KR20030097598A

KR20030097598A - 코르티솔 길항제를 포함하는 당뇨병 타입 ⅱ의 치료용약제

Info

Publication number: KR20030097598A
Application number: KR1020027008471A
Authority: KR
Inventors: 모린페르
Original assignee: 메타볼릭 신드롬 아이 지비지 에이비
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 1994-08-09
Publication date: 2003-12-31

Abstract

본 발명은 당뇨병 타입 Ⅱ를 의학적으로 치료하고 대사성 증후군("죽음의 4중주" 또는 X 증후군" 또는 "인슐린 내성 증후군"으로 또한 공지됨)의 부분인 다른 위험 인자를 중화하기 위한, 케토코나졸 및 케토코나졸과 유사하지만 측쇄를 가지나 케토코나졸과 비교하여 생물학적 활성에 영향을 받지 않는 변형된 분자를 포함하는 약제에 관한 것이다.

Description

코르티솔 길항제를 포함하는 당뇨병 타입 Ⅱ의 치료용 약제 {USE OF CORTISOL ANTAGONISTS IN MEDICAMENTS FOR TREATMENT OF TYPE II DIABETES}

본 발명은 케토코나졸, 또는 케토코나졸에 비교하여 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는, 케토코나졸과 유사한 측쇄를 가지는 분자를 포함하는 당뇨병(diabeteses mellitus) 타입 Ⅱ의 치료용 약제에 관한 것이다.

케토코나졸 약제(상품명 Fungoral^TM)는 진균성 감염의 치료를 위해 잘 알려진 약제이다. 케토코나졸의 제조 방법은 잘 알려져 있고 기술되어 있다. 본 발명에서는 경구 투여 목적의 Fungoral^TM캡슐이 사용되어야 한다. 이는 Fungoral^TM이 경구 루트(route)의 진균성 감염의 치료용으로 시중에 이미 공지된 동일한 방식(경구)과 동일한 조성으로 투여되어야 한다는 것을 의미한다. 따라서 Fungoral^TM의 제조 방법을 더욱 기술할 필요가 없다. 약물 분야의 당업자에게 이미 공지되어 있기 때문에, 동일한 이유로 이 약제의 완전하고, 명확하고, 간결하고 정확한 용어를 기재할 필요가 없다.

생물학적으로 완전하게 작용하는 코르티솔의 생산을 부분적으로 저해하는 방식으로 부신(adrenal glands)에서의 정상 코르티솔(cortisol)의 합성에 영향을 미치는 작용 모드인 케토코나졸(상품명 Fungoral^TM) 및 화학적으로 밀접하게 관련된 물질을 포함하는 약제는 남성과 여성의 당뇨병 타입 Ⅱ의 의학적 치료제뿐만 아니라, 심혈관 질환, 뇌졸중(stroke) 및 당뇨병 타입 Ⅱ, 즉 인슐린 내성, 인슐린 과잉혈증(hyperinsulinemia), 복부 비만증(abdominal obesity)(복내의 지방 축적에 의해 야기됨), 고지혈증 및 고혈압에 대한 위험 인자의 축적을 특징으로 하는 대사성 증후군(Metabolic Syndrome)(또한 "죽음의 4중주(the deadly quartet)" 또는 "X 증후군" 또는 "인슐린 내성 증후군")으로 알려짐)의 일부인 위험 인자를 중화할뿐 아니라 이들 질환의 발병 위험을 감소시키기 위한 목적으로 사용된다.

본 발명에 있어서 케토코나졸은 하루에 100∼800㎎의 용량이 경구 투여될 수 있다. 상기 약제는 하루에 한 번 또는 여러번 투여될 수 있다. 저녁에 투여되는 400㎎ 용량이 최상이라고 알려져 있다. 그러나 다른 시간에, 그리고 다른 용량(100-800㎎)의 투여도 동일하게 효과적이다.

케토코나졸은 남성의 테스토스테론(testosterone)의 정상적인 생산을 또한 저해하기 때문에, 케토코나졸로 치료하는 경우에는 최적의 치료 효과를 얻기 위하여 남성에게는 일정량의 테스토스테론 공급이 요구된다.

이 케토코나졸은 케토코나졸 자체뿐 아니라 이들의 입체 이성체를 포함한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

본 발명자들은 당뇨병 타입 Ⅱ에 걸린 한 집단의 사람들을 연구하였다. 이 사람들을 2 내지 6주 동안 케토코나졸로 각각 치료하였다. 치료 전과 후에 단식 상태에서 또는 정맥내 글루코스 주입후 2시간후에 측정한 결과, 혈중 글루코스 감소가 관찰되었고, 더욱 중요한 것은 인슐린 민감성(insulin sensitivity)이 현저하게 개선된 것으로 나타났다. 이러한 연구들로부터 더욱 정확한 데이터를 아래 기술한 테스트로부터 얻었다.

