KR20070015403A - 근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약 - Google Patents

근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약 Download PDF

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KR20070015403A
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Abstract

근이완 촉진약, 좌실확장장해의 치료약, 협심증의 치료약, 급성 폐수종의 치료약, 미소 순환계의 혈류개선약 및 고혈압의 치료약 및 예방약 및 심실성빈박 및 트르사드포안의 치료약 및 예방약으로서 도움이 될 수 있는 약제를 제공한다.
상기 약제는 일반식〔1〕
〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
(여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는 －CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약{Muscle relaxation accelerator and therapeutic agent for muscular tissue diseases such as muscle relaxation failure}
본 발명은 근조직, 즉, 심근, 평활근 및 골격근의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물, 특히, 심근 조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물에 관해, 특히, 심근 이완이 불충분한 심근 이완 부전의 환자에게 유용하고 심근 조직의 이완을 촉진시키고 심근 조직의 이완 부전을 해소하는 작용을 가지는 화합물에 관한 것이다.
또, 본 발명은 심근 조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 심근 확장 장해 관련 질환, 즉 심근 이완 장해 관련 질환의 치료약 또는 예방약에 관해 그리고 본 발명은 심근 조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 미소 순환계의 혈류개선약에 관해, 그리고, 심장비대증, 대동맥변협착증, 특히 중증의 대동맥변협착증, 대동맥폐쇄부전증, 협심증의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고, 예를 들면 심실성빈박이나 트르사드포안(Torsades　de　pointes)라고 하는 다형성 심실성빈박등의 빈박성 부정맥의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고 또, 본 발명은, 심근 조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한, 양심장 확장 부전, 좌실확장부전, 급성 및 만성폐울혈, 급성폐수종, 좌실심근장해, 등의 심근장해관련의 질환의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고 본 발명은, 심근조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 심부전의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고, 본 발명은 근조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 급성 폐수종의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고 본 발명은, 근조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 협심증, 특히, 심근내소혈관성 협심증의 치료약 또는 예방약에 관해, 그리고 본 발명은 근조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 고혈압의 치료약에 관해, 또, 양카테콜아민 유발성의 고혈압의 치료약에 관해, 그리고 본 발명은 근조직의 이완을 촉진시키는 기능을 가지는 화합물을 포함한 심근 세포내의 칼슘과부하시에 있어 발생하는 부정맥의 치료약 또는 예방약에 관해, 또 동시에 칼슘과부하시에 있어 양식 콜 아민 유발성의 부정맥의 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.
예를 들면, 심부전은 지금까지 심근의 수축기능부전에 근거하여 발병하는 것이라고 생각되기 때문에, 심부전의 치료약으로서는 심근의 수축을 강하게 하는 약제가 사용되고 있다. 즉, 이러한 심부전의 치료약으로서는, (1) 지기타리스(지고키신, 지기트키신, 지기라노겐 C 등), (2) 양식 콜 아민(드파민, 드브타민, 데노판 등), (3) 포스포지에스테라제 저해약(PDEIII저해약, 암리논, 미르리논, 베스나리논 등), (4) 카르시움센시타이자(피모벤단)등이 있지만, 이러한 것들 중에, 상기(1)~(3)에 나타내는 약제는 모두가 세포내 칼슘 이온을 늘리는 것으로, 심근수축을 촉진시키는 것이고, 또, 상기(4)의 약제의 카르시움센시타이자는 심근수축조절 단백질 트로포닌 C의 칼슘 이온 감수성을 높이고, 심근 수축을 촉진시키는 것이다.
또 그 밖에, 리아노진 수용체기능을 개선 및／또는 안정화에 의해, 근소포체로부터의 칼슘이온의 리크를 억제하는 작용을 발휘하는 화합물을 유효 성분으로 하는, 근육수축, 이완기능장해가 발증의 원인이 되는 질환의 치료 또는 예방제가 제안되고 있다(일본특개 제2003－95977호 공보 참조).
　　그렇지만, 최근 심부전증 의증례에 있어, 좌실의 수축기능이 유지되고 있음에도 불구하고, 심부전을 초래하는 환자가 심부전의 환자의 40퍼센트에 달하는 것이 발견되고, 이 경우, 반드시 예후가 양호라고 할 수 없는 것이 밝혀져 왔다. 이러한 심부전의 환자에서는 좌실의 확대가 인정받지 못하기 때문에, 이러한 환자에서는, 좌실확장기능이 심부전의 원인이 되고 있으며 이것은 확장 부전이라고 불리고 있다.
　　그런데, 근육에는 심근, 골격근 및 평활근이 있으며, 이들 근육의 수축 및 이완은 근육을 갖춘 장기 또는 조직 혹은 기관의 기능을 발휘하는데 있어서 불가결하다. 이들 근육의 수축 및 이완과 관련되는 치료는 혈액의 박출(拍出)때의 근육의 수축에 큰 에너지를 필요로 하는 곳으로부터, 종래부터 근육의 수축을 높이는 물질이 연구되고 있으며, 근육의 수축을 높이는 약제는, 예를 들면, 심장의 질병의 경우, 앞에서 본 바와 같이 심부전의 치료약이 되며, 혈관의 경우에서는 혈관의 수축을 강하게 해 혈압의 상승을 가져 오는 약제가 된다.이것들과는 반대로, 예를 들면, ß-차단약과 같이, 심장 수축력을 약하게 하는 것으로 근육조직의 산소 소비량을 줄이는 약제가 있지만, 이 약제는 노작협심증(勞作狹心症)의 치료약에 사용되고 있다.
　　또, 트르사드포안은 다형성 심실성빈박의 특수형으로, QT연장 증후군의 환자에 발생하는 것이 많아, QRS축이 연속해 변화하고, QRS 파형이 기선을 축으로 회전하듯이 주기적으로 변화하는 부정맥이며, 대부분 자연스럽게 정지하지만, 반복성을 나타내어, 때로 실신 발작을 일으키거나 또는 심실세동(細動)으로 이행하고, 생명의 위험을 재 해 문제로 까지 되고 있다. 트르사드포안은 항부정맥약이 있는 종의 것, 항히스타민제, 크로르프로마진등의 항정신병약으로 발현한다. 또, 저마그네슘혈증이나 저칼륨혈증이라고 하는 전해질 비정상이어도 일어난다. 부정맥의 치료시에 투여되는 항부정맥약으로는 보간 윌리암스의 항부정맥약의 분류의 클래스 IA군의 키니진, 지소피라미드, 프로카인아미드, 프로파페논, 시벤조린, 및 상기 분류의 클래스 III군의 아미오다론, 신빗트등에 의해서, 트르사드포안이 야기 되는 것이 알려져 있다. 또, 이러한 항부정맥약은 심전도로 QT를 연장시키는 작용이 있어, 실험적으로도 상기 분류의 클래스 III군의 크로피리움으로 트르사드포안을 발현시킬 수 있다.
예를 들면, 확장부전에 의한 심부전은 지금까지의 수축부전에 의한 심부전과는 심부전의 발생의 메카니즘이 달라, 수축 부전에 의한 심부전과 확장 부전에 의한 심부전은 구별되고 있다. 따라서, 수축 부전에 의한 심부전과 확장부전에 의한 심부전의 치료법은, 좌실확장부전의 치료에는 급성 증오기에 있어서의 치료약이나 만성기에 있어서의 치료약의 사용이 제안되고는 있지만, 어느 쪽도 완전하지 않고, 예를 들면, 최근 심부전약으로서 사용되고 있는 ß-차단약은 근 수축에 영향을 주는 점에 문제가 있어, 완전하다고는 말하지 못하고 특효약적으로 심근 이완을 개선하는 약제, 즉, 확장부전에 의한 심부전의 치료약제의 출현이 요구되고 있다.
본 발명은 종래의 심부전의 40％이라고도 말하고 있는 심근이완부전, 즉 확장부전에 의한 심부전에 효능이 있는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
그러나, 근이완이 촉진되지 않는 것으로 유래하는 병은 많고, 이러한 병은 근이완을 촉진시키는 것으로 개선할 수 있지만, 근 수축에 영향을 주는 일 없이 어떻게 근이완시킬지가 문제이다. 예를 들면, 심장은 수축 및 이완을 반복하는 펌프로서 일하고 있어 관관류는 주로 이완기에 행해져 근이완이 용이하게 되면, 관순환을 용이하게 시키게 된다. 그 때문에, 심장 비대, 특히 중증의 대동맥변협착증이나 대동맥 폐쇄 부전증의 환자의 경우에는, 확장기의 관순환이 장해 되면 협심증을 일으키게 되지만, 근 수축에 영향을 주는 일 없이 어떻게 근이완을 촉진시켜 확장기의 관순환의 장해를 없앨 수 있을지 문제이다. 또, 고혈압심질환, 특발성비대형심근증, 심장판막증 및 노인등에 있어서의 심장비대나 열령의 증가에 의해 심근의 이완장해를 수반해 심전도에서 ST저하를 나타내는 심근장해를 일으키지만, 이러한 질환의 경우도, 근 수축에 영향을 주는 일 없이 어떻게 심근이완을 촉진시켜 그러한 질환을 치료 및 예방할지가 문제이다. 말초혈관은 평활근을 이완시키는 것으로 혈관을 펼치고 혈압의 갑작스러운 상승을 완화하고, 또, 그 조정력에 의해 압력의 갑작스러운 하강을 막으므로, 근조직의 이완을 촉진하는 약제는 양카테콜아민 유발성의 고혈압의 치료약이 될 수 있지만, 근 수축에 영향을 주는 일 없이 어떻게 혈관의 평활근을 이완촉진시킬지가 문제이다. 게다가 심실성빈박에서는 심실의 확장기가 짧고 관관류가 장해 되지만, 근 수축에 영향을 주는 일 없이 어떻게 심근 이완을 촉진시키고, 확장기가 짧은 빈박성 부정맥, 특히, 심실성빈박의 치료를 실시할 지가 문제이다. 또, 항부정맥제의 투여에 의해 트르사드포안이 발현했을 때는, 항부정맥제의 피중농도가 저하할 때까지 기다릴 수 밖에 없고, 그 사이에 일어나는 돌연사등을 예방할 수 없는 것이 현상이며 문제로 되어 있다.
또, J.Biochem.131, 739－743(2002)에는, 심근조직에 대해서 엑틴 및 미오신이 수축 단백질이며, 이 수축 단백질의 엑틴 및 미오신은 단백질의 트로포닌 및 트로포미오신이 존재하지 않는 경우는 항상 활성화 된 상태에 있고 근조직은 수축한 상태가 된다.이 상태에 대해서는, 트로포미오신을 더해도 이 근조직의 수축한 상태는 변함없다. 그러나, Ca수용 단백질의 트로포닌을 더했을 경우는, 근조직의 수축반응은 근조직내의 Ca농도로 제어되게 된다. 그런데, 단백질의 트로포닌은 트로포닌 I, 트로포닌 C 및 트로포닌 T의 3 성분을 가지는 단백질 복합체이며, 이 중, 트로포닌 I는 근조직의 수축억제 단백질이며, 트로포닌 C는 칼슘이온결합 단백질이며, 트로포닌 T는 트로포미오신과 결합하는 단백질이다. 트로포닌 C에 칼슘이온이 결합하면, 근조직에 대한 트로포닌 I의 억제작용이 빗나가고, 즉, 탈억제되어 미오신 및 엑틴이 서로 미끄러져 근조직의 수축이 일어난다. 여기서, 근조직의 이완을 촉진시키기 위해서는, 근 수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴미오신 복합체에 대한 결합기능을 어떻게 증강시킬지가 문제이다.
미오신은 근육의 주된 구조단백질로서, 골격근에서는 근원섬유의 전단백질의 60％을 차지해 2개의 미오신중쇄(重鎖)와 4개의 미오신경쇄(瓊鎖)로부터 완성된다.미오신의 기능은 미오신경쇄에 의해서 제어되고 있어 미오신경쇄는 근 수축 단백질의 엑틴과 결합하는 작용을 가져, 근 수축의 중요한 기능을 담당하고 있다. 여기서, 미오신경쇄의 엑틴과의 결합 작용을 어떻게 변화시킬지가 문제이다.
도 1 은 실시예 A 의 토끼에 메트키사민을 투여하여, 크로피리움을 50㎍／kg／분으로, 또 본건 화합물을 0.2mg／kg／분으로 지속적인 정맥주사를 주사한 경우, 해지속적인 정맥주사 개시 후 23 분후의 심전도이며, 횡방향에 시간의 경과를 나타내고 있다.이 제 도 1 의 심전도에 대해, 심실성 부정맥을 인정하지 않는 파형을 부호 1으로 가리키고 있다.
도 2 는 비교예 A 의 토끼에 메트키사민을 투여하여 크로피리움(50㎍／kg／분)으로 지속 정맥주사를 주사한 경우, 지속 정맥주사 개시 후 개략 25분 18~24초의 사이의 심전도이며, 횡방향에 시간의 경과를 나타내고 있다. 이 도 2 의 심전도에 대해 크로피리움 투여 후 25분 19초의 시점을 부호 2의 화살표로 가리키고, 심전도에 대해 나타난 트르사드포안의 파형을 부호 3으로 가리킨다.
도 3 은 비교예 A 의 토끼에 메트키사민을 투여하여 크로피리움(50㎍／kg／분)으로 지속 정맥주사를 주사한 경우, 지속 정맥주사 개시 후 개략 25분 41초~48초의 사이의 심전도이며, 횡방향에 시간의 경과를 나타내고 있다. 이 도 3 의 심전도에 대해 나타난 트르사드포안의 파형은 부호 3으로 가리키며, 심전도에 대해 트르사드포안의 파형의 발현 후 25초 경과한 시점을 부호 4의 화살표로 가리킨다.
도 4 는 비교예 A 의 토끼에 메트키사민을 투여하여 크로피리움(50㎍／kg／분)을 지속정맥주사를 주사한 경우의 지속 정맥주사 개시 후 개략 22분 26초~22분 33초의 사이의 심전도이며, 횡방향에 시간의 경과를 나타내고 있다. 이 도 4 의 심전도에 대해, 크로피리움 투여 후 22분 30초의 시점을 부호 5 의 화살표로 가리키며, 그 후에 일어난 트르사데포안의 파형을 부호 3으로 가리키고 있다.
