RU2560175C2 - Антикоагулянтные соединения и их применение - Google Patents
Антикоагулянтные соединения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2560175C2 RU2560175C2 RU2012130932/04A RU2012130932A RU2560175C2 RU 2560175 C2 RU2560175 C2 RU 2560175C2 RU 2012130932/04 A RU2012130932/04 A RU 2012130932/04A RU 2012130932 A RU2012130932 A RU 2012130932A RU 2560175 C2 RU2560175 C2 RU 2560175C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- methyl
- anticoagulant
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 150
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- BCNIZSHMXASUGF-YRNVUSSQSA-N 2-methyl-3-[(2E)-5-carboxy-3-methylpent-2-enyl]-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C\C=C(CCC(O)=O)/C)=C(C)C(=O)C2=C1 BCNIZSHMXASUGF-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HRXALBJWEAUTGI-VQHVLOKHSA-N (e)-2-methyl-4-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)but-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C\C=C(/C)C(O)=O)=C(C)C(=O)C2=C1 HRXALBJWEAUTGI-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- VSUFFOBSYDKPME-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)octanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(CCCCCCCC(O)=O)C(=O)C2=C1 VSUFFOBSYDKPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 15
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 description 15
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 15
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 15
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 15
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 14
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 9
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1 ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 4
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 4
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 4
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 108010013113 glutamyl carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003479 Claisen-Ireland rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000828609 Homo sapiens Flotillin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001094647 Homo sapiens Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091005605 Vitamin K-dependent proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000046977 human PON1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PIJFWZZQZKZLQP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=CCBr PIJFWZZQZKZLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methylsilane Chemical compound C[SiH](Cl)C(C)(C)C TWRVYXVQOJCHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого N-ацильного производного и основания Манниха в качестве антикоагулянта, к применению указанных соединений в способе менеджмента способности свертывания крови и к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. В формуле (I) R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода, R2 представляет собой водород, n равняется 0, 1, 2, 3 или 4, R3 представлен следующей формулой (II)
в которой Ra, Rc, Rd, Re, q, r, s и
Description
Настоящее изобретение относится к антикоагулянтным соединениям и способам их применения.
Антикоагулянты применяются для остановки неадекватного свертывания крови и лечения болезней, в основе которых лежит данное явление, и могут использоваться, в частности, для предотвращения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда и удара, а также для поддержания функций искусственного клапана сердца после протезирования с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургических вмешательств.
Широко используемыми антикоагулянтами являются варфарин и гепарин, при этом кровотечения являются наиболее распространенным осложнением их терапевтического использования.
Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные нафтохинона могут проявлять антикоагулянтные свойства. Таким образом, настоящее изобретение относится к альтернативному антикоагулянту.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I):
в которой
R1 представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом;
R2, независимо в каждом случае, представляет собой водород или, более предпочтительно галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, R1 или R2 представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);
R3 представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный или циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода и замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO2Ra;
при этом каждый из заместителей Ra и Rb, независимо в каждом случае, представляет собой водород или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом (например, каждый из заместителей Ra или Rb независимо представляет собой водород или углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, либо гетероциклическую группу, содержащую до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);
n равняется 0 или, более предпочтительно, 1, 2, 3 или 4;
либо фармацевтически приемлемый сольват или, более предпочтительно, соответствующая соль или пролекарство;
в качестве антикоагулянта.
В одном из аспектов настоящего изобретения соединение формулы (I) не является витамином K3.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, используемой в качестве антикоагулянта. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства, используемого в качестве антикоагулянта.
Термин «композиция», употребляемый, например, в выражении «фармацевтическая композиция», относится к продукту, содержащему активный(е) компонент(ы) и формирующие наполнитель инертный(е) компонент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), а также к любому продукту, прямо или опосредованно образующемуся в результате комбинации, агрегации или комплексообразования между любыми двумя или более компонентами, либо в результате диссоциации одного или более компонентов, либо в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любые композиции, полученные путем смешивания соединения формулы (I), дополнительного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтические композиции описаны, например, в руководстве Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). Для парентерального введения может быть использован пригодный для парентерального введения апирогенный водный раствор, показатели pH, изотоничности и стабильности которого соответствуют требуемым. Подходящие растворы хорошо известны специалистам в данной области техники, в литературе описано множество различных способов их получения. Краткий обзор способов доставки лекарственных средств также можно найти в работе Langer, Science (1990) 249, 1527.