감소된 인슐린 민감성은 "죽음의 4중주", "X 증후군" 또는 "인슐린 내성 증후군"으로 알려진 "대사성 증후군"의 중요한 부분이므로, 본 발명자들은 또한 상기 증후군에 따른 위험 인자를 갖는 사람을 Fungoral™로 치료하는 것은 상기한 특정 위험 인자(복부 비만증, 고혈압(hypertension), 고지혈증)를 치료하는 것뿐만 아니라 상기한 위험 인자로 인한 질병(관상 동맥(coronary artery) 질환, 뇌졸중을 포함하는 동맥경화증(arteriosclerotic manifestations) 같은 심혈관 질환)에 대한 위험을 감소시키는 데 효과적이라고 기대할 수 있다.

케토코나졸의 작응 메카니즘은 물질이 코르티솔과 유사한 생물학적으로 불-완전한 물질의 하부-부분(sub-fraction), 소위 "손상된 코르티솔(crippled cortisol)"이 정상적인 코르티솔 분자 대신에 형성되는 방식으로 부신의 코르티솔 합성에 영향을 주는 것이다.

상기 약제의 코르티솔 길항작용 효과는, 복강 내 지방의 신진대사 활성을 감소시키는 반면 간의 지방 침윤을 감소시키고, 간 전체와 당뇨병 타입 Ⅱ의 발병(혈중 글루코스 감소 및 인슐린 민감성 증가)을 야기하는 조직 주변의 글루코스 항상성을 향상시키고, 간에서 조절 메카니즘의 향상을 통해 혈청 지방을 감소시키고 또한 부신에 직접적으로 영향을 미쳐 콜레스테롤 합성을 저해하는, 상술한 위험 인자에 대한 양성 효과가 가장 중요한 것으로 생각된다. 또한, 혈압에 대한 양성 효과를 코르티솔-길항작용 효과에 대하여 예측할 수도 있다.

상기한 효과들에 대한 과학적인 근거는 상술한 조건하에 존재하는 것으로 알려진 생리학적으로 증가된 코르티솔 분비율의 저해로 설명될 수 있다. (대사성 증후군 및 이들의 동의어는 상술하였다). 이 증가된 코르티솔 분비는 당뇨병 타입 Ⅱ의 발병을 포함하는 상술된 증후군의 모든 부분을 설명할 수 있다. 당뇨병 타입 Ⅱ의 치료에 대한 케토코나졸의 유익한 영향에 대한 과학적인 설명은 생물학적으로 활성인 코르티솔의 분비를 감소시키는 케토코나졸의 효과이다.

근본 물질은 문헌에 알려지고 잘 증명된 화학적인 형태의 케토코나졸이다. 이 물질은 동일한 생물학적 효과를 유지하면서, 상이한 분자 측쇄의 교환에 의하여 화학적으로 추가 변형될 수 있다. 케토코나졸과 유사한 이들 물질들은 상술한 메카니즘을 저해하는 코르티솔에 대하여 유사하고/유사하거나 더욱 우수한 효과를 가질 것으로 기대할 수 있다.

케토코나졸로 당뇨병 타입 Ⅱ 환자를 치료하는 양성 효과는 케토코나졸을 투여한 후, 이들 질병과 연관된 인슐린 무감성(내성)의 감소가 관찰되는 것으로 나타났다. 이는 소위 정상 혈당 글루코스 클램프 방법으로 측정한 결과, 개선된(즉, 감소된) 인슐린 내성으로 측정되었다. 따라서, 검사 환자를 상술한 방법으로 측정한 결과도, 그들의 당뇨병이 오전되었으며, 동시에 치료 전과 비교하여 치료한 후의 혈중 글루코스가 감소된 것으로 나나탔다.

케토코나졸이 특히 유용한 환자의 범주는 인슐린 무감성을 갖고 일반적인 항-당뇨병 약물 및/또는 인슐린으로 치료했음에도 불구하고 여전히 단식 조건뿐만 아니라 음식을 섭취한 후에도 여전히 높은 혈중 글루코스 수치를 유지하는 당뇨병 타입 Ⅱ 환자이다. 조사한 환자들은 정상 혈당 클루코스 클램프로 측정한 결과 건강한 사람에 비하여 인술린 민감성이 감소되었다. 이 범주의 환자들에게 케토코나졸을 공급한 결과 당뇨병 타입 Ⅱ이 치료되는 방식으로 인슐린 무감성에 특히 효과적이고 양성인 것으로 나타났다. 이는 향상된 인슐린 민감성 및 낮은 혈중 글루코스로 측정되었다.