도 5 는 비교예 A 의 토끼에 메트키사민을 투여하여 크로피리움(50㎍／kg／분)을 지속 정맥주사를 주사한 경우의 지속 정맥주사 개시 후 개략 23분 16초~23분 23초의 사이의 심전도이며, 횡방향에 시간의 경과를 나타내고 있다. 이 도 5 의 심전도에 대해 트르사드포안의 파형 3 의 발현 후 49초 경과한 시점을 부호 6의 화살표로 가리킨다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염은, 일본 특허 제 703408호 공보(특개평 4-230681호 공보)에 물성 및 제법이 기재되어 있어 이미 공지된 물질이다. 상기 일본 특허 제 703408호 공보에는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체로서 (1)　4－〔3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀［즉, 4－〔3－〔1－(4－벤질) 피페리지닐〕프로피오닐〕－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀］, (2)　4－［3－〔1－(4－벤질) 피페리지닐〕프로피오닐］－2－(4－메톡시페닐)－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀, (3)　4－［1－(4－벤질) 피페리지닐) 아세틸 7－메톡시-2－(4－메톡시페닐)－2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀, (4)　4－［3－〔1－(4－벤질) 피페리지닐) 프로필］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀, (5)　4－［3－〔1－(4－벤질) 피페리지닐) 프로필］－2－(4－메톡시 페닐)－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 및 (6)　4－［3－〔1－(4－벤질)피페리지닐) 프로피오닐］－2－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀이 기재되어 있다.이러한 화합물은 적어도 근이완 촉진 작용을 가지는 것이어서, 본 명세서에 대해서는 이들 화합물중 4－［3－(4－벤지르피페리진－1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀(이하, 본건 화합물이라고 한다)을 예로 설명한다.
본 발명에 있어, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염은 이들 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함하는 것이며, 근 수축에 영향이 대부분 없는, 근이완 촉진 작용을 가지는 것이다. 본 발명에 있어, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염을 함유하는 약제는 투여 후 단시간 또는 정의 시간내에 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근, 골격근 및 평활근의 이완을 용이하게 시키는 근이완 촉진제이다. 또, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 약제는 투여 후 단시간 또는 정의 시간내에 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 근이완을 촉진시키는, 좌실확장 장해, 심부전, 급성 폐수종, 협심증 또는 고혈압의 치료약 및／또는 예방약이며, 아울러 미소순환계의 혈류개선약 및／또는 심근 장해의 개선약이다. 또, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염을 함유하는 약제는 투여 후 단시간 또는 정 시간내에 심근 수축에 영향을 거의 주는 일 없이, 심근 이완을 촉진시키는, 심근허혈시에 심근 세포내의 칼슘과부하에 의해 발생하는 부정맥의 치료약이며, 또, 심근허혈시에 심근 세포내의 칼슘과부하 상태로 카테콜아민, 예를 들면 에피네프린에 의해 유발되는 부정맥의 치료약이다.
근조직에 있어, 미오신과 엑틴은 각각이 근수축 단백질이며, 트로포닌 및 트로포미오신이 존재하지 않는 경우는, 미오신과 엑틴은 항상 활성화 된 상태로 있고, 근조직은 수축한 상태가 된다. 이 상태의 근조직에 트로포미오신을 더해도 이 근조직의 수축한 상태는 변함없지만, Ca수용 단백질의 트로포닌을 더하면, 근조직의 수축은, 근조직내의 Ca＋＋이온 농도로 제어되어진다. 여기서 트로포닌은, 트로포닌 I, 트로포닌 C 및 트로포닌 T의 3개의 서브유닛의 복합체이다. 이 서브유닛 중에서 트로포닌 I는, 근조직의 수축 억제 성분이며, 트로포닌 C는 Ca＋＋이온 결합 성분이며, 트로포닌 T는 근조직의 수축 억제 성분의 트로포미오신에 결합하는 성분이며 트로포닌 복합체를 엑틴과 트로포미오신에 연결한다. 트로포닌 C가 Ca＋＋이온과 결합하면, 트로포닌 I의 근수축 억제작용이 빗나가고, 엑틴과 미오신에 의한 근조직의 수축이 일어난다.
종래부터, 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 C－I복합체를 포함한 혼합물을, 25℃에서 120분간, 100, 000 × g 의 초원심력으로 처리해 생성하는 침전물을 분석하고, 상기 침전물로부터 아크틴트로포미오신 복합체 및 트로포닌 C－I복합체를 검출하는 것으로써, 근조직내에서의 아크틴트로포미오신 복합체에 대해 트로포닌 C－I복합체가 결합하고 있는 것을 확인할 수 있다. 예를 들면, 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 C－I복합체를 포함한 혼합물을 칼슘 킬레이트제의 EGTA의 존재하에서, 즉, 칼슘 이온이 존재하지 않는 상태로 초원심력으로 처리하면 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 C－I복합체가 결합해 함께 침전하지만, 이 침전물이 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 C－I복합체와에 의해 형성된 복합체인 것은, 상기 침전물로부터 트로포닌 I를 SDS－겔 전기영동법에 의해 검출하여 확인할 수 있다. 이와같이, 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 C－I복합체가 복합체를 형성해 침전하는 경우는, 아크틴트로포미오신 복합체에 트로포닌 C－I가 결합하여, 아크틴트로포미오신 복합체에 트로포닌 I의 근 억제작용이 일어나고 있는 것을 나타 내고 있다.
그러나, 칼슘 킬레이트제의 EGTA가 존재하지 않는 경우는, 즉, 칼슘이온이 존재하는 상태에서는, 초원심력에 의한 공침전법으로 처리해도 트로포닌 I 또는 트로포닌 C－I복합체는, 아크틴트로포미오신 복합체와 침전물을 형성하지 않는다. 이와 같이 트로포닌 I 또는 트로포닌 C－I복합체가 아크틴트로포미오신 복합체와 침전물을 형성하지 않는 경우는 아크틴트로포미오신 복합체에 트로포닌 I 또는 트로포닌 C－I의 결합이 존재하지 않는 경우에 상당해 아크틴트로포미오신 복합체에 트로포닌 I의 근억제 작용이 일어나지 않는 것을 가리키고 있다.
그런데, 본 발명자등은, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 첨가된 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌을 포함한 혼합물을, 25℃에서 120분간, 100,000㎍의 초원심력에 의해 처리했을 때에 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 첨가 농도에 의존하고, 아크틴트로포미오신 복합체에 트로포닌 I가 결합한 침전물을 얻을 수 있는 것을 발견했다. 이와 같이, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 존재는, 아크틴트로포미오신 복합체에의 트로포닌 I의 결합력을 증강시키고, 트로포닌 I를 아크틴트로포미오신 복합체에 결합시켜 침전을 형성하는 것을 알았다. 이것은, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염은, 근 수축을 억제하는 트로포닌 I에 작용하고, 이 작용을 높이고, 근조직의 이완을 촉진하는 작용을 가지는 것인 것을 나타내고 있다.
오늘날, 일반적으로 심부전의 치료약으로서 사용되고 있는 ß-차단약의 프로프라노로르, 아크틴트로포미오신 복합체 및 트로포닌을 포함한 혼합물을, 25℃에서 120분간, 100, 000 × g 의 초원심력으로 처리해도, 아크틴트로포미오신 복합체와 트로포닌 I가 결합한 침전물을 형성하지 않는다. 이것은, 상기 ß-차단약의 프로프라노로르와 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 아크틴트로포미오신 복합체 및 트로포닌을 포함한 혼합물에 대해서 다른 작용을 가지는 것을 나타내고 있어 상기 ß-차단약의 프로프라노로르는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용 되는 염과 같이, 아크틴트로포미오신 복합체에 대해 트로포닌의 결합력을 증강시키는 것은 아닌 것으로 가리키고 있다.
상기 일본 특허 제2703408호(특개평 4-230681호 공보)에는, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이, 동역학적 세포사(KD) 억제 작용을 가지고 있어 항심근경색치료약, 특히 급성 심근경색의 치료 및 예방 치료약제, 또는 심근괴사억제제로서 사용할 수 있는 것으로 나타나고 있다. 또, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조 방법 및 각종 측정 데이터가 나타나고 있다. 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체는 알칼리성의 질소 원자를 가지고 있으므로, 이 위치에 있어, 산부가염이 형성되지만 산부가염을 형성하는 산은 약학적으로 허용되어야 할 것이며, 이러한 약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 유산염 또는 그 외의 무기산염, 및 구연산염, 마레인산염, 프말산염, 안식향산염, 호박산염, 초산염, 주석산염 또는 그 외의 유기산염을 들 수 있다.
본 발명에 있어 사용되는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 심근이완촉진제로서 사용하는 경우의 투여량은 화합물의 종류, 질환의 정도, 환자의 체중 또는 투여 경로등에 의해 다르며, 특히 제한은 없지만, 통상적으로 성인(평균 체중 60 kg)으로, 1일에 0.1 mg내지 1000 mg, 바람직하지는, 50 mg~200 mg를, 1일 1~3회 정도로 경구적 또는 비경구적(예를 들면, 정맥주사)으로 투여할 수 있다. 투여하는 경우의 약 제형태로서는, 예를 들면, 가루약, 과립제, 정제, 캅셀제 및 주사제등이 있다. 이러한 제형에 형성하는 경우에는, 통상 사용되는 제제 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하고 통상적인 쌍법에 의해 형성할 수 있다.
본 발명에 있어 사용되는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체로서 예를 들면, 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀(이하, 본 화합물이라고 한다)에 대해 설명한다.
본 화합물을 함유하는 약제가 주사용의 앰플제인 경우는 유효 성분으로서 본건 화합물의 1 염산염을 사용해, 등장화제(等張花製) 및 pH 조절제를 사용해 조제된다. 이 경우, 등장화제로서 D－소르비톨을 사용할 수 있고 pH 조절제로서는 구연산 및 수산화 나트륨을 사용할 수 있다. 이 경우의 일례를 들면, 1000밀리 그램의 D－소르비톨 및 10밀리 그램의 구연산 및 40밀리 그램의 본건 화합물의 1 염산염을 주사용의 물에 용해해 용해해 얻을 수 있는 본건 화합물의 1 염산염의 용액에 수산화 나트륨 용액 및 구연산을 가하고, 액의 pH를 3.2~3.3으로 조절하고, 교반하면서 나머지의 주사용의 물을 가해 전량을 용해해 이 용해해 얻을 수 있던 용액을 여과해 20 밀리리터의 앰플에 채워 봉입하고, 오토크라브에 넣어 멸균해 조제된다. 그 처방량의 일례를 나타내면, 본건 화합물 0.2％, D－소르비톨 5퍼센트, 구연산 0.5％및 수산화 나트륨 0.5％이다.
또, 본 화합물은, 예를 들면, 항부정맥약등의 약제투여에 의해 유발되는 트르사드포안의 발현을 억제할 수 있어 트르사드포안의 예방약 및 치료약으로서 유효하다. 본 화합물을 투여하는 것으로써, QT연장을 일으키는 약제의 투여나 전해질 비정상으로보다 발생한 트르사드포안을 정지시킬 수 있다. 트르사드포안은, 일반적으로, 그 발생원인을 배제하여 본 화합물의 투여에 의해 트르사드포안을 정지시킬 때는 본 화합물을 투여함과 동시에, 발생 원인을 제외시키는 것이 바람직하다. 본 화합물은, 예를 들면, QT연장을 일으키는 항부정맥약을 사용해 부정맥의 치료를 실시할 때에 항부정맥약과 병용 하고, 트르사드포안을 일으키는 일 없이 부정맥의 치료를 실시할 수 있게 된다. 이와 같이 본 화합물을 항부정맥약과 병용하는 경우에는, 본 화합물은, 예를 들면, 항부정맥약의 투여전에 투여해도 또는 항부정맥약과 동시에 투여해도 또는 항부정맥약의 투여 후에 투여해도 괜찮다. 어느 쪽의 경우에도, 트르사드포안을 일으키는 일 없이 부정맥의 치료를 실시할 수 있다. 항부정맥약의 투여 후에 본 화합물을 투여하는 경우에는, 항부정맥약의 투여 후에, 소정 시간 후에, 또는 트르사드포안이 확인된 바, 본 화합물을 투여해 트르사드포안을 억제시킬 수도 있다. 이와 같이 본 화합물은 부정맥을 예방 또는 치료하는 작용을 가지므로, 본 화합물을 투여하고, 트르사드포안의 발생을 억제하면서, 한편으로, 트르사드포안의 발생 원인을 해제하고, 트르사드포안을 정지시키면서 부정맥의 치료를 실시할 수 있다. 본 발명에 있어, 트르사드포안의 예방 및 치료에 있어서는 본 화합물의 총투여량은 1 mg~4 mg／kg가 바람직하지만, 증상에 따라 적당히 증감할 수 있다. 또 투여방법은 경구, 근육내 정맥주사법등이 있지만, 보다 빠른 효과를 보이는 정맥주사법이 바람직하다.
본 발명은, 근이완을 촉진시키고, 근이완 장해등을 개선하고, 관순환을 용이하게 시키는 것으로, 심장 비대, 특히 중증의 대동맥변협착증, 대동맥폐쇄부전증에 있어서의 확장기의 관순환이 장해되어 일어나는 협심증, 고혈압심 질환, 특발성비대형심근증, 심장판막증 및 노인등에 있어서의 심장비대나 년령 증가에 의해 심근의 이완 장해를 수반해 심전도에서 ST저하를 나타내는 심근장해 또는 심실성빈박을 치료 또는 예방하는 근이완 촉진약을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 또, 본 발명은 트르사드포안을 치료 또는 예방할 수 있는 트르사드포안의 치료약 또는 예방약을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자는, 실험적으로, 일반식〔1〕
〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함.),
(여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임.)을 나타내며, X는 －CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄.〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염(이하, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이라고 한다)이, 근조직의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 결합기능을 증강시키는 것이며, 이 아크틴트로포미오신 단백질 복합체에 있어서의 근수축억제 단백질 트로포닌 I의 결합기능의 증강에 의해 트로포닌 I의 근 수축을 억제하는 기능을 증강시키고, 근육의 이완을 촉진한다는 것을 알았다. 게다가, 본 발명자는, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 미오신경쇄와 아크틴트로포미오신 복합체와의 공동침전을 보다 증강하는 것을 알았다.
본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이 근 수축에 영향이 거의 없는, 근육 즉 근조직의 이완을 촉진하는 기능을 가진다는 것에 근거한 것으로, 종래의 근 수축과 관련된, 예를 들면, 심부전의 치료약과는 완전히 다른 심근이완의 촉진과 관련되는 치료약으로서, 칼슘과부하상태에 대해서도 심근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 유효한 근이완을 촉진시킬 수 있는 치료약을 제공하는 것이다. 또, 본 발명은, 예를 들면, 심근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 좌실확장 장해를 단시간중에 해소하여 좌실확장 장해의 치료를 할 수 있게 되며 특히, 심근내의 칼슘과부하 상태에 대해서도 유효한 좌실확장장해의 개선약을 제공하게 된다. 그리고, 본 발명자는, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이, 심근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근의 이완을 촉진하고, 미소 순환계의 혈류의 흐름을 개선하는 것으로부터, 미소 순환계의 혈류개선약의 발명에 이르렀다. 또, 본 발명자는, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 포함한 약제가 심근의 수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근이완을 촉진해 심근의 이완의 장해를 해소한다는 것을 알아내고, 협심증의 치료약, 특히, 심근내소혈관성 협심증의 치료약의 발명에 이르렀다. 또한, 본 발명자는, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이 심근 수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근 이완을 촉진해 심근 장해를 해소하는 것으로부터, 심근이완이 장해되고 있는 심부전, 고혈압심, 판막증 및 비대형 심근증이라고 하는 질병에 대한 치료약의 발명에 이르렀다.