В тексте настоящей заявки ссылка на соединение формулы (I) относится ко всем фармацевтически приемлемым сольватам и, более предпочтительно, солям, пролекарствам или таутомерам, если иное не следует из контекста. Соответственно, в наиболее широком аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым сольватам или, более предпочтительно, их солям, пролекарствам или таутомерам для использования в качестве антикоагулянтов, а также в производстве лекарственных средств для использования в качестве антикоагулянтов.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований (например, при наличии заместителя -CO2Ra в составе R3), или солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот (например, при наличии основного заместителя в составе любого из заместителей R1 или R2).
Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол; таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.п.
Соли, полученные из различных кислот, включают соли бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, изетионовой, молочной, малеиновой, миндальной, метансульфоновой, азотной, памовой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфокислоты и т.п.
Как упоминалось выше, соединения формулы (I) также включают любые сольваты соединений и их солей. Предпочтительными являются сольваты, образуемые путем включения молекул нетоксичных фармацевтически приемлемых растворителей (далее - сольватирующие растворители) в твердофазную (например, кристаллическую) структуру, образованную соединениями настоящего изобретения. Примеры подобных растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединения настоящего изобретения из соответствующего растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Стандартные методы, такие как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) или рентгеноструктурный анализ могут быть использованы для определения, образовался или не образовался сольват в каждом конкретном случае.
Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. Особо предпочтительными сольватами являются гидраты, примеры которых включают гемигидраты, моногидраты и дигидраты.
Более детальное описание сольватов и способов их характеризации приведено в руководстве Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликовано SSCI, Inc. of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Объем настоящего изобретения также включает использование пролекарств соединений формулы (I). В общем случае такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений формулы (I), которые легко превращаются в необходимые соединения in vivo. Стандартные способы отбора и подготовки подходящих производных/пролекарств хорошо известны в данной области техники.
Термин «пролекарство» соединения формулы (I) относится к любому соединению, которое после введения (например, перорального или парентерального) в ходе метаболизма in vivo в течение определенного времени (например, в интервал дозирования от 6 до 24 часов (соответствующий приему лекарственного средства от одного до четырех раз в день)), превращается в соединение формулы (I) в экспериментально определяемых количествах.
Пролекарства соединений формулы (I) могут быть получены путем модификации входящих в его состав функциональных групп таким образом, чтобы фрагмент, использованный для модификации, отщеплялся in vivo при введении пролекарства в организм млекопитающего. Подобные модификации обычно осуществляются путем синтеза соединения, содержащего фрагмент, соответствующий родительскому соединению, и заместитель, придающий данному соединению свойства пролекарства. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа связана с каким-либо фрагментом, который может отщепляться in vivo, тем самым высвобождая исходное соединение, содержащее свободную гидроксильную, амино, сульфгидрильную, карбоксильную или карбонильную группу, соответственно.
Примеры пролекарств включают, без ограничения, соединения, содержащие этерифицированные и карбамилированные гидроксильные группы, этерифицированные карбоксильные группы, а также N-ацильные производные и основания Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена, например, в руководстве Bundegaard, H. «Design of Prodrugs», р.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
В одном из аспектов пролекарство не является витамином К. Если не указано иное, используемый в настоящем описании термин «витамин К» относится к витамину K1 и витамину К2, но не к синтетическим аналогам витамина К.
Соединения формулы (I) могут содержать двойные связи и, таким образом, могут существовать в виде E (entgegen) и Z (zusammen) геометрических изомеров, в соответствии с конфигурацией каждой из двойных связей. Все подобные изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде региоизомеров, а также демонстрировать таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и в связи с этим могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены при помощи стандартных способов, например, хроматографии или дробной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений при помощи стандартных способов, например, дробной кристаллизации или ВЭЖХ. Кроме того, желаемые оптические изомеры могут быть получены в ходе химической реакции, проводимой в условиях, не приводящих к рацемизации или эпимеризации, с использованием оптически активного соединения (взятого из т.н. «хирального пула») в качестве исходного вещества; при помощи реакции подходящего исходного вещества с хиральным вспомогательным реагентом, элиминируемым в ходе дальнейшего синтеза на подходящей стадии; путем дериватизации (расщепления (в том числе динамического) через диастереомерные формы), например, при помощи гомохиральной кислоты, с последующим разделением диастереомерных производных с использованием стандартных способов, таких как хроматография; либо в ходе реакции с подходящим хиральным реагентом или с использованием хирального катализатора; все вышеописанные реакции проводятся в условиях, известных специалистам в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединение формулы (I) или фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), для использования согласно вышеуказанным аспектам настоящего изобретения, могут применяться для оказания медицинской помощи. Таким образом, согласно другим аспектам настоящего изобретения, предлагается
(i) применение соединения формулы (I) или содержащей данное соединение фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства в качестве антикоагулянта и
(ii) способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, при которых антикоагулянтная терапия оказывает благоприятное воздействие, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.
