）の一部
を形成する他の危険因子にたいする対抗策として、さらに、後述の病気発生危険
の軽減策として、使用することを目的とする。すなわち、この代謝性症候群は、
循環器疾患、脳卒中、および、II 型糖尿病すなわちインシュリン抵抗性、高イ
ンシュリン血中症、下腹肥満症（下腹部に脂肪の蓄積することによって起こる）
、高脂質血清症、および、高血圧等を誘導する危険因子の蓄積によって特徴づけ
られるからである。
本発明においては、ケトコナゾールは、経口的に、毎日 100-800mg 用量で投
与される。本剤は、毎日、一回または数回投与してもよい。現在のところ、午後
に 400mg 用量の投与を行うのが最善の処方と立証されている。しかしながら、
その他の時間、その他の用量（100-800mg）による投与でも同様に効果的である
とわれわれは主張する。
ケトコナゾールはまた、男性の、テストステロンの正常な産生を抑制するもの
であるから、最善の治療効果を得るためには、男性をケトコナゾールで治療する
場合、ある程度のテストステロン補給が必要となる可能性がある。
われわれは、一群の II 型糖尿病患者を調べた。彼らに、それぞれ、２週間、
および、６週間ケトコナゾールを投与した。投与前後の検査によって、絶食状態
においても、グルコースの静注投与後 2 時間時においても、血中グルコースは
減少すること、さらに、これがもっとも重要なことであるが、インシュリン感受
性が著明に向上することが判明した。これらの検査から得られたさらに詳細なデ
ータに関しては、下記の試験の中で示す。
インシュリン感受性の低下は、代謝性症候群、これはまた、「死の四重奏」、
「X 症候群」あるいは「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られるもの
であるが、そのような疾患の中心部分を形成するものであるから、この症候群に
よる危険因子を持つ患者にたいするファンゴラール投与は、個々の特異的危険因
子（下腹部肥満症、高血圧、高脂質血症）の治療にも、また、それら危険因子に
よって引き起こされる病気（循環器系疾患、例えば、冠状動脈疾患、脳卒中を含
む、その他の動脈硬化性異常症状）にたいする危険性の軽減にも効果的であると
考える。
ケトコナゾールの作用機構は、次の通りである。すなわち、この物質が、副腎
のコーティゾル合成に作用すると、正常のコーティゾル分子ではなく、コーティ
ゾルに類似するが、生物的に不完全な物質、いわゆる、「跛行性コーティゾル」
が形成される。
本薬剤の、コーティゾルにたいする拮抗作用は、前述の危険因子にたいする積
極的作用にとって核心的な重要性を持つものと考えられる。すなわち、腹腔内部
の脂肪代謝活動を低下させ、これが次に、脂肪の肝臓侵潤の低下を招き、肝臓に
おけるグルコース・ホメオスターシスを改善し、末梢組織においては II 型糖尿
病の改善（血糖値の低下とインシュリン感受性の上昇）を招き、肝臓での調節機
構の改善によって血清脂質を低下させ、かつ、副腎にたいする直接作用によって
コレステロール合成を抑制する。血圧にたいする陽性効果も、コーティゾル拮抗
作用を介して起こるものと予想される。
これらの作用に関する科学的根拠としては、前述の状態時（代謝性症候群、お
よび、それと同質の異常状態）に存在することが知られている、生理的に増大し
たコーティゾル分泌速度の抑制が挙げられる。この、コーティゾル分泌増大は、
それだけで、II 型糖尿病発症を含む前期症候群の各部をすべて説明する。II
糖尿病治療におけるケトコナゾールの有効性に関し科学的説明を求めるとすれば
、それは、その薬剤が、生物的に活性なコーティゾルの分泌を抑さえる作用を持
つからである。
基本的な物質は、既知であり、文献でも十分に報告されている形態をそなえた
ケトコナゾールである。この物質は、同じ生物作用を維持させながら、様々な側
鎖を交換することによってさらに修飾することができる。ケトコナゾールに類似
するこれらの物質が、前述のコーティゾル抑制機構にたいし、同様の、および・
または、さらに優れた作用を持つことが期待されてもよい。
ケトコナゾールの、II 型糖尿病患者治療における陽性作用は、ケトコナゾー
ル投与後、本疾患にしばしば観察されるインシュリン鈍感性（抵抗性）の低下が
見られたことによって明らかになった。これは、いわゆる正常血糖値固定法で測
定したところ、インシュリン抵抗の改善（すなわち、低下）として観察された。
したがって、前述のやり方で測定すると、検査した患者では、糖尿病に関して改
善が見られた。これは同時に、投与前と比べると、投与後に血糖低下をもたらし
た。
ケトコナゾールにたいし特に効果を示す患者グループは、インシュリン鈍感性
II 型糖尿病患者で、通常の糖尿病薬、および・または、インシュリンによる治
療にもかかわらず、絶食状態でも、食後でも、高い血糖値を持つ人々であった。
調査した患者は、正常血糖値固定法で測定したところ、健康人に比べてインシュ
リン感受性が低下していた。このグループの患者にケトコナゾールを与えると、
そのインシュリン鈍感性にたいして、陽性で、特異的作用があり、それによって
II 型糖尿病に改善がもたらされることが分かった。この改善は、測定において
、インシュリン感受性の改善、および、血糖低下として観察された。
上記患者の中には、その他にも陽性作用が検出された。すなわち、血漿コレス
テロール濃度の低下、および、血圧値の減少である。
II 型糖尿病女性患者にたいする、ケトコナゾール投与による臨床試験結果
第 １ 群は 3 人の患者から成り（平均年令 46 才）、ケトコナゾールを、4
00mg 用量で、午後 22:00 に経口的に投与し、これを 2 週間続けた。
第 2 群は 5 人の患者から成り（平均年令 51 才）、ケトコナゾールを、40
0mg 用量で、午後 22:00 に経口的に投与し、これを 6 週間続けた。
結果は、それぞれの群内における平均値として表わした。
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ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
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ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
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- 【特許請求の範囲】 １．II型糖尿病の内服治療、および、代謝性症候群（これはまた、「死の四重奏 」ないし「X 症候群」ないし「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られ る）の一部を形成する他の危険因子にたいする対抗策として用いられる薬剤製造 のための、コーティゾル合成抑制剤の使用法。 ２．請求項 1 による使用法であって、その抑制剤がケトコナゾール、または、 その誘導体であって、ケトコナゾールに相当する生物活性を持つことを特徴とす る。 ３．II型糖尿病の内服治療、および、代謝性症候群（これはまた、「死の四重奏 」ないし「X 症候群」ないし「インシュリン抵抗性症候群」という名でも知られ る）の一部を形成する他の危険因子にたいする対抗策として用いられる薬剤ない し薬剤系製造のための、請求項 1 または 2 によるコーティゾル合成抑制剤を 含む第 1 組成、および、テストステロンを含む第 2 組成の使用法。 ４．請求項 1 または 2 による使用法であって、その抑制剤の毎日の用量が 1 00mgと 800mgの間にあることを特徴とする。
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