아울러, 본 발명자는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이, 심근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근이완을 촉진해 심근이완의 장해를 급속히 해소 가능한 것으로부터 급성 심부전 치료약의 발명에 이르렀다. 게다가 본 발명자는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 할 수 있는 염이, 근이완을 촉진하고 말초혈관의 이완을 용이하게 하는 것으로부터 고혈압의 치료약의 발명에 이르렀다. 또, 본 발명자는 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염이, Q파로부터 T파까지의 길이를 연장시키는 작용을 가진다는 것에도 관계없이, 트르사드포안을 예방하는 한편 치료할 수 있는 작용을 가지는 것을 발견했다.
본 발명은 단시간에 또는 소망하는 시간에 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 근이완을 촉진하고, 근이완의 장해를 해소하고, 심근, 골격근 및 평활근의 근조직의 이완장해에 유래하는 질병에 대한 치료약 및 예방약을 제공함과 동시에, 심실성 부정맥의 트르사드포안에 대한 치료약 및 예방약을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
즉, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 즉, 일반식〔1〕
〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함.),
(여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임.)을 나타내고, X는 －CO－(카르보닐기) 또는-CH2－(메틸렌기)를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄.〕으로 나타내는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약에 대해, 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약이며, 그리고 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해의 치료약에 있고, 또한, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해의 치료약이며, 그리고, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 심부전의 치료약에 있고, 그리고 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장장해에 의한 심부전의 치료약에 있어, 그리고 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 급성 폐수종의 치료약에 있으며, 또한, 본 발명은 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 급성 폐수종의 치료약에 있고, 그 밖에, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해의 치료약이며, 그 밖에 또, 본 발명은 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해의 치료약이며, 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해에 의한 협심증의 치료약에 있고, 또, 본 발명은 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해에 의한 협심증의 치료약에 있고, 그 외에, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해시에 있어 특발성 비대형 심근증, 심장판막증 또는 노인의 심장비대에 동반하여 심전도에 ST저하를 나타내는 심근 장해의 치료약에 있고, 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유 하여 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해시에 있어 특발성 비대형 심근증, 심장판막증 또는 노인의 심장비대에 동반하여 심전도에 ST저하를 나타내는 심근 장해의 치료약에 있고, 그 밖에, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 카테콜아민 특발성의 고혈압의 치료약에 있고, 그 밖에 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 카테콜아민 특발성의 고혈압의 치료약에 있고, 그리고 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 심실성빈박의 치료약에 있고, 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여, 근육중에 존재하는 근수축억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 심실성빈박의 치료약에 있고, 또한, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 QT 연장을 일으키는 항부정맥약의 사용에 의해 발생하는 트르사드포안의 치료약 및 예방약에 있다.
　　본 발명에 있어, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염은 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 할 수 있다. 또, 본 발명에 있어, 근이완약의 치료 또는 예방의 대상으로 하는 근은 심근, 특히 좌실심근, 골격근 또는 평활근이다.
　　본 발명은, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염, 즉, 일반식〔1〕
〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함.),
(여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임.)을 나타내고, X는－CO－(카르보닐기) 또는-CH2－(메틸렌기)를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄.〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 근 수축에 영향이 거의 없는 심근, 골격근 및 평활근등의 근의 이완촉진작용을 가지고 있으므로, 투여 후, 단시간 또는 소망하는 시간내에, 심근수축에 영향을 거의 주는 일 없이 심근을 이완시키고, 예를 들면, 심장의 좌실을 용이하게 확장할 수 있고 또, 심근의 관순환, 특히, 심근 미소 순환계에 있어서의 혈액의 흐름을 개선할 수 있어 좌실확장 부전등의 좌실확장 장해의 치료약 및 심근의 관순환 개선약, 특히, 심근 미소 순환의 개선약을 제공할 수 있다. 게다가, 관관류는 주로 심장의 이완기에 행해지므로, 심근수축에 영향을 거의 주지 않고 , 심근의 이완을 용이하게 시키면 관순환에 있어서의 혈액의 흐름을 개선하게 되므로, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 협심증의 치료약 및 예방약으로 할 수 있다.
　　또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는, 근 수축에 영향이 대부분 없는, 심근, 골격근 및 평활근등의 근의 이완촉진작용을 가지고 있으므로, 투여 후 단시간 또는 소망하는 시간내에 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이, 심근, 골격근 및 평활근을 이완시키고, 예를 들면, 고혈압에 의한 심장비대를 수반하는 심근내소혈관의 혈액의 흐름을 개선하고, 또, 특발성 비대형심근증 및 대동맥변하협착증에 있어서의 심근장해 및 노인등의 심근이완장해에 있어서의 심근내의 소혈관의 혈액의 흐름을 개선할 수 있으므로 이러한 심근 이완 장해에 근거하는 질환의 치료약 및 예방약으로 할 수 있으므로 심근이완장해를 주로 하는 심부전, 예를 들면, 급성 또는 만성폐울혈성 심부전의 치료약 및 예방약으로 할 수 있다. 또, 본 발명에 의하면, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 근수축에 거의 영향이 없는 근이완 촉진작용을 가지고 있어 투여 후 단시간 또는 소망하는 시간내에 근의 수축에 영향을 거의 주는 일 없이 평활근을 신속하게 이완시키고, 말초 혈관의 이완을 용이하게 할 수 있어 고혈압의 치료약으로 할 수 있다. 그리고 또, 본 발명은 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 근수축에 영향이 거의 없는 근이완 촉진작용을 가지고 있어 투여 후 단시간 또는 소망하는 시간내에 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이, 예를 들면, 심근의 이완을 촉진해 심실을 용이하게 확장할 수 있어 확장기가 짧은 빈발성의 부정맥, 특히 심실성빈박증의 치료약으로서 도움이 될 수 있다. 또, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 근수축에 영향이 거의 없는 근이완 촉진작용을 가지는 것으로, 예를 들면, 심근의 허혈시에 심근 세포내의 칼슘과부하에 의해 발생하는 부정맥을 투여 후 단시간 또는 소망하는 시간내에 치료 또는 예방할 수 있고 또, 심근 세포내의 칼슘과부하시에 있어서의, 카테콜아민 유발성의 부정맥의 치료약 또는 예방약으로서 도움이 될 수 있다. 또, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는 부정맥등의 질환의 치료시에 유발적으로 발현되는 트르사드포안을 억제하는 것으로, 종래 곤란하였던 약제에 의해 유발되는 트르사드포안의 예방 및 치료를 가능하게 하는 것이다.
　　이상과 같이, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 약제는, 근수축에 영향을 거의 주는 일 없이, 근이완 장해를 수반하는 많은 질환등의 치료나 예방에 유용하게 쓰는 것으로 되어서, 치료상 지극히 유용하고, 사회에 가져오는 효과가 크다.
이하, 본 발명의 실시예로서 실험예를 설명하지만, 본 발명은 이하의 예시 및 설명에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
본 례에 있어서, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로서 본 화합물의 1 염산염 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀의 1 염산염(이하, 본 화합물이라고 한다)을 사용했다. 8주년령의 체중 300~330 g의 위 스타(wistar) 숫 쥐를 이용했다. 마취는 우레탄 1000 mg／kg 와 α-크로라로스 80 mg／kg를 복막하에 주사하고, 호흡은 자연 호흡으로 했다. 본 례에 대해, 본 화합물의 100 mg를, 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본건 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다. 노르에피네후린의 주입량을 40㎍／kg／분으로서 노르에피네후린의 1 mg를 증류수 41㎕에 녹이고, 노르에피네후린 용액을 조제했다.
우선, 상기 쥐의 우외경정맥에 염화칼슘수용액 또는 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 지속 주입용 카테터를 삽입해, 또, 같은 우총경동맥보다 좌심실에 마이크로칩 카테터(밀러(Millar) 사 SPC－320)를 삽입했다. 동시에 오른쪽 대퇴 정맥으로 피험약용액 주입용 카테터를 삽입했다.
심전도를 제1 유도로 취해, 또, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도, 좌실압을 동시에 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 1분 마다, 심전도의 R파에 일치하는 압을 좌실확장 말기압으로서 20박을 측정해, 그 평균치를 구해 그 측정시의 좌실말기압으로 했다. 상기 쥐의 혈압, 맥박, 심전도를 15분간 모니터해, 이것들이 안정된 상태에서, 전 준비로서 우외 경정맥보다, 쥐의 체중에 따라 염화칼슘농도를 조정한 염화칼슘의 5％포도당용액을 매분 16.6㎕(염화 칼슘으로서 9.0mg／kg／분 )으로 20분간 주입했다.
그 다음에 즉시, 우외 경정맥에 의해, 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액을, 염화 칼슘은 상기 염화 칼슘 수용액의 용법 및 용량을 변경하지 않고 , 또 노르에피네후린은, 노르에피네후린으로서 40㎍／kg／분으로 주입을 개시해, 이 개시후에도, 이 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속했다. 이 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘 및 노르에피네후린의 우외 경정맥에서의 주입을 개시하고 나서 5 분후에, 우외 경정맥에서의 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 대조가 되는 체중이 300 g의 제 1 의 쥐에게는, 오른쪽 대퇴 정맥에 의해, 대조가 되는 피험약의 생리 식염수 0.2 ml만을 30초 걸러 주입하고, 대조 1으로 했다. 또, 같은 대조가 되는 체중이 310 g의 제2의 쥐에게는, 상기 대조 1과 같게, 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘 및 노르에피네후린의 우외 경정맥으로 주입을 개시하고 나서 5 분후에, 우외 경정맥에서의 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 오른쪽 대퇴 정맥보다 대조가 되는 피험약의 용제의 1％DMSO 수용액의 0.2 ml만을 같은 양태로 30초 걸러 주입하고, 대조 2로 했다. 실시예 1과 관련되는 체중이 310 g의 제３ 쥐에게는, 상기 대조 1및 2와 같게, 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘 및 노르에피네후린의 우외 경정맥에서의 주입을 개시하고 나서 5 분후에, 우외 경정맥에서의 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 오른쪽 대퇴 정맥보다 피험약의 본 화합물 0.3mg／kg를 포함한 1％DMSO 수용액 0.2 ml를 같은 양태로 30초 걸려 주입했다. 또한 실시예 2와 관련되는 체중이 330 g의 제 ４ 쥐에게는, 상기 대조 1 내지 3과 같게, 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘 및 노르에피네후린의 우외 경정맥에 의한 주입을 개시하고 나서 5 분후에, 우외 경정맥에 의한 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 오른쪽 대퇴 정맥에 의해 피험약의 본 화합물 0.3mg／kg를 포함한 본 화합물의 1％DMSO 수용액 0.2 ml 을 같은 방법으로 30초 걸어 주입했다. 본 례에 있어, 상기 피험약의 주입을 30초 걸려 행한 후에 있어서도 우외 경정맥에서의 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입은 계속했다. 또, 본 례에 대해서는, 대조 1및 대조 2에 대해서는, 상기피험약을 30초 걸려 주입한 후에, 주입한 피험약에 대해 1／10의 농도의 희석피험약을 10㎕／분으로 피험약주입 개시 후 15분까지의 사이에 추가 주입했다. 본 례에 대해, 실시예 1에 대해서는, 상기피험약을 0.3mg／kg를 포함한 본 화합물의 1％DMSO 수용액 0.2 ml를 30초 걸려 주입한 후에, 한층 더 상기 본 화합물의 1％DMSO 수용액을 본 화합물 0.02mg／kg／분으로 피험약주입 개시 후 15분까지의 사이에 추가 주입했다. 그러나, 실시예 2 에 대해서는, 상기피험약을 30초 걸려 주입한 것 외에는, 피험약의 추가 주입은 실시하지 않았다. 각각의 쥐에게 대해서, 좌실확장 말기압은, 각각 1분 마다, 심전도의 R파에 일치하는 압을 좌실확장 말기압으로서 20박을 측정해 그 평균치로부터 구했다. 피험약의 주입 개시부터 15 분후에 실험을 종료했다. 이 실험에 있어서의 5분 마다의 결과를 다음의 표 1 에 나타낸다.
표 1
경과시간 좌실확장말기압 (단위:mmHg)
대조1(생리식염수) 대조2(용제) 실시예1(본하합물) 실시예2(본하합물)
전30분(CaCl2투여개시5분전) 7.7 7.6 7.5 8.4
전25분(CaCl2투여개시직후) 7.5 7.6 7.8 8.6
전20분(CaCl2투여개시5분후) 8.4 8.2 7.9 8.8
전15분(CaCl2투여개시10분후) 7.5 7.8 8.6 9.2
전10분(CaCl2투여개시15분후) 8.5 8.4 8.5 9.0
전 5분(노르에피네후린정주개시전) 8.6 8.6 8.6 9.3
0분(피험약정주개시직전) 7.8 8.8 8.9 9.6
5분(피험약정주개시5분후) 11.9 10.1 10.6 13.8
10분(피험약정주개시10분후) 30.4 37.5 12.5 16.4
15분(피험약정주개시15분후) 47.3 49.4 11.8 15.3
(주１）　「전３０분」··「전 5분」의 「전」은, 피험약의 투여(주입) 개시전을 의미한다.
(주 2)　「0분 」~ 「15분 」은, 피험약정주개시 후의 시간 0분 내지 15분을 나타낸다.
(주 3) 대조 1, 대조 2, 실시예 1 및 실시예 2 의 란의 괄호안은 피험약을 나타낸다. 피험약을 나타내는 괄호안에 있어, 본 화합물은 본 화합물이라고 표시되고 있다.
본 례는 20 내지 25℃의 실온에 대해 행했다. 본 례에 대해, 염화 칼슘의 주입후부터 노르에피네후린의 정주개시 직전에 있어, 좌실확장 말기압은 대조 1에 대해 7.7~8.6 mmHg이며, 대조 2에 대해서는 7.6~8.6 mmHg이며, 실시예 1에 대해서도 7.5~8.6 mmHg이며, 또 실시예 2에 대해도, 8.4~9.3 mmHg이며, 염화칼슘의 주입후부터 노르에피네후린정주개시 직전까지는, 좌실확장 말기압은 실시예 1및 2에 대해서도 대조 1및 2와 대부분 변함없었다. 그러나, 노르에피네후린정주개시 15 분후(피험약정주개시 10 분후)에서 20 분후(피험약정주개시 15 분후)의 좌실확장 말기압은 대조 1에 대해서는 30.4~47.3 mmHg으로 상승하고, 또, 대조 2에 대해도, 37.5~49.4 mmHg으로 상승하고, 좌실확장 부전의 발증이 보였다. 이것에 대해서, 실시예 1에 대해서는, 노르에피네후린정주개시 15 분후(피험약정주개시 10 분후)에 대해, 좌실확장 말기압은 12.5 mmHg으로 상승했지만, 피험약의 본 화합물의 정주개시(투여 개시) 15 분후(노르에피네후린정주개시 20 분후)에 대해, 좌실확장 말기압이 11.8 mmHg으로 내렸다. 이 실시예 1의 좌실확장 말기압은 동시점에 있어서의 대조 1및 2의 좌실확장 말기압에 대해 1／2 이하의 낮은 값이며, 피험약의 본 화합물의 정주에 의해 좌실확장 부전을 일으키지 않는 것을 가리키는 것이다. 또, 실시예 2에 대해서도, 노르에피네후린정주개시 15 분후(피험약정주개시 10 분후)에 대해, 좌실확장 말기압은 16.4 mmHg로 상승했지만, 피험약의 본건 화합물의 정주개시(투여 개시) 15 분후(노르에피네후린정주개시 20 분후)에 대하고, 좌실확장 말기압이 15.3 mmHg으로 내렸다. 이 실시예 2의 좌실확장 말기압은, 동시점에 있어서의 대조 1및 2의 좌실확장 말기압에 대해, 1／2 이하의 낮은 값이며, 본 화합물의 정주에 의해 좌실확장 부전을 일으키지 않는 것을 가리키는 것이다.