Значения термина «заболевание или состояние, при которых антикоагулянтная терапия оказывает благоприятное воздействие» будут понятны специалистам в данной области техники и включают тромбоз и связанные с ним заболевания. Заболевания, связанные с тромбозом, включают тромбоз глубоких вен (в частности, настоящее изобретение относится к предотвращению тромбоза глубоких вен), тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда (например, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии) и удар; еще одним аспектом применения антикоагулянтной терапии является поддержание функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца, таких как трансплантаты, полученные от человека, либо, предпочтительно, не являющиеся человеческой тканью (например, после протезирования сердечного клапана с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургического вмешательства).
Таким образом, в одном из аспектов соединение формулы (I) используется в качестве антикоагулянта для предотвращения тромбоза и связанных с ним заболеваний. Частные случаи заболеваний и состояний, которые могут быть упомянуты в связи с вышеописанными аспектами настоящего изобретения, включают тромбоз.
Соединения и композиции настоящего изобретения, обладающие антикоагулянтной активностью, могут быть использованы для предотвращения или лечения тромбоза, а также связанных с ним заболеваний, например, для предотвращения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, возникающего в ходе хирургических вмешательств и требующего антикоагулянтной терапии, ударов, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца, таких как трансплантаты, полученные от человека, либо, предпочтительно, не являющиеся человеческой тканью (например, после протезирования сердечного клапана с использованием механических, ксено-, гомо- или аутологичных имплантатов, а также для предотвращения тромбообразования в ходе хирургического вмешательства).
Таким образом, дальнейшие аспекты настоящего изобретения относятся к следующему:
(a) соединение формулы (I) или содержащая данное соединение фармацевтическая композиция согласно вышеприведенным определениям для лечения или предотвращения возникновения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, для лечения или предотвращения тромбоза);
(b) применение соединения формулы (I) или содержащей данное соединение фармацевтической композиции согласно вышеприведенным определениям для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения возникновения состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также для поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, для лечения или предотвращения тромбоза);
(с) способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, выбранного из группы, включающей тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт миокарда, возникающий в ходе хирургических вмешательств и требующий антикоагулянтной терапии, удары, а также способ поддержания функций сердечного клапана в механических имплантатах или трансплантатах сердца (например, способ лечения или предотвращения тромбоза), включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции.
Во избежание неопределенности в контексте настоящего изобретения термин «лечение» относится к терапевтическому или паллиативному лечению пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также к предотвращению и/или диагностическим процедурам в отношении пациентов, подверженных соответствующим болезненным состояниям.
Термин «пациент» и «пациенты» относится к млекопитающим (например, к человеку).
Термин «эффективная доза» относится к количеству соединения, обеспечивающему проявление терапевтического эффекта в отношении пациента, получающего соответствующее лечение (например, достаточному для лечения или предотвращения заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. измеримым при помощи тех или иных тестов или маркеров) или субъективным (т.е. индивид чувствует или указывает на наличие эффекта).
Используемый в настоящем описании термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод (например, бром или, более предпочтительно, хлор или фтор).
Термин «углеводород(ный)», используемый в настоящем описании в контексте любого из заместителей R1, R2, R3, Ra и Rb, включает следующие заместители: алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, арилалкенил и арилалкинил.
Подходящие алкильные группы включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода. Так, типичные примеры могут включать метильную или этильную группу, либо линейную или разветвленную пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, нонильную или т.п. группу.
Подходящие алкенильные группы включают линейные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 18 атомов углерода, и могут включать винильный, аллильный или изопреновый фрагмент, 2-, 3- или 4-пентенил, или 2-, 3- или 4-гексенил и т.п., а также их изомерные формы. Степень ненасыщенности алкенильных групп, входящих в состав соединений настоящего изобретения, может составлять 1 или более.