또한, 이러한 환자들 사이에서 다른 양성 효과도 발견되었다: 혈장 내에서 콜레스테롤 수치가 감소되었을뿐만 아니라 혈압이 감소되는.

[실시예]

당뇨병 타입 Ⅱ에 걸린 여자 환자를 케토코나졸로 치료한 임상 테스트 결과

그룹 1은 400㎎의 용량으로 저녁에 22.00 경구 투여하여, 2주 동안 케토코나졸로 치료한 3명의 환자(평균 연령: 46살)로 구성된다.

그룹 2는 400㎎의 용량으로 저녁에 22.00 경구 투여하여, 6주 동안 케토코나졸로 치료한 5명의 환자(평균 연령: 51살)로 구성된다.

결과를 그룹 내의 평균값으로 나타냈다.

연구된 가변량	그룹 1	그룹 2
	치료 전	치료 후	치료 전	치료 후
단식 혈중 글루코스(mmol/L)	10.20	8.77	7.20	7.10
글루코스 침출물 정맥 주사 시작 2시간 후 혈중 글루코스(mmol/L)	9.73	7.90	6.48	5.55
인슐린 민감성을 나타내는,GIR(정상혈당 글루코스 클램프 동안의 글루코스 침출 속도, 지방이 없는 단위 체중에 대한 분당 글루코스의 mg 단위)	0.9	1.85	2.97	4.32
단식 혈청의 총 콜레스테롤(mmol/L)	5.80	5.67	4.80	4.10
앙배와위(supine) 자세에서 5분 후 측정한 심장수축기의 혈압(㎜Hg, 2번 측정값의 평균)	140	135	125	123
앙배와위 자세에서 5분 후 측정한 심장이완기의 혈압(㎜Hg, 2번 측정값의 평균)	70	70	75	72
혈청-ASAT(μkat/L)	0.36	0.33	0.26	0.25
혈청-ALAT(μkat/L)	0.61	0.52	0.40	0.37

코르티솔 길항제를 이용하여 복강 내 지방의 신진대사 활성을 감소시키는 반면 간의 지방 침윤을 감소시키고, 간 전체와 당뇨병 타입 Ⅱ의 발병(혈중 글루코스 감소 및 인슐린 민감성 증가)을 야기하는 조직 주변의 글루코스 항상성을 향상시키고, 간에서 조절 메카니즘의 향상을 통해 혈청 지방을 감소시키고 또한 부신에 직접적으로 영향을 미쳐 콜레스테롤 합성을 억제하는 효과를 제공하는 약제를 제공할 수 있다.

Claims

코르티솔 길항제를 포함하는 당뇨병 타입 Ⅱ의 치료 및 대사성 증후군("죽음의 4중주" 또는 "X 증후군" 또는 "인슐린 내성 증후군")의 일부인 위험 인자를 중화하기 위한 약제.
제1항에 있어서,

상기 약제의 하루 투여량이 100-800 mg의 코르티솔 길항제를 포함하는 약제.
제2항에 있어서,

상기 약제의 하루 투여량이 400 mg을 포함하고, 상기 투여량이 저녁에 투여되는 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 감소된 인슐린 민감성(sensitivity)의 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 복부 비만증 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 고지혈증 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 고혈압 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 인슐린과잉혈증(hyperinsulinemia) 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 심혈관 질환 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 동맥경화증(arteriosclerotic manifestation) 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 뇌졸중(stroke) 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 감소된 인슐린 민감성을 특징으로 하는 질환의 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 복부 비만증을 특징으로 하는 질환의 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 고지혈증을 특징으로 하는 질환의 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 고혈압을 특징으로 하는 질환의 치료용 약제.
코르티솔 길항제를 포함하는 인슐린과잉혈증을 특징으로 하는 질환의 치료용 약제.
(a) 코르티솔 길항제;

(b) 상기 코르티솔 길항제 투여에 의해 야기되는 환자의 테스토스테론의 감소를 정상화하는 유효량의 테스토스테론

을 함유하는 대사성 증후군의 일부인 위험 인자를 중화할뿐 아니라 당뇨병 타입 Ⅱ의 치료를 위하여 동시에, 개별적으로, 또는 연속적으로 사용하기 위한 조성물.