이상의 실시예 1및 2의 결과로부터 보고, 피험약의 추가정주를 실시하는 것으로 피험약의 검사가 용이해져서, 좌실확장 말기압의 저하를 도모할 수 있다. 또, 본 실험 예의 결과로부터 보는 바와같이, 피험약의 본 화합물은 좌실확장 부전의 치료약 및 예방약으로서 유효하다고 말할 수 있다.
실험예 2
본 화합물에 의한 혈압에의 영향
본 출원에 있어서, 8주년령의 체중 310및 330 g의 위스타(wistar) 숫 쥐를 이용했다. 마취는 우레탄 1000 mg／kg와 α-크로라로스 80 mg／kg를 복막하에 주사하여 실시하고, 호흡은 자연 호흡으로 했다. 본 례에 대해, 본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본건 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다.또, 노르에피네후린 1 mg를 증류수 41㎕에 녹여 노르에피네후린 용액을 조제했다.
본 례는 상기 실험예 1과 같게, 20 내지 25℃의 실온에 대해 행해졌다. 또, 본례는 상기 실험예 1과 같게, 상기 쥐의 우외 경정맥에 염화칼슘수용액 또는 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 지속 주입용 카테터를 삽입하고, 또, 같은 우총경동맥에 의해 대동맥에 마이크로칩 카테터(밀러(millar) 사 SPC－320)를 삽입했다.
심전도를 제1 유도로 취해, 또, A／D변환 장치를 개입시켜 수축기 혈압, 확장기 혈압을 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 상기 쥐의 혈압, 맥박 및 심전도를 15분간 모니터 하고, 이것들이 안정된 상태에서, 전준비로서 우외 경정맥에 의해 쥐의 체중에 따라 염화 칼슘 농도를 조정한 염화 칼슘의 5％포도당용액을 매분 16.6㎕(염화칼슘으로서 9.0mg／kg／분)으로 25분간 주입했다.
그 다음에 즉시, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액을, 염화 칼슘은 상기 염화 칼슘 수용액의 용법 및 용량을 변경하지 않고, 또, 노르에피네후린은 노르에피네후린으로서 40㎍／kg／분에 주입을 개시했다. 또, 노르에피네후린정주 5 분후 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후리의 주입을 지속하면서, 대조가 되는 체중이 310 g의 제1의 쥐에게, 오른쪽 대퇴 정맥에 의해, 피험약의 용제 DMSO의 농도 1％수용액의 0.2 ml만을 30초 걸려 주입해 대조 3으로 했다. 이 대조 3에는, 상기 피험약의 주입후 피험약의 용제 DMSO의 농도 1％수용액을 10㎕／분으로 피험약정주개시 후 15분까지 추가 주입했다. 또, 대조 3과 같게, 상기 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 노르에피네후린정주 5 분후, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 상기 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 실시예 3과 관련되는 체중이 330 g의 제2의 쥐에게, 오른쪽 대퇴 정맥에 의해 본 화합물 0.3mg／kg를 포함한 1％DMSO 용액 0.2 ml를 30초 걸려 주입하고, 그 후, 본 화합물 0.02mg／kg를 포함한 본 화합물의 1％DMSO 용액을 0.02mg／kg／분으로 14분간 추가 주입했다. 각각의 쥐에 있어서, 2분 마다, 수축기 혈압(mmHg) 및 확장기 혈압(mmHg)을 20박 측정해, 이 2분 마다의 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 측정은, 피험약의 정주개시 후 14분간에 걸쳐 행했다.측정한 수축기 혈압(mmHg) 및 확장기 혈압(mmHg)으로부터, 다음의 식에 의해 평균 혈압을 구했다.
평균 혈압=〔(수축기 혈압＋확장기 혈압)×1／2〕....(식)
그 결과를 다음의 표 2에 나타낸다.
표 2
경과시간 평균혈압(mmHg)
대조3(용제) 실험예3(본하합물)
전30분(CaCl2투여개시5분전) 110 122
전 5분(노르에피네후린정주개시직전) 121 125
0분(피험약정주개시직전) 135 136
2분(피험약정주개시2분후) 147 149
4분(피험약정주개시4분후) 160 162
6분(피험약정주개시6분후) 160 141
8분(피험약정주개시8분후) 160 139
10분(피험약정주개시10분후) 161 135
12분(피험약정주개시12분후) 158 136
14분(피험약정주개시14분후) 160 134
(주 1)　「전 30분 」..「전 5분 」의 「전」은 피험약정주개시전을 의미한다.
(주 2)　「0분 」~ 「14분 」은, 피험약정주개시 후의 시간 0분 내지 14분을 나타낸다.
(주 3) 대조 3및 실시예 3의 란의 괄호안은 피험약을 나타낸다. 피험약을 나타내는 괄호안에 있어, 본 화합물은 본 화합물이라고 표시되고 있다.
본 례에 대해, 노르에피네후린의 정주(주입) 개시 후 4분 이후로, 대조 3에 대해서는, 평균 혈압은 약 160 mmHg로 상승하는 추이이지만, 본 화합물을 투여(주입)한 본 실시예 3의 경우에는, 노르에피네후린의 정주개시 후 4분으로, 평균 혈압은 162 mmHg에 이르지만, 그 이후는 저하하고, 노르에피네후린의 정주개시 후 10 내지 14분에서는 136~134 mmHg 사이의 값이 되어, 평균 혈압의 저하가 분명했다. 이 결과는 본건 화합물이 고혈압의 치료약으로서 유용한 것을 나타내고 있다.
실험예 3
본 화합물에 의한 좌실심실벽확장능에의 영향에 대한 조직 도플러(Doppler) 법에 따른 검토
본 발명에 대해서는, 9주년의 체중 310 및 320 g의 위스타(wistar) 숫 쥐를 이용했다. 마취는 우레탄 1000 mg／kg와 α-크로라로스 80 mg／kg를 복막하에 주사해 실시하고, 호흡은 자연 호흡으로 했다. 본례에 대하고, 본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다. 노르에피네후린 1 mg를 증류수 41㎕에 녹여 노르에피네후린 용액을 조제했다.
본 례는 상기 실험예 1과 같게, 20 내지 25℃의 실온에 대해 행해졌다. 본 례에 대해도, 상기 실험예 1과 같게, 상기 쥐의 우외 경정맥에 염화 칼슘 수용액 또는 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 지속 주입용 카테터를 삽입하고, 또, 같은 우총경동맥에 의해 대동맥에 마이크로칩 카테터(밀러(millar) 사 SPC－320)를 삽입했다.
심전도를 제 1 유도로 취해, 상기 쥐의 혈압, 맥박 및 심전도를 15분간 모니터 하고, 이것들이 안정된 상태에서, 전준비로서 우외 경정맥에 의해, 5％포도당용액중에 용해해 조제한 염화 칼슘 수용액을 매분 16.6㎕(칼슘：9.0mg／kg／분 )으로 25분간 주입했다.
그 다음 즉시, 우외 경정맥에 의해, 상기 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액을 염화 칼슘에 대해 그 용법 및 용량을 변경하지 않고, 또 노르에피네후린은 노르에피네후린으로서 40㎍／kg／분으로 주입(정주)을 개시했다. 이 개시후도, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속했다. 또, 이 염화칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 노르에피네후린정주 5 분후, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 대조가 되는 체중이 310 g의 제1의 쥐에게는, 오른쪽 대퇴 정맥에 의해 용제의 DMSO의 1％수용액 0.2 ml만을 30초 걸쳐 주입해 대조 4로 했다. 또 대조 4와 같게, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 노르에피네후린정주 5 분후, 상기 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속하면서, 본 실시예 3과 관련되는 체중이 320 g의 제2의 쥐에게, 오른쪽대퇴정맥에 의해 본건 화합물 0.3mg／kg를 포함한 1％DMSO 수용액 0.2 ml를, 대조 4와 같게 30초 걸쳐 주입하고, 그 후, 0.02mg／kg／분으로 20분간 추가 주입했다. 각각의 쥐에게 대해 초음파 조직 도플러법을 이용하고, 좌실심실벽확장능을 조사했다. 초음파 진단장치로서는, 도시바 주식회사제의 초음파 진단장치(Toshiba　Powerｖision　SSA－380APSK－70 LT)를 사용해 10 MHz의 초음파로 검사했다.각각의 쥐에게 대해서, 먼저 전 흉부를 제모하고, 심첨부(心尖咐)로부터 메아리 프로브를 닳게하여, 심첨부 왼쪽 실장축층을 묘출하고, 승모판 후첨단의 기초부에 펄스도플러의 샘플 볼륨을 두어, 좌실심실벽확장능을 좌실심실벽의 확장기의 벽속도〔Ea파(m／초)〕를 측정했다. 본 례에 대해서는, 좌실심실벽확장능은 조직 도플러법에 의해 요구한 노르에피네후린정주전(투여전)의 좌실심실벽(즉, 정상적인 좌실심실벽)의 확장기의 벽속도에 대한, 같은 조직 도플러법에 의해 요구한 노르에피네후린정주 후(투여 후)의 좌실심실벽의 확장기의 벽속도의 비로 나타나고 있다.그 결과를 다음의 표 3에 나타낸다.
표 3
경과시간 좌실심실 벽확장기의 벽속도의 비
대조4(용제) 실험예4(본하합물)
전 5분(노르에피네후린정주개시직전) 1.00 1.00
전 0분(피험약정주개시직전) 1.00 1.00
5분(피험약정주개시5분후) 0.85 1.02
10분(피험약정주개시10분후) 0.75 1.04
15분(피험약정주개시15분후) 0.70 1.00
20분(피험약정주개시20분후) 0.60 1.00
25분(피험약정주개시25분후) 0.55 0.94
30분(피험약정주개시30분후) 0.51 0.95
(주 1)　「전 5분 」의 「전」은, 피험약주입 개시전을 의미한다.
(주 2)　「0분 」~ 「30분 」은 피험약정주개시 후의 시간 0분 내지 30분을 나타낸다.
(주 3) 대조 4및 실시예 4의 란의 괄호안은 피험약을 나타낸다.피험약을 나타내는 괄호안에 있는, 본 화합물은 본 화합물이라고 표시되고 있다.
본 례에 대해, 노르에피네후린의 정주개시 후 5분에서, 대조 4에 있어서의 좌실심실벽의 벽속도의 정상의 좌실심실벽의 벽속도(Ea파)에 대한 속도비가 0.85로 저하하고, 노르에피네후린의 정주개시 후 30분에서, 대조 4에 있어서의 좌실심실벽의 벽속도(Ea파)의 정상의 좌실심실벽의 벽속도(Ea파)에 대한 속도비는 0.51으로 저하했다. 이것에 대해서, 본 실시예 3의 경우에는, 노르에피네후린의 정주개시 후 30분에서, 좌실심실벽의 벽속도(Ea파)의 정상의 좌실심실벽의 벽속도(Ea파)에 대한 속도비가 0.95이며, 대부분 변화가 보이지 않았다. 좌실심실벽의 벽속도는, 단위시간 당의 심실벽이 움직이는 속도를 나타내기 때문에, 이 비가 작은 것은 심실벽의 움직임이 둔한 것을 가리킨다. 이 결과는, 본 화합물은 좌실확장 장해에 의한 심부전의 치료약으로서 또 예방약으로서 유용한 것을 나타내고 있다.
실험예 4
트로포닌 I와 아크틴트로포미오신 복합체의 결합성의 측정 시약 엑틴(돼지 근육 유래), 트로포미오신(닭모래주머니 유래) 및 트로포닌(돼지 심근 유래)은 시그마 알트 리치사로부터 구입한 것을 사용하고, 그 외의 특별히 적지 않은 시약은 와코우순약주식회사에서 구입한 것을 사용했다.
500㎕ 중에서, 60 mM의 KCl, 같은 20 mM의 모프스(MOPS：3 모르호리노프로판스르혼산(3 morpholinopropanesulfonic acid)), 같은 2 mMl의 MgCl2, 0.05㎍의 페프스타틴 A(pepstatin A), 같은 15 mM의 2－메르캅토 에탄올(2－mercaptoethanol)을 포함한 반응액에 엑틴 4.2㎍, 트로포미오신 2.1㎍ 및 트로포닌 14㎍를 가하고, 검사대상 물체 500㎕를 조제했다. 이 검사대상 물체를 25℃의 온도하에서 2,000×g의 원심력으로 10분간 원심분리하여 침전물을 제외하고, 아울러 위의 맑은물을 10 mM의 EGTA를 포함한 새로운 복수의 시험관에 각각 나누어 주입하고 달고, 각각을 피험검사대상 물체로 했다.
본 례에 대해 제1의 시험관의 피험검사대상 물체는 본 화합물을 포함하지 않는, 즉, 본 화합물의 농도가 0 몰의 반응액이며, 제2의 시험관의 피험검사대상 물체는 본 화합물의 농도가 10－4 몰의 반응액이며, 제３ 시험관의 피험검사대상 물체는, 본 화합물의 농도가 10－5 몰의 반응액이며, 제４ 시험관의 피험검사대상 물체는, 본건 화합물의 농도가 10－6 몰의 반응액이며, 제５의 시험관의 피험검사대상 물체는, 본건 화합물의 농도가 10－7 몰의 반응액이다.각 피험검사대상 물체에 대 25℃의 온도로 120분간 반응시켜, 각각에 대해서 25℃의 온도로 100,000×g의 원심력을 걸어 120분간 원심분리해, 상청(上淸)을 제거했다. 분리된 침전물에 대해 침전물을 부유시키지 않으므로써, 반응액을 조용하게 가해 재차 흡인 제거하고, 침전물을 세정해 피험침전물로 했다.
각각의 세정한 피험침전물에 폴리아크릴아미드전기 영동(SDS-PAGE) 용의 샘플 버퍼를 가해 잘 혼합시켜 피험침전물을 현탁시키고 이 현탁액을 겔(PAG 미니「제1」10／20) 상에서, 40 mA으로 약 1시간 영동했다. 영동후, 은염색시약〔2D－은염색 시약「제1」(다이이치 화학약품 주식회사제) 〕로 은염색하고, 증류수로 세정 후 건조했다. 이 겔 전기영동에 의해 얻을 수 있는 은염색된 각각의 단백질밴드에 대한 침전량을 덴시트메이타에 의해 수치화했다. 단백질밴드에 있어서의 수치화된 침전물의 단백질은 펩티드의 아미노산 배열로부터 트로포닌 I인 것을 알았다. 겔 전기영동의 단백질밴드의 펩티드에 대한 아미노산 배열은 질량분석용 시약(와코우순약주식회사제 질량 분석용은염색 시약)을 이용해 염색 후, 겔 전기영동의 단백질밴드를 잘라내고, 단편 펩티드를 고속 액체 크로마트그라피장치〔(MAGIC2002) 미크로무바이오리소스인크, (Michrom　BioResources) 사(미국) 제〕를 이용해 분석했다. 이 분석의 결과, 단백질밴드의 펩티드의 아미노산 배열은 IDAAEEEKYDMEIK이며, 트로포닌 I로 분류했다.