Подходящие алкинильные группы включают линейные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 18 атомов углерода. Например, типичными примерами подобных групп могут быть этенильная и пропинильная группы.
Подходящие циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил или циклогексил.
Подходящие арильные группы могут включать ароматические углеводородные системы, содержащие один либо два или три сочлененных цикла, такие как фенил или нафтил. Особо подходящей арильной группой может быть фенильная группа.
Подходящие гетероциклические группы могут включать циклические системы, состоящие из 5 или 6 атомов в цикле, из которых по меньшей мере один представляет собой атом кислорода, серы или азота. Циклические системы могут быть ароматическими или неароматическими. Примеры подобных систем могут включать пиперазинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или другие известные гетероциклические системы.
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения R1 представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный, разветвленный либо циклический фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода. Более предпочтительно R1 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов, например, от 1 до 5 атомов). Особо предпочтительным фрагментом R1 является метил.
В соответствии с другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения n равняется 0 или 4, а R2 в каждом случае представляет собой атом водорода (например, R2 представляет собой водород и n равно 4).
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением настоящего изобретения R3 представляет собой углеводородную группу, содержащую линейный или разветвленный фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, предпочтительно подходящую алкильную или алкенильную группу, замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO2Ra. Более предпочтительно R3 представляет собой линейный или разветвленный С1-9-алкил или C2-9-алкенил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, включая заместитель -CO2Ra, в котором Ra по существу соответствует вышеопределенному. Предпочтительно Ra в составе R3 представляет собой водород либо углеводородную группу, содержащую линейный или разветвленный углеводородный фрагмент, каждый содержащий до 18 атомов углерода, предпочтительно содержащий до 9 атомов углерода, более предпочтительно до 6 атомов углерода. Предпочтительно Ra представляет собой водород либо линейный или разветвленный С1-6-алкил, в частности, метил.
Предпочтительная структура R3 может быть представлена формулой (II)
в которой свободная связь представляет собой место прикрепления структурного фрагмента формулы (II) к оставшейся части соединения формулы (I):
Ra соответствует вышеопределенному в отношении данного фрагмента;
Rc, Rd и Re независимо выбираются из группы, содержащей водород и С1-6-алкил (который может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу);
q равняется 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбираются из группы, содержащей 0, 1, 2, 3 и 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, когда она является двойной связью, радикал Re в вышеприведенной структуре по формуле (II) отсутствует.
Предпочтительно формула (II) относится к линейной или разветвленной С4-8-алкильной группе, либо к линейной или разветвленной С4-8-алкенильной группе, замещенной фрагментом -CO2Ra, в которой Ra предпочтительно представляет собой водород либо линейный или разветвленный С1-6-алкил, в частности, метил (например, связанная с группой R3 группа Ra представляет собой H или CH3).
Особенно предпочтительные группы формулы (II) включают
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; и
-CH2CH=C(CH3)CO2H.
В частности, в контексте настоящего изобретения предлагается одно или несколько из следующих соединений:
(i) 2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (XVI);
(ii) менадион (III);
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) NaQuinate-Me (VII);
(v) (4Е)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(vi) (2Е)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV), и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV),
в качестве антикоагулянта.
Во избежание неопределенности при возникновении несоответствия между тем или иным химическим названием и соответствующей ему химической структурой предпочтительной является химическая структура.
Особенно предпочтительной для использования в терапии согласно настоящему изобретению, и по существу в соответствии с вышеописанным в настоящей заявке, является (4Е)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII).
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям для использования в терапии, по существу в соответствии с вышеописанным в настоящей заявке. Конкретно, эти новые соединения представляют собой (2Е)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV) и 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановую кислоту (XV)
В одном из частных воплощений настоящего изобретения соединение формулы (I) не является менадионом.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства, используемой в качестве антикоагулянта.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), либо содержащей данное соединение фармацевтической композиции, для изготовления лекарственного средства для предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) либо к содержащей данное соединение фармацевтической композиции для предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства, а также к способу предотвращения тромбообразования или вызванных им заболеваний у пациента, которому предстоит проведение хирургического вмешательства, заключающемуся во введении пациенту эффективной дозы соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции (например, до или после проведения хирургического вмешательства).
В одном из аспектов соединения настоящего изобретения могут применяться в составе комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим агентом.
Изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с коагулянтом, таким как витамин К. В одном из аспектов соединение формулы (I) предназначено для модуляции коагулирующего действия коагулянта (например, соединение формулы (I) модулирует коагулирующий эффект коагулянта). В другом аспекте коагулянт предназначается для модуляции антикоагулянтного эффекта соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к применению витамина К для изготовления лекарственного средства для нейтрализации антикоагулянтых эффектов соединения формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сворачиванием крови, который включает введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции). Также предлагается соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция для использования в лечении или предотвращении заболеваний, вызванных сворачиванием крови, а также применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сворачиванием крови.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта. Также предлагается соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция, используемая в способе менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающего введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта, а также применение соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для изготовления лекарственного средства, используемого в способе менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающего введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы соединения или композиции настоящего изобретения (например, соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции), для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта.
Например, получающий антикоагулянтную терапию пациент, которому предстоит хирургическая операция, должен получать коагулянт для предотвращения избыточного кровотечения при хирургическом вмешательстве. Применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в качестве антикоагулянта позволяет быстро и эффективно нейтрализовать их антикоагулянтный эффект при помощи введения витамина К (например, витамина К1 или K2), а также за счет их быстрого выведения из организма. Другими словами, применение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в качестве антикоагулянта позволяет быстро и эффективно нейтрализовать их антикоагулянтный эффект путем
(а) введения витамина К (например, витамина К1 или K2) и/или
(b) прекращения введения соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции, поскольку соединения формулы (I) быстро выводится из организма.
Для сравнения, нейтрализация эффекта другого антикоагулянта - варфарина является более медленным и требует больше времени для достижения эффекта, поскольку варфарин характеризуется сравнительно большим временем полужизни (2,5 дня).
Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к схеме лечения, включающей введение пациенту соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции, с последующим введением тому же пациенту после хирургического вмешательства витамина К или другого коагулянта для восстановления свертывающей способности крови. В некоторых случаях соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция могут вводиться пациенту после завершения хирургического вмешательства. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции в такой схеме лечения, а также для изготовления лекарственного средства для реализации в такой схеме лечения.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с другим активным компонентом, например, с другим антикоагулянтом.
Данные соединения могут использоваться вместе в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) можно вводить по отдельности (т.е. использовать в монотерапии, например, в монотерапии для предотвращения или лечения тромбоза и т.д.). Однако в альтернативных воплощениях настоящего изобретения соединения формулы (I) могут вводиться в комбинации с другим терапевтическим агентом (например, в комбинации с другим терапевтическим агентом для предотвращения или лечения тромбоза или же, в ином случае, в комбинации с коагулянтом (например, витамином K)).
Таким образом, дальнейшие аспекты настоящего изобретения относятся к комбинированному продукту, включающему
(A) соединение формулы (I) согласно вышеопределенному и
(B) другой терапевтический агент (например, коагулянт (например, витамин К) или антикоагулянт),
в котором каждый из компонентов (А) и (В) комбинируется в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Используемый в настоящем описании термин «другой терапевтический агент» относится к одному или нескольким (например, одному) терапевтическому(им) агенту(ам) (например, одному терапевтическому агенту), выбранному(ым) из группы, содержащей коагулянты и/или антикоагулянты.
В частности, другие терапевические агенты, которые могут быть упомянуты в контексте настоящего описания, включают, например, коагулянты витамин K1 в витамин K2 и антикоагулянт варфарин.
Используемый в настоящем описании термин «вводимый (вводить) последовательно, одновременно или параллельно» относится к
введению отдельных фармацевтических препаратов (один из которых содержит соединение формулы (I), а другой(ие) (один или более) содержит(ат) другой(ие) (один или более) терапевтический(е) агент(ы));
введению одного фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы).
Вышеописанный комбинированный продукт обеспечивает возможность введения компонента (А) в сочетании с компонентом (B) и, таким образом, может быть представлен в виде отдельных композиций, по меньшей мере одна из которых содержит компонент (А) и по меньшей мере одна из которых содержит компонент (B), либо может быть представлен (т.е. составлен) в виде комбинированного препарата (т.е. представлен в виде одной композиции, включающей как компонент (А), так и компонент (В)).
Таким образом, также предлагается
(I) фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) согласно определенному выше, и другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем (далее в настоящем описании называемая «комбинированный препарат») и
(II) набор, включающий
(i) фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) согласно определенному выше в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем и
(ii) фармацевтическую композицию, включающую другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем,
при этом каждый из компонентов (i) и (ii) представлен в форме, пригодной для введения в сочетании с другим компонентом.