제 2 내지 제５의 피험침전물의 트로포닌 I의 침전량은, 제1의 본 화합물을 포함하지 않는 피험침전물(농도 0 몰)의 트로포닌 I의 침전량에 대한 비에 의해 구했다.
비교예
또한, 본 화합물에 대한 비교 검토 화합물로서 심부전약으로서 사용되고 있는 ß-차단약의 프로프라노로르를 사용하고, 트로포닌 I, 악틴트로포미오신의 결합성을 실험예 4로 같은 수법에 의해 측정했다.
즉, 500㎕중에서, 60 mM의 KCl, 같은 20 mM의 모프스(MOPS：3 모르호리노프로판스르혼산), 같은 2 mM의 MgCl2, 0.05㎍의 페프스타틴 A, 같은 15 mM의 2－메르캅토 에탄올을 포함한 반응액에, 엑틴을 4.2㎍, 트로포미오신을 2.1㎍ 및 트로포닌 I를 14㎍를 가하고, 검사대상 물체 500㎕를 조제했다. 이 검사대상 물체를 25℃의 온도하에서, 2,000×g의 원심력으로 10분간 원심분리하고 침전물을 제외하고, 그의 상을 10 mM의 EGTA를 포함한 새로운 복수의 시험관에 각각분주하여, 각각을 비교 검사대상 물체로 했다.
비교 예에 대해, 제1의 비교시험관의 비교검사대상물체는 프로프라노로르의 농도가 0 몰의 반응액이며, 제2의 비교시험관의 비교 검사대상 물체는 프로프라노로르의 농도가 10－4 몰의 반응액이며, 제３ 비교시험관의 비교 검사대상 물체는 프로프라노로르의 농도가 10－5 몰의 반응액이며, 제４ 비교시험관의 비교 검사대상 물체는 프로프라노로르의 농도가 10－6 몰의 반응액이며, 제５의 비교시험관의 비교 검사대상 물체는 프로프라노로르의 농도가 10－7 몰의 반응액이다. 각 비교 검사대상 물체에 대해서, 25℃의 온도로 120분간 반응시켜, 각각에 대해서, 25℃의 온도로 100, 000×g의 원심력을 걸어 120분간 원심분리하여, 상청을 제거했다. 분리된 침전물에 대해서, 침전물을 부유 시키지 않게끔, 반응액을 조용하게 가해 재차 흡인 제거하고, 침전물을 세정해, 비교 침전물로 했다.
각각의 세정한 비교 침전물에 폴리아크릴아미드 전기 영동(SDS-PAGE) 용의 샘플 버퍼를 가해 잘 혼합해 비교 침전물을 현탁하여서 이 현탁액을 겔(PAG 미니「제1」10／20) 상에서, 40 mA로 약 1시간 영동했다. 영동후, 은염색 시약〔2D－은염색시약「제1」(다이이치 화학약품 주식회사제) 〕으로 은염색하고, 증류수로 세정 후 건조했다. 이 겔 전기영동에 의해 얻을 수 있는 은염색된 각각의 단백질밴드에 대한 침전량을 덴시트메이타에 의해 수치화했다.
제 2 내지 제５의 비교 침전물의 트로포닌 I의 침전량은 프로프라노로르를 포함하지 않는 비교 침전물(프로프라노로르 농도 0 몰)에 있어서의 트로포닌 I의 침전량에 대한 비에 의해 구했다.
실험예 4의 본 화합물을 사용했을 경우의 피험침전물의 트로포닌 I의 침전량과 비교 예의 프로프라노로르를 사용했을 경우의 비교 침전물의 트로포닌 I의 침전량과를 비교 검토 결과를 다음의 표 4에 나타낸다.
표 4
실시예5 비교예
본화합물의농도(몰) 트로포닌1의침전량 프로프라노로르농도(몰) 트로포린1의침전량
0 1.0 0 1.0
10 -7 1.2 10 -7 0.9
10 -6 1.8 10 -6 1.1
10 -5 2.2 10 -5 0.9
10 -4 2.8 10 -4 1.1
(주) 표 4에 있어 화합물은 본 화합물이라고 표시되고 있다.
표 4에는, 실시예 5에 있어서의 본 화합 1 염산염물의 각 농도에서의 트로포닌 I의 침전량 및 비교예에 있어서의 프로프라노로르의 각 농도에서의 트로포닌 I의 침전량이 나타나고 있다. 표 4의 실시예 5에 대해서는, 본 화합물을 사용했을 경우에 있어 트로포닌 I의 침전량은 본 화합물의 농도(몰)가 10－7에서 10－4로 증가함에 따라 1.2에서 2.8으로 증가하고 있다. 그러나, 비교예의 프로프라노로르를 사용했을 경우에 대해서는, 프로프라노로르의 농도가 10－7에서 10－4로 증가해도 트로포닌 I의 침전량은 0.9에서 1.1의 사이이며 대부분 변화하고 있지 않다. 표 4의 실시예 5에 볼 수 있는 본 화합물에 의한 트로포닌 I의 침전량의 증가는, 트로포닌 I와 아크틴트로포미오신 복합체와의 결합의 증가에 유래하는 것이다. 이것은, 본 화합물이 트로포닌 I와 아크틴트로포미오신 복합체와의 결합량을 많이 하고 트로포닌 I를 개입시키고 근이완을 실시하는 것을 의미하고 있어, 본 화합물이 트로포닌 I를 개입시켜 근이완을 촉진하는 것을 나타내는 것이다.
실험예 5
본 례에 대해서는, 예 4에 대해 사용한 실험 시료 트로포닌에 포함되는 미오신경쇄의 침전량에 대한 본 화합물의 작용을 조사했다.
본 례에 대해서는, 실험예 4의 수법에 의해 피험침전물을 형성했다.
단, 본 례에 대해서는,
(1) 예 4에 있어서의 피험검사대상 물체를, 칼슘 이온(Ca＋＋) 및 본 화합물을 모두 포함하지 않는 것으로 하고, 예 4에 모방해 피험침전물을 조제했다(실험 번호 1).
(2) 실험예 4에 있어서의 피험검사대상 물체를 칼슘 이온(Ca＋＋) 농도(몰)를 10－5로, 본건 화합물 농도(몰)를 0의 것으로 해, 예 4에 모방해 피험침전물을 조제했다(실험 번호 2).
(3) 예 4에 있어서의 피험검사대상 물체를 칼슘 이온(Ca＋＋) 농도(몰)를 0으로, 본 화합물 농도(몰)를 10－3의 것으로 하고, 예 4에 모방해 피험침전물을 조제했다(실험 번호 3).및
(4) 예 4에 있어서의 피험검사대상 물체를 칼슘 이온(Ca＋＋) 농도(몰)를 10－5로, 본 화합물 농도(몰)를 0의 것으로 해, 예 4에 모방해 피험침전물을 조제했다(실험 번호 4).
이와 같이 해 얻을 수 있는 각 피험침전물에, 폴리아크릴아미드 전기영동(SDS-PAGE) 용의 샘플 버퍼를 가해 잘 혼합해 피험침전물을 현탁시켜 이 현탁액을 겔(PAG 미니「제1」10／20) 상에서, 40 mA로 약 1시간 영동했다. 영동후, 은염색 시약〔2D－은염색 시약「제일」(다이이치 화학약품 주식회사제) 〕로 은염색해, 증류수로 세정 후 건조했다. 이 겔 잔기 영동에 의해 얻을 수 있는 은염색된 각각의 단백질밴드에 대한 침전량을 덴시트메이타에 의해 수치화했다. 단백질밴드에 있어서의 수치화된 침전물의 단백질은 펩티드의 아미노산 배열로부터 미오신경쇄인 것을 알았다. 겔 상기 영동의 단백질밴드의 펩티드에 대한 아미노산 배열은 질량분석용 시약(와코우순약주식회사제 질량 분석용은염색 시약)을 이용해 염색 후, 겔 전기영동의 단백질밴드를 잘라내고, 단편 펩티드를 고속액체 크로마트그라피장치〔(MAGIC2002) 미크롬 바이오리소스인크, (Michrom　BioResources) 사(미국) 제〕를 이용해 분석했다. 이 분석의 결과, 단백질밴드의 펩티드의 아미노산배열은, HVLATLGEK 및 ITLSQVGDVLR이며, 미오신경쇄로 분류했다.
실험 번호 1 내지 4 에 대해 얻을 수 있던 침전량을 다음의 표 5 에 나타낸다.
표 5
실험번호 Ca ++ 농도(몰) 본화합물농도(몰) 미오신경쇄의 침전량
1 0 0 1.0
2 10 -5 0 0.6
3 0 10 -3 1.5
4 10 -5 10 -3 1.4
(주) 미오신경쇄의 침전량은 실험 번호 1에 있어서의 침전량을 1.0으로 하고, 그에 대한 비로 나타나고 있다.
(주) 표 5에 대해서는 화합물은 본 화합물이라고 표시되고 있다.
본 례에 대해, 미오신경쇄의 침전량은 칼슘 이온(Ca＋＋) 농도가 10－5 몰(M)인 경우의 피험침전물(실험 번호 2및 4)에 비교하여, 칼슘 이온이 존재하지 않는 경우의 피험침전물(실험 번호 1및 3)(이완 상태)편이 증가하고 있으며, 또, 미오신경쇄의 침전량은 본 화합물이 존재하지 않는 경우의 피험침전물(실험 번호 1및 2)에 비교하여, 본 화합물을 10－3 몰의 농도로 존재시켰을 경우의 피험침전물(실험 번호 3및 4)이 증가하고 있다. 또한 본 화합물을 10－3 몰의 농도를 존재시켰을 경우의 피험침전물(실험 번호 3및 4)에 있어서의 미오신경쇄의 침전량은 칼슘 이온을 존재시켰을 경우에 비해 칼슘 이온을 존재시키지 않는 경우가, 다소 많지만, 대부분 같은 양으로 보여진다. 이와 같이, 본 화합물의 존재는 미오신경쇄의 침전량을 증가시키는 것을 나타내고 있고 이것은 칼슘 이온 농도가 0 몰의 경우이어도, 칼슘 이온 농도가 10－5 몰의 경우와 같은 것을 나타내고 있다. 따라서, 이러한 일은 본 화합물이 칼슘 이온의 유무와 관계없이 근육의 이완을 증강시키는 것을 나타내는 것이다.
실험예 6
트로포닌 I와 아크틴트로포미오신 복합체의 결합성의 측정
증류수 23㎕에 트로포닌 I〔칼바이오켐(CALBIOCHEM) 사제〕0.4㎍, 트로포닌 C(아브캄〔abcam) 사〕0.54㎍를 포함한 용액을 4개의 시험관에 작성해, 100,000×g 1시간 원심분리(HITACHI himac120FC) 후, 그의 상청 20㎕를 채취해, 4℃로 보존했다. 다음에 다른 시험관 4개에 증류수 99.4㎕ 중에 반응액으로서 600 mM농도의 KCl 수용액 50㎕, 200mM농도의 모프스〔MOPS(3－모르호리노프로판스르혼산〔3-N(morpholino) propanesulfonic acid 〕평등하게 「DOJINDO」사제〕수용액 50㎕, 20 mM농도의 MgCl2 수용액 50㎕, 10 mg／ml의 농도의 페프스타틴 A〔pepstatin ((시그마(SIGMA) 사제〕용액 5㎕, 150 mM농도의 2-메르캅토 메타놀(mercaptoethanol)(시그마(SIGMA) 사제) 50㎕를 가했다. 또한 그 후 1 mg／ml농도의 엑틴〔시그마(SIGMA) 사〕3.2㎕, 1 mg／ml농도의 트로포미오신(SIGMA) 2.4㎕를 가해 혼화 후, 25℃로 2000×g의 원심력으로 5분간 원심분리기(HITACHI　himac　CF7D2)에 의해 원심분리했다. 그의 상청을 각각 새로운 튜브 4개로 옮겨, 50 mM농도의 ATP(아데노신 5'-3 인산) 용액을 50㎕을 가해 교반하면서 25℃로 30분 인큐베이트했다.
그 다음에, 먼저 준비한 트로포닌 I와 트로포닌 C의 100,000×g 상청 20㎕를 각 시험관에 가해 25℃로 교반하면서, 30분 인큐베이트 했다. 다음에, 증류수만 혹은 최종 농도가 10－7, 10－6, 10－5 M이 되도록 조정한 피험액의 본 화합물을 50㎕ 가하고, 교반하면서 25℃로 30분 인큐베이트 했다.
그 후, Ca2＋용액과 EGTA 용액을 혼합해 최종 농도가 10－6 M가 되도록 조정한 용액 50㎕ 가해 최종전액량이 500㎕/1 tube가 되도록 했다. 이 용액을 25℃로 단속 교반하면서 60분 인큐베이트 한 후, 25℃ 100,000×g으로 120분간 원심분리기(HITACHI himac 120FC：상품명)에 의해 원심분리했다.
원심분리후, 상청을 제거해, 침전물을 부유시키지 않고 상기의 반응액(Ca2+와 약물을 들여봄) 1 ml를 조용하게 가해 재차 흡인 제거해, 이 조작을 2회 반복해 침전을 합계 3회 세정했다.
세정한 용액을 완전하게 제거하고, 침전물에 폴리아크릴아미드 전기 영동(SDS-PAGE) 용의 샘플 버퍼를 20㎕ 가해 잘 혼화해 침전물을 현탁하고 95℃로 5분 가열 처리 후, PAG 미니 「제1」10／20 겔(다이이치 화학약품)에 주입하고, 40 mA로 약 1시간 영동했다. 영동후, 2D-은염색 시약·II「제1」(다이이치 화학약품)으로 은염색 하고, 증류수로 세정후 건조시켰다. 그 후 스캐너〔EPSON ES－8500(상품명)〕로 취한 후, 해석 소프트 Image J(상품명)에 의해 분석했다.
그 결과 다음의 표 6에 나타낸다.