Таким образом, компонент (i) данного набора представляет собой компонент (А) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем. Аналогично, компонент (ii) данного набора представляет собой компонент (B) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу изготовления комбинированного препарата, включающему комбинирование коагулянта, например, витамина К, с соединением формулы (I).
При необходимости комбинированный препарат может быть представлен в комбинации с любым фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем с получением фармацевтической композиции.
При необходимости комбинированный препарат или фармацевтическая композиция могут быть представлены в составе таблетки для перорального приема.
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы (I), разумеется, будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести подлежащего лечению состояния, а также в зависимости от использования того или иного конкретного соединения формулы (I) и способа его введения. Данный показатель также будет меняться в зависимости от различных факторов, включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, сочетание с другими лекарственными средствами и реакцию данного конкретного пациента на лечение. В общем случае суточная доза составляет от примерно 0,001 мг до примерно 1000 мг (например, от 0,001 мг до примерно 100 мг) на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до примерно 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо использовать дозировки, лежащие вне указанных пределов. В любом случае, врач или другой специалист будет способен в рабочем порядке определить дозу, наиболее подходящую для данного конкретного пациента.
Количество активного ингредиента, которое может быть комбинировано с носителем для получения дозированной формы, соответствующей однократной дозе, будет варьироваться в зависимости от пациента, получающего лечение, и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 0,05 мг до 5 г активного вещества, смешанного с подходящим количеством материала носителя, которое может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процентов от общего состава. Единица дозирования обычно содержит от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 г активного вещества, как правило, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.
Предпочтительными дозами соединения формулы (I) являются дозы, превышающие 40 мг в день, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг в день.
Общая суточная доза может быть введена за один прием или разделена на несколько разовых доз, вводимых в течение дня, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими препаратами.
Соединения формулы (I) могут быть введены любым подходящим способом, например, перорально, путем ингаляции, местно, парентерально или ректально в виде дозированных форм, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и основы. Используемый в настоящем описании термин «парентеральный» относится к подкожным инъекциям, а также внутривенным, внутримышечным и загрудинным инъекциям или инфузиям.
Содержащие активный ингредиент фармацевтические композиции могут быть представлены в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены любым способом, известным в данной области техники в отношении производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически полноценного препарата с приемлемыми показателями вкуса и запаха. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Этими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
Таблетки могут быть лишены покрытия или же на них при помощью известных способов может быть нанесено покрытие для замедления разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что позволяет обеспечить стабильную активность в течение более длительного периода времени. Например, в качестве подобных задерживающих материалов могут быть использованы глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Также таблетки могут быть покрыты таким образом, чтобы получить терапевтические осмотические таблетки для контролируемого высвобождения.
Препараты для перорального введения могут быть также представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в форме мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешиваются с растворителями, способными смешиваться с водой, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, либо с масляной основой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Например, твердые композиции для перорального применения, такие как таблетки или капсулы, могут содержать от 1 до 99% масс./масс. активного ингредиента; от 0 до 99% масс./масс. разбавителя или наполнителя; от 0 до 20% масс./масс. разрыхлителя; от 0 до 5% масс./масс. смазывающего вещества; от 0 до 5% масс./масс. скользящего вещества; от 0 до 50% масс./масс. гранулирующего или связующего агента; от 0 до 5% масс./масс. антиоксиданта; и от 0 до 5% масс./масс. пигмента. Таблетки, представляющие собой лекарственную форму контролируемого высвобождения, могут дополнительно содержать от 0 до 90% масс./масс. полимера, контролирующего высвобождение.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин. Водные суспензии могут также содержать один или более консервант(ов), один или более краситель(ей), один или более ароматизатор(ов) и один или более подсластитель(ей).