표 6
트로포닌Ⅰ의 침전량　　
시험관 번호 조건 비
1 Ca 1 0-6 M 본건 화합물 (-) 1.0
2 Ca 1 0-6 M 본건 화합물 (1 O-7 M) 1.4
3 Ca 1 0-6 M 본건 화합물 (1 O-6 M) 3.4
4 Ca 1 0-6 M 본건 화합물 (1 O-5 M) 5.4
본 례에 대해 시험관의 칼슘 농도를 10－6 M으로 하고, 본 화합물을 포함하지 않을 때의 트로포닌 I량 1.0으로 했을 경우, 본 화합물을 10－7, 10－6, 10－5 M농도의 공침전량은 각각 1.4, 3.4, 5.4이며, 본 화합물의 농도에 의존하여 트로포닌 I의 침전량이 증가하는 것이 분명해졌다. 본 례에 대해 엑틴은 돼지의 골격근에서 유래하고, 분자량 43킬로달튼이며, 시그마(SIGMA) 사였다. 또, 트로포미오신은, 닭의 모래주머니에서 유래하며, 분자량 36킬로달튼이며, 시그마(SIGMA) 사였다. 트로포닌I은, 사람의 심근에서 유래로 분자량 24킬로달튼이며, 칼바이오켐(CALBIOCHEM) 사제였다. 또, 트로포닌 C는, 사람 심근 리콘비난트으로부터 유래하며, 분자량 18킬로달튼이며, 아브캄(ascam) 사였다. 이것들은, SDS－폴리아크릴아미드겔 전기영동법에 의해 분리되어 각 밴드는 명확하게 식별할 수 있었다.
본 례에 대해서는, 각각, 초원심분리법에 의해 응집 성분이 분리된 0.1 내지 1.2㎍의 트로포닌I 및 0.2 내지 1.6㎍의 트로포닌 C를 포함하고 0.5 내지 3 mg／ml의 농도의 엑틴 용액 3.2㎕ , 0.5 내지 3 mg／ml의 농도의 트로포미오신 용액 2.4㎕ 및 4 내지 6 mM의 ATP를 포함한 용액의 혼합 용액이 사용된다. 이 혼합 용액은, 예를 들면, 반응전에, 전량으로 500 마이크로 리터로 조제되어 따라서 이러한 약물은 조제되는 농도 범위내의 농도에 대해 사용할 수 있다.
실험예 7
트로포닌 I와 아크틴트로포미오신 복합체의 결합성의 측정
증류수 23㎕에 트로포닌 I〔칼바이오켐(CALBIOCHEM) 사제〕0.4㎍, 트로포닌 C〔아브캄(abcam) 사〕0.54㎍를 포함한 용액을 4개의 시험관으로 작성해, 100,000×g의 원심력으로, 1시간 원심분리기(HITACHI himac 120 FC)에 의해 원심분리한 후, 상청 20㎕를 채취해, 4℃로 보존했다. 다음에 다른 시험관 4개에 증류수 99.4㎕중에 반응액으로서 600 mM의 KCl 용액 50㎕, 200 mM 모프스〔MOPS(N-morpholinopropanesulfonic acid)〕〔동인당(DOJINDO 사제〕50㎕, 20 mM농도의 MgCl2　50㎕, 10㎍／ml농도의 페프스타틴 A(pepstatin A)〔 시그마(SIGMA) 사제〕용액 5㎕ , 150 mM농도의 2－메르카브트에타노르〔2－mercaptoethanol(SIGMA 사제)〕용액 50㎕를 가했다. 또한 그 후 1 mg／ml농도의 엑틴(SIGMA 사제) 용액 3.2㎕, 1 mg／ml농도의 트로포미오신(SIGMA 사제) 용액 2.4㎕를 가해 혼화 후, 25℃ 2000×g 의 원심력으로 5분간 원심분리기(HITACHI himac CF7D2)에 의해 원심분리했다. 상청을 각각 새로운 튜브 4개로 옮겨, 그것에 50 mM농도의 ATP 용액을 50㎕ 가해 교반하면서 25℃로 30분 인큐베이트했다. 그 다음에, 먼저 준비한 트로포닌 I와 트로포닌 C의 100,000×g의 원심력으로 원심분리한 분리물의 상청 20㎕를 각 시험관에 가해 25℃로 교반하면서 30분간 인큐베이트 했다. 다음에, 최종농도가 10－5 M가 되도록 조정한 본 화합물을 피험액으로서 각각의 시험관에 50㎕ 가하고, 교반하면서 25℃로 30분간 인큐베이트 했다.
그 후, Ca2＋용액과 EGTA 용액을 혼합해 최종 칼슘 농도가 10－8, 10－7.10－6및 10－5 M가 되도록 조정한 용액의 50㎕를 가해 최종전액량이 1관(tube)만큼 500㎕／1이 되도록 했다. 이 용액을 25℃로 단속 교반하면서 60분 인큐베이트 한 후, 25℃ 100,000×g로 120분간 원심분리기(HITACHI himac 120 FC)에 의해 원심분리했다. 원심분리후, 상청을 제거하고, 침전물을 부유시키지 않고 상기의 반응액(Ca2＋와 약물을 제외함) 1 ml를 조용하게 가해 재차 흡인 제거해, 이 조작을 2회 반복해 침전을 합계 3회 세정했다.
세정한 용액을 완전하게 제거해, 침전물에 폴리아크릴아미드 전기 영동(SDS-PAGE) 용의 샘플 버퍼를 20㎕ 가해 잘 혼화 해 침전물을 현탁시킨 후 95℃로 5분 가열 처리 후, PAG 미니 「제일」10／20 겔(다이이치 화학약품)에 전용 해, 40 mA로 약 1시간 전기영동 했다. 영동후, 2 D-은염색 시약·II「제일」(다이이치 화학약품)으로 은염색하고, 증류수로 세정후 건조시켰다. 그 후 스캐너(EPSON ES-8500)로 취해, 해석 소프트 Image J에 의해 분석해 트로포닌I의 침전량을 구했다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
표 7
트로포닌Ⅰ의 침전량　　
시험관 번호 조건 비
1 Ca 1 0-8 M 본건 화합물 (1 O-5 M) 1.0
2 Ca 1 0-7 M 본건 화합물 (1 O-5 M) 0.94
3 Ca 1 0-6 M 본건 화합물 (1 O-5 M) 0.81
4 Ca 1 0-5 M 본건 화합물 (1 O-5 M) 0.78
본 례에 대해 시험관의 본 화합물 농도를 10－5 M로 하고, 칼슘 농도를 10－8 M로 침전 하는 트로포닌I량을 1.0으로 했을 경우, 칼슘 농도를 10－7, 10－6, 10－5로 높게 하면, 각각 0.94, 0.81, 0.78으로 침전량이 감소하는 것이 분명해졌다. 이것은 칼슘 농도가 낮은 것이 트로포닌 I침전량이 많아지는 것을 나타내고 있어 즉, 본례에 대해서는, 본 화합물에 의한 트로포닌 I의 침전량은 칼슘 농도에 영향을 받는 것을 나타내고 있다.
실험예 8
본 화합물에 의한 크로피리움에 의해 유발되는 트르사드포안의 억제
본 례에 대해서는, 체중이 2.8 kg로부터 3.2 kg의 4마리의 백색 토끼를 이용했다. 각각의 토끼에 대해서, 마취는 메트헤키타르소지움(Methohexital　sodium) 5 mg／kg의 정맥 마취로 행했다. 또, 각각의 토끼에 대해서, 기관내삽관에 의한 인공 호흡하에서, 우외경정맥으로 본 화합물 및 실험용 약제의 주입용 카테터를 삽입해, 우총경동맥에 의해 혈압측정용의 마이크로칩 카테터(밀러(Millar) 사 SPC-320)를 삽입했다.
본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 용해하고, 본 화합물 용액을 조제해 이 용액을 4℃의 온도로 보존했다.
각각의 토끼에 대해서, 심전도를 제2 유도로 취해, 또, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도 및 혈압을 동시에 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 본 례에 대해서는, 심전도에 대해 다형 선입관실성빈박의 파형이 6이상 연속해서 계속되는 것으로 트르사드포안으로 했다. 본 례에 대해 트르사드포안에 있어서는, 크로피리움의 투여로부터 30분간으로 하고 심전도에 의해, 트르사드포안의 발현 회수를 측정했다. 본 례에 대하고,자극약의 메트키사민은 트르사드포안을 쉽게 야기시키기 위해서 사용되었다. 또, 본 례에 대해 본 화합물, 메트키사민 및 크로피리움은 생리 식염수에 혼합해 투여했다.
본 례에 대해서는, 실시예A로서 체중이 3.0 kg의 제1의 토끼를 사용하고, 또, 실시예B로서 체중이 3.1 kg의 제2의 토끼를 사용했다. 한편, 비교예A로서 체중이 2.8 kg의 제3의 토끼를 사용하고, 비교예B로서 체중이 3.1 kg의 제4의 토끼를 사용했다.
본 례에 대해 실시예A 및 B의 토끼에는, 우선, 메트키사민(Methoxamine)을 15㎍／kg／분으로 투여하고, 그 10 분후에, 크로피리움(Clofilium)을 50㎍／kg／분으로 투여를 개시했다. 크로피리움의 투여는 투여 개시 후 20분간에 걸쳐 투여했다. 예A 및 B의 토끼에 대해서는, 이 크로피리움 투여 개시와 동시에, 본 화합물을 0.2mg／kg／분으로 정맥내에 투여를 개시했다. 실시예A 및 B의 토끼에 대해 본 화합물의 투여는, 크로피리움의 투여 종료후, 10분간에 걸쳐 계속되었다. 실시예A 및 B의 토끼에 대한 트르사드포안의 발현과 관련되는 심전도에 의한 관찰은 크로피리움의 투여 종료후 10분을 경과할 때까지, 즉, 크로피리움 투여 후 30분까지 계속되었다. 이전 본 화합물의 투여는 계속되고 있으므로, 상기 심전도에 의한 관찰은 본 화합물이 투여되고 있는 동안 계속해 행해진다.
본 례에 대해 비교예A 및 B의 토끼에는, 본 화합물을 투여하지 않고, 그 이외는, 실시예A 및 B의 토끼와 같게 했다. 즉, 비교예A 및 비교예B의 토끼에는 메트키사민을 15㎍／kg／분으로 투여하여 그 10 분후에 크로피리움을 50㎍／kg／분으로 투여를 개시했다. 크로피리움의 투여는 개시 후 20분간에 걸쳐 투여했다. 본 례에 대해 비교예A 및 B의 토끼에 대한 트르사드포안의 발현에 대한 심전도에 의한 관찰은, 크로피리움의 투여 종료후 10분을 경과할 때까지, 즉, 크로피리움 투여 후 30분까지 계속되었다.
도 1 내지 5를 참조하여 심전도에 의한 관찰 결과에 대해 설명하기로 한다.
실시예A 및 B의 토끼에 대해서, 메트키사민 투어떻게서, 크로피리움(50㎍／kg／분) 및 본 화합물을 0.2mg／kg／분으로 지속정주개시 후 30분에 걸쳐 심전도에 의해 관찰했다. 그러나, 이 실시예A 및 B의 토끼에 대한 심전도에 의한 관찰에서는, 도 1에 나타나 있듯이, 심전도는 심실성 부정맥을 인정하지 않는 파형 1이며, 지속정주개시 후 23 분후에 대해 트르사드포안의 발현은 확인할 수 없었다. 또, 지속정주개시 후 30분 지나도, 트르사드포안의 발현은 확인할 수 없었다. 이것은, 본 화합물에 의해 트르사드포안의 발생이 완전하게 억제된 것을 가리키고 있다.
비교예A의 토끼에 대해서, 메트키사민 투여하에 크로피리움(50㎍／kg／분)으로 지속정주개시 후 30분에 걸쳐 심전도에 의해 관찰했다. 비교예A의 토끼에 대한 심전도에 의한 관찰에서는, 도 2에 나타나 있듯이, 크로피리움 투여 후 25분 19초(화살표 2로 가리키는 시점)에 트르사드포안의 파형 3이 발현했던 것이 확인되었다. 이 발현한 트르사드포안의 파형 3은, 도 3에 나타나 있듯이, 발현 후 25초 지나(화살표 4로 가리키는 시점) 멈추었지만, 그 후 반복해 발생했다(도 3의 범위외이며, 도시되어 있지 않음).
비교예B의 토끼에 대해서, 메트키사민 투여하에 크로피리움(50㎍／kg／분)을 지속정주개시 후 30분에 걸쳐 심전도에 의해 관찰했다. 비교예B의 토끼에 대한 심전도에 의한 관찰에서는, 도 4에 나타나 있듯이, 크로피리움 투여 후 22분 30초(화살표 5로 가리키는 시점)에 트르사드포안의 파형 3이 발현했던 것이 확인되었다. 이 발현한 트르사드포안의 파형 3은, 도 5에 나타나 있듯이, 발현 후 49초(화살표 6으로 가리키는 시점) 지나 멈추었지만, 그 후 반복해 발생했다(도 5의 범위외이며, 도시되어 있지 않음). 이러한 심전도에 의한 관찰 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8
토끼의 번호 실험약 트르사드포안의 출현회수
실험예A 크로피리움＋메트키사민＋본 화합물 0회
실험예B 크로피리움＋메트키사민＋본 화합물 0회
실험예C 크로피리움＋메트키사민 9회
실험예D 크로피리움＋메트키사민 4회
비교예A 및 B에 대해 크로피리움의 투여에 의해, 어느 쪽도 트르사드포안이 일어났지만, 크로피리움의 투여와 함께 본 화합물을 투여한 실시예A 및 B에 대해서는, 어느 쪽도 트르사드포안은 일어나지 않았다. 이것은 본 화합물이 크로피리움의 투여후에도 트르사드포안의 발생을 완전하게 억제한 것을 가리키고 있다. 또, 본 례는, 트르사드포안이 약제 유발성 또는 전해질 이상의 경우는, 트르사드포안의 발생 원인을 제외한 것으로, 트르사드포안은 소실하므로 이 경우는 본 화합물을 투여함과 동시에, 트르사드포안의 발생 원인을 제외하게 된다. 본 화합물의 투여는 트르사드포안을 일으키는 일 없이 부정맥을 정지시키는 작용도 가지므로, 트르사드포안의 발생을 억제하면서, 트르사드포안의 발생 원인을 제외하고, 트르사드포안을 수반하는 부정맥의 치료를 실시할 수 생긴다.
본 례에 대해서는, 과거 실험적으로 트르사드포안을 확인하기 위해서 일반적으로 크로피리움이 사용될 수 있었기 때문에 본 례에 대해도, 트르사드포안을 유발시키는 약제로서 크로피리움을 사용했지만, 크로피리움으로 바꾸고, 보간 윌리암스(Vaughan　Williams)에 의해서 제창된 부정맥 치료약의 분류로 클래스 제IA군의 나트륨 채널의 중간 정도의 억제 작용을 가지는 약제의 지소피라미드, 키니 진, 브로카인아미드 또는 프로파페논, 또, 동 분류의 제III군의 신빗트 또는 아미오다론등의, 재분극 지연을 부르는 부정맥의 치료약을 사용할 수 있다.
실험예 9
본 화합물에 의한 혈압에의 영향
실험예 2 와 같은 수법으로 본 화합물에 의한 혈압에의 영향을 조사했다. 본 례에 대해서는, 대조예 및 실시예 6 내지 9는 각각, 티오펜타르나트륨 20 mg/kg단회정맥내 투여로 마취하고, 기관내삽관 해, 호흡에는 인공 호흡기(Type AR1 나리시게사제)를 이용했다. 본 례에 대해도, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체의 약학적으로 허용 되는 염으로서 본 화합물을 사용했다.
본 발명에 대해서 체중이 2.7 kg로부터 2.9 kg의 5마리의 백색 토끼를 이용했다. 대조액을 투여한 대조예 1의 토끼는 체중이 2.8 kg이며, 본 화합물을 0.04 mg/kg/분으로 투여한 실시예 6의 토끼는 체중이 2.7 kg이며, 같은 본 화합물을 0.04 mg/kg/분으로 투여한 실시예 7의 토끼는 체중이 2.7 kg였다. 또, 본 화합물을 0.4 mg/kg/분으로 투여한 실시예 8의 토끼는 체중이 2.9 kg이며, 본 화합물을 0.4 m/kg/분으로 투여한 실시예 9의 토끼는 체중이 2.8 kg였다.
각각의 토끼에 대해 마취는 티오펜타르나트륨 20 mg/kg단회정맥내 투여 마취하고 기관내삽관하고 호흡은 인공 호흡기(Type　AR1, 나리시게사제)를 이용했다. 그 후, 귀정맥에 의해 크로라로스 90 mg/kg/20분으로 주입했다. 본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본 화합물의 DMSO 용액을 조제해, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다.
본 례에 대해 우외경정맥에 본 화합물 및 실험용 약제의 주입용 카테터를 삽입하고 우총경동맥에 의해 혈압측정용의 마이크로칩 카테터(밀러(Millar)사 SPC-320)를 삽입했다. 심전도를 제2 유도로 취해 토끼의 혈압, 심박수, 심전도를 10분간 모니터 하고 이것들이 안정된 상태에서 각각의 토끼에 대해서, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도 및 수축기 혈압, 확장기 혈압을 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 대조액을 투여한 대조예에는, 대조액으로서 0.1％DMSO를 포함한 5％포도당용액을 0.lml/분의 속도로 10분간 투여했다. 본 화합물을 투여한 실시예 6및 7에서는, 본 화합물을 포함한 5％포도당수용액을 0.1 ml/분의 속도로 주입하고 이 때의 본 화합물의 주입량은 0.04 mg/kg/분이었다. 또 실시예 8및 9에서는, 본 화합물을 포함한 5％포도당수용액을 0.1 ml/분의 속도로 주입하고 이 때의 본 화합물의 주입량은 0.4mg／kg／분이었다.
대조예 및 실시예의 각각의 토끼에 대해서, 피험액투여전, 투여 5분 및 10 분후에, 수축기 혈압(mmHg) 및 확장기 혈압(mmHg)을 5박측정해, 측정한 수축기 혈압(mmHg) 및 확장기 혈압(mmHg)으로부터, 다음의 식에 의해 평균 혈압(mmHg)을 구했다.
평균 혈압(mmHg)=〔(수축기 혈압＋확장기 혈압)×1／2〕...식)
실험 결과는 표 9 와 같다.
표 9
본 화합물 투여량(mg／kg／분)의 평균혈압(mmHg)에 미치는 영향
투여량 0 0.04 0.04 0.4 0.4
(측정시) 대조예 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
투여전 78.3 85.6 87.7 74.0 97.7
(100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
5분후 75.4 79.5 82.0 35.7 64.5
(96.3%) (92.9%) (93.5%) (48.2%) (66.0%)
10분후 78.7 85.9 93.4 41.7 46.3
(100.5%) (100.4%) (106.5%) (56.4%) (47.4%)
각각, 대조피험약을 투여전의 평균 혈압을 100％으로 하면, 대조 예의 10 분후의 평균 혈압은 100.5％으로, 대조피험약투여 전후로 대부분 변화가 없었다.
본 화합물을 투여전의 평균혈압을 100％으로 하면, 0.04 mg/kg/분으로 투여한 실시예 6은 10 분후 100.4％로, 실시예 7은 106.5％로 정상 대조예와 같고, 평균혈압에는 대부분 변화가 없었다. 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예에서는 투여전을 100％으로 하면, 실시예 8에서는, 투여전의 평균 혈압에 대해, 5 분후에는 48.2％가 되어, 10 분후에는 56.4％가 되어, 투여전에 비해, 40％이상 저하되고 있다. 또, 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 9에 대해서는, 투여전의 평균 혈압에 대해, 5 분후에는 66.0％이 되어, 10 분후에는 47.4％가 되어, 투여전에 비해, 50％이상 저하되고 있다. 이것은 본 화합물이 혈압을 농도 의존적으로 저하시키는 작용이 있어, 고혈압의 치료약으로서 사용 가능한 것을 나타내고 있다.
실험예 10
본 화합물에 의한 심박수 및 심전도의 PQ간격(심방으로부터 심실까지의 자극 전도계를 전해지는 속도)에의 영향
본 례에 대해서도, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체의 약학적으로 허용 되는 염으로서 본 화합물의 1 염산염 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀의 1 염산염(이하, 본건 화합물이라고 함)을 사용했다.
본 례에 대해서는, 체중이 2.7 kg로부터 2.9 kg의 5마리의 백색 토끼를 이용했다. 대조액을 투여한 대조예 1의 토끼는 체중이 2.8 kg이며, 본 화합물을 0.04 mg/kg/분을 투여한 실시예 10의 토끼는 체중이 2.7 kg이며, 같은 본 화합물을 0.04 mg/kg/분을 투여한 실시예 11의 토끼는 체중이 2.7 kg였다. 또, 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 12의 토끼는 체중이 2.9 kg, 본 화합물을 0.4 m/kg/분을 투여한 실시예 13의 토끼는 체중이 2.8 kg였다.
각각의 토끼에 대해서, 마취는 티오펜타르나트륨 20mg/kg단회정맥내 투여 마취하고, 기관내삽관 하고, 호흡은 인공 호흡기(Type AR1 나리시게사제)를 이용했다. 그 후, 귀정맥에 의해 크로라로스 90 mg/kg/20분을 주입했다. 본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다.
본 례에 대해서, 우외경정맥에 본 화합물 및 실험용 약제의 주입용 카테터를 삽입하고, 우총경동맥에 의해 혈압측정용의 마이크로칩 카테터(밀러(Millar)사 SPC-320)를 삽입했다. 심전도를 제2 유도로 취해 토끼의 혈압, 심박수, 심전도를 10분간 모니터 하고, 이것들이 안정된 상태에서, 각각의 토끼에 대해서, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도 및 수축기 혈압, 확장기 혈압을 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 대조액을 투여한 대조예에는, 대조액으로서 0.1％DMSO를 포함한 5％포도당을 0.lml/분의 속도로 10분간 투여했다. 본 화합물을 투여한 실시예 10및 11에서는, 본 화합물을 포함한 5％포도당수용액을 0.1 ml/분의 속도로 주입했다. 이 때의 본 화합물의 주입량은 0.04 mg/kg/분이었다. 또, 본 화합물을 투여한 실시예 12및 13에서는, 본 화합물을 포함한 5％포도당수용액을 0.1 ml/분의 속도로 주입했다. 이 때의 본 화합물의 주입량은 0.4mg／kg／분으로 주입했다.
대조예, 실시예의 각각의 토끼로 심박수 및 PQ간격을 피험액투여전, 투여 5분 , 10 분후로, 측정했다. PQ간격은 P파의 시작으로부터 Q파의 시작까지의 시간으로, 심방으로부터 심실까지 전기적 자극이 전해지는 속도를 나타내고 있다. 피험액투여전을 100％으로하여 다른 비율을 병기했다.
심박수에 대한 측정 결과는 다음의 표 10에 나타난 바와 같다.
표 10
본 화합물 투여량(mg／kg／분)에 대한 심박수／분
투여량 0 0.04 0.04 0.4 0.4
(측정시) 대조예 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13
투여전 334 297 286 372 327
(100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
5분후 332 289 283 350 311
(99.4%) (97.3%) (99.0%) (94.1%) (95.1%)
10분후 328 286 281 157 98
(98.2%) (96.3%) (98.3%) (42.2%) (30.0%)
각각, 대조피험약을 투여전의 심박수를 100％으로하여 그 후의 심박수를 비교하면, 투여하지 않는 대조예의 측정 개시 10 분후의 심박수는 98.2％로, 대조피험약투여 전후로 대부분 변화가 없었다.
본 화합물을 투여했을 경우는, 투여전의 심박수를 100％으로 하면, 0.04 mg/kg/분에 본 화합물을 투여한 실시예 10에서는, 10 분후 96.3％이며, 같은 실시예 11에서는 98.3％으로 정상 대조예와 같게 심박수에는 대부분 변화가 없었다. 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 12및 13에서는 본 화합물의 투여전을 100％으로 하면, 실시예 12에서는, 5 분후에 94.1％이 되고, 10 분후는 42.2％이며, 투여전에 비해, 55％이상이나 저하하고 있고 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 13에서는, 5 분후는 95.1％이 되고, 10 분후는 30.0％이며, 이것은 투여전에 비해, 70％정도 저하한 것이 된다.
표 11 본 화합물 투여량(mg/kg/분)에 대한 PQ간격(msec)
투여량 0 0.04 0.04 0.4 0.4
(측정시) 대조예 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13
투여전 64 71 64 69 68
(100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
5분후 65 73 66 92 82
(101.6%) (102.8%) (103.1%) (133.3%) (120.6%)
10분후 64 74 68 107 103
(100%) (104.2%) (106.3%) (155.1%) (151.5%)
또, 각각, 대조피험약을 투여전의 PQ간격을 100％으로 하고 그 후의 PQ간격을 비교하면, 투여하지 않는 대조 예의 10 분후의 PQ간격은 100％으로, 대조피험약투여 전후로 변화가 없었다. 본 화합물을 투여전의 PQ간격을 100％으로 하면, 본 화합물을 0.04 mg/kg/분으로 투여한 실시예 10의 PQ간격은, 10 분후 104.2％이며, 또, 실시예 11의 PQ간격은, 106.3％이며, 어느 쪽도, 대조예와 같게 PQ간격에는 대부분 변화가 없었다. 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 12및 13에서는, 투여전을 100％으로 하면, 실시예 12에서는, 5 분후에 133.3％이 되고, 10 분후는 155.1％이며, 투여전에 비해, 50％남아 커지고 있다. 또, 본 화합물을 0.4 mg/kg/분을 투여한 실시예 13은 5 분후는 120.6％이 되어, 10 분후는 151.5％이며, 투여전에 비해, 50％남짓 커지고 있다. 이 결과는, 본 화합물이 PQ간격을 농도 의존적으로 크게 시키는 작용이 있어, 동성빈맥이나 상실성빈맥에 사용할 수 있는 것을 나타내고 있다.
실험예 11
본 화합물의 심근 확장 장해에 대한 예방적 효과에 대한 실험예
본 례는, 실험예 1에 있어서의, 칼슘을 20분간 투여해, 그 후 칼슘 용액과 노르에피네후린 용액을 투여하는 실험으로, 본 화합물을 노르에피네후린 용액 투여 5분전에 투여하고, 좌실확장 장해의 예방적 효과를 요구했다.
본례에 대해도, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체의 약학적으로 허용 되는 염으로서 본건 화합물을 사용했다.
8주년의 체중 310~320 g의 위스타(wistar) 숫 쥐를 이용했다. 마취는 우레탄 1000 mg／kg 와 크로라로스 80 mg／kg를 복막하에 주사해 실시하고, 호흡은 기관절개해 기관내삽관 하고 인공 호흡기(SN－480－7, 주식회사 시나노 제작소)를 이용했다. 본 례에 대해 본 화합물의 100 mg를 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다. 노르에피네후린의 주입량을 40㎍／kg／분으로서 노르에피네후린의 1 mg를 증류수 41㎕에 녹이고, 노르에피네후린 용액을 조제했다.
우선, 상기 쥐의 우외 경정맥에, 염화칼슘수용액 또는 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 지속 주입용 카테터를 삽입하고, 또, 같은 우총경동맥에 의해 좌심실에 마이크로칩 카테터(밀러(Millar) 사 SPC－320)를 삽입해 좌실확장 말기압을 측정했다. 같이 오른쪽 대퇴 정맥에 의해 피험약용액 주입용 카테터를 삽입했다.
심전도를 제1 유도로 취해, 또, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도, 좌실압을 동시에 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 5분 마다, 심전도의 R파에 일치하는 압을 좌실확장 말기압으로서 20박을 측정하고, 그 평균치를 구해 그 측정시의 좌실말기압으로 했다. 상기 쥐의 혈압, 맥박, 심전도를 15분간 모니터 하고, 이것들이 안정된 상태에서 전준비로서 우외 경정맥으로 쥐의 체중에 따라 염화칼슘농도를 조정한 염화 칼슘의 5％포도당용액을, 매분 16.6㎕(염화 칼슘으로서 12.0mg／kg／분)으로 20분간 주입했다.
그 다음에 즉시, 우외경정맥으로 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액을, 염화 칼슘은 상기 염화칼슘수용액의 용법 및 용량을 변경하지 않고, 또 노르에피네후린은 노르에피네후린으로서 30㎍／kg／분으로 주입을 개시하고, 이 개시 후에도, 이 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속했다. 이 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 우외 경정맥에서의 주입(정주)의 개시 5분전에, 우외 경정맥으로 염화 칼슘을 지속하면서, 본 화합물을 투여하지 않는 대조예가 되는 체중이 310 g의 쥐에게는, 오른쪽 대퇴 정맥으로 피험약의 용제의 1％DMSO 수용액의 0.2 ml을 동일한 방도로 30초 걸쳐 주입했다.
또한 실시예 14와 관련되는 체중이 320 g의 쥐에게는 상기 대조예와 같게 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 주입 5분전에, 우외 경정맥에서의 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 주입을 지속하면서, 오른쪽 대퇴 정맥으로 피험약의 본건 화합물 0.3mg／kg를 포함한 1％DMSO 수용액 0.2 ml를과 같게 30초 걸쳐 주입했다.
또, 본 례에 있어, 대조예에 대해서는 상기 피험약을 30초 걸쳐 주입한 후에, 주입한 피험약에 대해 1／10의 농도의 희석피험약을 10㎕／분으로 피험약주입 개시 후 15분까지의 사이에 추가 주입했다. 본 례에 대해 본 화합물을 투여한 실시예 14에 대해서는, 상기 피험약을 0.3mg／kg를 포함한 본건 화합물의 1％DMSO 수용액 0.2 ml를 30초 걸쳐 주입한 후에, 한층 더 상기 본 화합물의 1％DMSO 수용액을 본 화합물 0.02mg／kg／분에 피험약주입 개시 후 15분까지의 사이에 추가 주입했다. 본 례에 대해 피험약은 5％포도당용액에 용해시켰다. 각각의 쥐에게 대해 좌실확장 말기압은 각각, 5분 마다, 심전도의 R파에 일치하는 압을 좌실확장 말기압으로서 20박을 측정하여 그 평균치로부터 구했다. 피험약의 주입 개시부터 15 분후에 실험을 종료했다.
또, 각각의 쥐에게 대해 초음파조직 도플러법을 이용하여 좌실심실벽확장능을 조사했다. 초음파진단장치로서는, 도시바 주식회사제의 초음파진단장치(Toshiba Powerｖision　SSA－380APSK－70 LT)를 사용하고, 10 MHz의 초음파로 검사했다. 각각의 쥐에게 대해 먼저 전 흉부를 제모하고, 심첨부로부터 메아리 프로브를 맞추고, 심첨부 왼쪽 실장축층을 묘출하여 승모판 후첨의 기초부에 펄스도플러의 샘플 볼륨을 두어, 좌실심실벽확장능을 좌실심실벽의 확장기의 벽속도〔Ea파(m／초)〕를 측정했다. 5분전에 피험약을 투여한 대조예와 실시예 14의 좌실확장 말기압 및 좌실심실관계의 벽속도〔Ea파(m／초)〕의 결과를 표로 나타냈다. 아울러 본 례에 대해서 좌실심실벽확장능은 조직 도플러법에 의해 요구한 노르에피네후린정주전(투여전)의 좌실심실벽(즉 정상적인 좌실심실벽)의 확장기의 벽속도에 대한, 같은 조직 도플러법에 의해 요구한 노르에피네후린정주 후(투여 후)의 좌실심실벽의 확장기의 벽속도의 비로 나타나고 있다.결과를 표 12에 나타낸다.
표 12
경과시간 좌실확장 말기압
대조예 실시예 14
투여전 25분 (CaCl2 투여 개시 5분전) 7.4 7.2
투여전 20분 (CaCl2 투여 개시 직후) 7.6 7.7
투여전 10분 (CaCl2 투여 개시 10 분후) 8.2 7.9
투여 직전(CaCl2 투여 개시 20 분후) 8.0 8.1
투여 후 5분 (피험약정주개시 5 분후)
(노르에피네후린정주개시 직전) 8.2 8.0
투여 후 10분 (피험약정주개시 10 분후)
(노르에피네후린정주개시 5 분후) 28.8 14.5
투여 후 15분 (피험약정주개시 15 분후)
(노르에피네후린정주개시 10 분후) 46.4 18.3
대조 예의 염화 칼슘 투여전의 좌실확장 말기압은 7.4 mmHg이며, 피험약의 투여 직전의 좌실확장 말기압은 8.0 mmHg였다. 이 대조예에 대해, 노르에피네후린정주개시 5 분후는 28.8 mmHg가 되고, 노르에피네후린정주개시 10 분후는 46.4 mmHg로 상승했다.
실시예 14에 대해 보면, 염화 칼슘 투여전의 좌실확장 말기압은 7.2 mmHg이며, 피험약주입시직전은 8.1 mmHg였다. 또, 노르에피네후린을 투여 5 분후는 14.5 mmHg, 노르에피네후린 투여 10 분후에는, 18.3 mmHg이며, 이를 대조예와 비교하여 보면 분명하게 본 화합물을 투여했을 경우에는 좌실확장 말기압의 상승을 억제하는 것을 알 수 있었다. 이것은 본 화합물을 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 용액 주입전에 투여해도, 좌실확장 말기압의 상승을 억제해 확장장해를 개선할 수 있는 것을 알 수 있었다.
실험예 12
본 화합물의 심근내 미소순환계에 미치는 영향에 대해
본 화합물의 심근내 미소순환계에 미치는 영향을 조사했다.
본 례에 대해서 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체의 약학적으로 허용되는 염으로서 본 화합물의 1 염산염 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라히드로-1, 4－벤조치아제핀의 1 염산염(이하, 본 화합물이라고 한다)을 사용했다.
8주년령의 체중 300~310 g의 위스타(wistar) 숫 쥐 4마리를 이용했다. 마취는 우레탄 1000 mg／kg 와 크로라로스 80 mg／kg를 복막하에 주사해 실시하고 호흡은 기관절개해 기관내삽관 하여서 인공 호흡기(하버드제)를 이용했다. 본 례에 대해 본 화합물의 100 mg를, 지메치르스르호키시드(DMSO)의 1 ml에 녹여 본 화합물의 DMSO 용액을 조제하고, 이 용액을 4℃의 온도에서 보존했다. 노르에피네후린의 주입량을 30㎍／kg／분으로서 노르에피네후린의 1 mg를 증류수 41㎕에 녹이고, 노르에피네후린 용액을 조제했다.
우선, 상기 쥐의 우외 경정맥에, 염화 칼슘 수용액 또는 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 지속 주입용 카테터를 삽입하고, 또, 같은 우총경동맥으로 좌심실에 2 F폴리에틸렌 카테터를 삽입하여 마이크로스페아 주입용으로 했다. 동일하게 오른쪽 대퇴 정맥으로 피험약용액 주입용 카테터를 삽입했다.
심전도를 제1 유도로 취해, 또, A／D변환 장치를 개입시켜 심전도, 좌실압을 동시에 퍼스널 컴퓨터에 기록했다. 상기 쥐의 혈압, 맥박, 심전도를 15분간 모니터 해, 이것들이 안정된 상태에서, 전 준비로서 우외 경정맥으로 쥐의 체중에 따라 염화 칼슘 농도를 조정한 염화 칼슘의 5％포도당용액을, 매분 16.6㎕(염화 칼슘으로서 12 mg／kg／분)로 20분간 주입했다. 그 다음에, 동일하게 우외 경정맥으로 염화 칼슘은 상기 염화칼슘수용액의 용법 및 용량을 변경하지 않고 , 또 노르에피네후린은 노르에피네후린으로서 30㎍／kg／분으로 주입을 개시하고, 이 개시 후에도 이 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 염화 칼슘의 주입 및 노르에피네후린의 주입을 지속했다. 이 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액에 의한 주입 개시의 5분전에, 우외 경정맥으로 염화 칼슘을 지속하면서, 본 화합물을 투여하지 않는 대조예A의 쥐(체중：310 g)와 본 화합물을 투여하지 않는 대조예B의 쥐(체중：300 g)에게는, 오른쪽 대퇴 정맥으로 0.1％DMSO 수용액을 포함한 5％포도당용액을 투여했다. 또, 본 화합물을 투여한 실시예 15의 쥐(체중：300 g) 및 실시예 16의 쥐(체중 300 g)에서는, 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 우외 경정맥에서의 주입(정주)의 개시 5분전에, 우외 경정맥보다 염화 칼슘을 지속하면서, 5％포도당에 용해한 본 화합물 0.33 mg/kg/분을 3분간 투여하고, 그 후, 0.01mg／kg／분을 25분간, 지속 정맥내 투여했다. 주입속도는, 처음의 3분은, 0.5ml／3 분의 속도로 투여하고 그 후는, 0.05ml／3 분의 속도로 했다.
심근 조직피유량은 염화 칼슘 투여 개시 5분전, 및, 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 수용액의 투여 개시 20 분후의 합계 2회, 마이크로스페아법에 의해 측정했다. 좌심실내에 유치한 폴리에틸렌 카테터를 개입시켜 마이크로스페아〔1회째：옐로우 다이토 락(Yellow　DYE-TRAK)Ⅶ+, 2번째：감나무 다이토 락(Persimmon　DYE-TRAK) Ⅶ+(트리 톤 테크놀로지 사 제)〕를 주입기(모델 KDS230)를 이용해 0.6ml／분의 속도로 50초간 걸쳐 약 20만개／1 쥐를 주입했다. 한편, 대퇴 동맥에 유치한 카테터를 개입시켜 레퍼런스 혈액을 얻었다. 즉, 마이크로스페아 주입의 10초 전부터 75초간 걸쳐 주입기(모델 KDS230)를 이용해 0.84ml／분의 속도로 흡인·채혈했다. 측정 종료후, 좌심실을 적출하여 좌심실 중량을 측정했다. 좌심실 및 레퍼런스 혈액을 용해하고, 함유 색소를 추출하고, 더블 빔 분광 광도계(150－20, 주식회사 히타치 제작소)를 이용해 색소의 흡광도를 측정했다. 계측된 조직중 및 레퍼런스 혈액중의 마이크로스페아량으로 조직피유량을 산출했다.
국소피유량의 산출은 다음의 식에 의했다.
Qm=(Am×Qr)／Ar...식
식중, Qm는 샘플의 피유량 (ml／분／심근 g)을 의미하고, Qr는 레퍼런스 혈액 회수율 (ml／분 )을 의미하고, Am는 조직 1 g중의 마이크로스페아 분의 흡광도를 의미하고, Ar는 레퍼런스 혈액중의 전마이크로스페아 분의 흡광도를 의미한다.
얻을 수 있던 심근 조직피유량에 대해서는 다음의 표 13에 나타낸다
표 13
실시예 심근 조직피유량(단위：ml/분 /g)과 비(％)
CaCl2 투여회개시 5분전 CaCl2를 포함한 노르에피네후린 투여 개시 20 분후
대조예A(용제) 5.5 100 2.2 41
대조예B(용제) 5.1 100 2.9 57
실시예 15(본 화합물) 4.6 100 3.2 70
실시예 16(본 화합물) 4.3 100 4.2 98
대조예로, 염화 칼슘 투여 개시 5분전의 심근 조직피유량을 100％으로 하면, 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 투여 개시 20 분후의 심근 조직피유량은, 대조예A에서는 41％, 대조예B에서는 57％이었다. 본 화합물을 투여한 실시예에서는, 염화 칼슘 투여 개시 5분전의 심근 조직피유량을 100％으로 하면, 염화 칼슘을 포함한 노르에피네후린 투여 개시 20 분후의 심근 조직피유량은, 실시예 15에서는 70％, 실시예 16에서는 98％이었다. 이것은 본 화합물을 투여했을 경우, 본 화합물을 투여하지 않는 용제에 의한 대조예에서는 약 41％, 57％로 심근 조직피유량이 저하하는 것에 대해, 본 화합물을 투여하면, 심근 조직피유량의 저하를 억제할 수 있는 것을 알았다.
일반적으로, 확장장해를 일으켰을 경우에는, 심근 조직피유량이 약 50％정도 저하하는데 대해, 본 화합물을 투여하는 것으로써, 이 피유량 저하는 30％이하로 억제할 수 있다. 이것은, 심근 조직에의 혈류는, 주로, 심장의 확장기에 유입하므로, 본 화합물은, 심근의 확장 장해를 개선하고, 심근 조직의 피유량을 증가해, 심근의 미소순환계의 장해를 개선하는 것을 알았다.
상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제는, 심근, 골격근 및 평활근등의 근의 이완 작용을 가지고 있어, 예를 들면, 이 약제의 투여 후, 단시간 또는 소정의 시간내에, 심근의 수축에 영향을 거의 주는 일 없이, 심근을 이완시킬 수 있고 이것에 의해, 예를 들면, 심근의 관순환, 특히, 심근 미소 순환계에 있어서의 혈액의 흐름을 개선할 수 있기 때문에, 심장 비대, 특히 중증의 대동맥변협착증이나, 대동맥폐쇄부전증에 대해 발생되는 협심증의 치료가 가능하다. 또, 예를 들면, 이 약제의 투여에 의해 심근이완을 촉진하고, 고혈압심 질환, 특발성 비대형 심근증 및 심전도의 ST저하로 나타나는 심근 장해등을 치료 및 예방할 수 있다. 또, 예를 들면, 이 약제의 투여에 의해 심근 이완을 촉진하고, 좌실확장 부전등의 심근이완부전을 치료 및 예방할 수 있다. 또, 이 약제는, 예를 들면, 치유가 어려웠던 좌실확장 장해로 유래하는 급성 폐수종의 치료를 가능하게 하고, 또, 말초 혈관을 이완시키고, 고혈압, 특히 양식 콜 아민 유발성의 고혈압의 치료약으로서 도움이 될 수 있으며 또한 이 약제는 확장기가 짧은 빈발성의 부정맥, 특히 심실성빈박증의 치료약으로서 도움이 될 수 있다. 또, 이 약제는, 종래, 전무인, 약제에 의해 유발되는 트르사드포안의 예방약 및 치료약을 제공하여 이러한 환자에게는 희소식이 아닐 수 없다.
이상과 같이, 상기 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 약제는, 새롭고 많은 질환의 치료나 예방에 유용하게 쓰는 것으로 치료상 지극히 유용하고 사회에 가져오는 효과가 큰 것으로 산업상의 이용성이 크다.

Claims (36)

  1. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  2. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    근이 골격근인 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    근이 평활근인 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    근이 심근인 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    근이 좌실심근인 것을 특징으로 하는 심근확장장해의 치료약.
  8. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  9. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  10. 제 8 항 또는 제 9 항 있어서, 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 좌실확장장해의 치료약.
  11. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 심부전의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  12. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장장해에 의한 심부전의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 좌실확장장해에 의한 심부전의 치료약.
  14. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 급성 폐수종의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의한 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  15. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 좌실확장장해에 의한 급성 폐수종의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의한 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는, 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용 할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 좌실확장 장해에 의한 급성폐수종의 치료약.
  17. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  18. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해의 치료약.
  20. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해에 의한 협심증의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  21. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환 장해에 의한 협심증의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해에 의한 협심증의 치료약.
  23. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해시에 있어 특발성 비대형심근증, 심판판막증 또는 노인의 심장비대에 동반하여 심전도에서 ST저하를 나타내는 심근장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  24. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해시에 있어 특발성 비대형심근증, 심판판막증 또는 노인의 심장비대에 동반하여 심전도에서 ST저하를 나타내는 심근장해의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 확장기의 관순환장해시에 있어 특발성 비대형심근증, 심판판막증 또는 노인의 심장비대에 동반하여 심전도에서 ST저하를 나타내는 심근장해의 치료약.
  26. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 카테콜아민 유발성 고혈압의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  27. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 카테콜아민 유발성 고혈압의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 카테콜아민 유발성 고혈압의 치료약.
  29. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 심실성빈박의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  30. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 심실성빈박의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 심실성빈박의 치료약.
  32. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 상실성빈박의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  33. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하여 근육중에 존재하는 근 수축 억제 단백질의 트로포닌 I의 아크틴트로포미오신 복합체에 대한 결합성을 증강시키는 작용을 가지는 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 상실성빈박의 치료약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 확장기가 짧은 상실성빈박의 치료약.
  35. 하기 일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 QT 연장을 일으키는 항부정맥약의 사용에 의해 발생하는 트르사드포안의 치료약 및 예방약.
    〔식중, R1는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 페닐기(여기서, 페닐기는 수산기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기로부터 구성되는 군에 의해 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환가능함),
    (여기서, R3는 탄소수 1 내지 3의 아실기임)를 나타내고, X는,－CO－또는-CH2－를 나타내고, n는 1또는 2를 나타냄〕
  36. 제 35 항 있어서,
    일반식〔1〕으로 나타나는 1, 4 벤조치아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 4－［3－(4－벤지르피페리진 1－일) 프로피오닐］－7－메톡시-2, 3, 4, 5－테트라 히드로-1, 4－벤조치아제핀 또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 QT 연장을 일으키는 항부정맥약의 사용에 의해 발생하는 트르사드포안의 치료약 및 예방약.
KR1020067021302A 2004-04-28 2005-04-28 근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약 KR20070015403A (ko)

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