Препарат для парентерального введения (например, раствор или суспензия для инъекций, или раствор для инфузий) может содержать от 1 до 50% масс./масс. активного ингредиента, от 50% масс./масс. до 99% масс./масс. жидкости или полужидкого носителя (например, растворителя, такого, как вода); и 0-20% масс./масс. одного или нескольких других наполнителей, таких как буферизующие агенты, антиоксиданты, стабилизаторы суспензий, агенты, модифицирующие тоничность и консерванты.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для изготовления препарата, подходящего для перорального приема, могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы. Данные композиции могут быть стабилизированы путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, витамин Е, или какого-либо подобного эквивалента.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также получены в виде водно-масляной эмульсии. В качестве масляной фазы может быть использовано растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например жидкий парафин, либо их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, соевый лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации подобных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например, полиоксиэтилен-сорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут содержать подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие препараты также могут содержать консерванты, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут представлять собой стерильные инъекционные лекарственные формы в виде водных или масляных суспензий. Данные суспензии может быть получены при помощи известных способов с использованием диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, подходящих для парентерального введения, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, могут быть упомянуты вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут быть использованы сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно используют стерильные жирные масла. Для этих целей может быть использовано любое лишенное вкуса жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для изготовления инъекционных форм используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения формулы (I) также могут быть применяться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Данные композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим лишенным раздражающих свойств наполнителем, который представляет собой твердое вещество при температуре окружающей среды и жидкость при температуре, соответствующей таковой в прямой кишке и, таким образом, плавящийся в прямой кишке, высвобождая при этом лекарственное средство. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения могут быть использованы содержащие соединение формулы (I) кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д. (В контексте настоящей заявки термин «местное применение» также относится к препаратам, предназначенным для полоскания полости рта и горла). В большинстве случаев препараты для местного применения могут содержать фармацевтический носитель, сорастворитель, эмульгатор, агент, способствующий проникновению через естественные барьеры, консервант и смягчающий агент.
Список фигур
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано посредством примеров, не имеющих ограничительного характера, со ссылками на прилагаемые фигуры, на которых
Фиг.1 демонстрирует пример пути синтеза соединения VIII (также называемого в настоящем описании NaQuinate);
Фиг.2А демонстрирует пример пути синтеза соединения V, используемого в схеме, продемонстрированной на Фиг.1;
Фиг.2B демонстрирует пример пути синтеза соединения V, используемого в схеме, продемонстрированной на Фиг.1;
Фиг.3 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи KCAT-5C (XIV) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1);
Фиг.4 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи KCAT-5C-Me (XIX) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1);
Фиг.5 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи NaQuinate (VIII) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1);
Фиг.6 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи NaQuinate-Me (VII) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1);
Фиг.7 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи QCAT-Me (XVIII) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1);
Фиг.8 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи DMK (XVI) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1); и
Фиг.9 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы при помощи витамина К3 (III) в присутствии 220 мкМ гидрохиноновой формы витамина K1 (n=1).
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы любым подходящим способом. Один из подходящих способов раскарыт ниже со ссылкой на Ruttimann et al. «Chimica» (1986) 40 (9) 290-306, Gerorkzan et al. «Chem. Hetrocyclic Compd» (Engl. Trans.) (1989) 2, 269, а также фиг.8 и 9. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены аналогично способам, раскрытым в GB 2314773 и включенным в настоящее описание посредством ссылки. Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут быть получены по аналогии со способами, описанными в вышеупомянутых ссылках или же могут быть куплены (там, где это указано).
В соответствии с продемонстрированным на Фиг.1 настоящего описания в качестве исходного вещества был использован менадион (Aldrich Chemical Company, III), который был введен в реакцию с циклопентадиеном при 25ºС, в результате чего был получен продукт их конденсации (IV). Введение заместителя в положение 3 (VI) проводили при помощи обработки полученного продукта основанием O-K+ (например, трет-бутоксидом калия) с последующей обработкой метил-4-метил-6-бромгекс-4-енатом. Полученный промежуточный продукт далее нагревали при температуре от 70ºС до 110ºС, что приводило к элиминированию циклопентадиена, и выделяли полученный продукт, представляющий собой метиловый эфир NaQuinate (VII). Характеризация данного соединения приведена в вышеупомянутой работе Ruttimann et al., включенной в настоящее описание посредством ссылки.
Соединение (VII) преобразуется в соответствующую карбоновую кислоту с помощью щелочного гидролиза, например, при помощи KOH, с последующей обработкой кислотой, например, H3O+ (например, водным раствором соляной кислоты) или ее эквивалентом, с использованием известных способов, что приводит к получению NaQuinate (VIII). Характеризация данного соединения приведена в вышеупомянутой работе Ruttimann et al.
Получение промежуточного продукта (V), используемого в контексте вышеописанного способа, осуществляется в соответствии с продемонстрированным на Фиг.2А. Пренилбромид (Aldrich Chemical Company) (IX, где L = Br) преобразовывали в эпоксидное производное при помощи mCPBA, в результате нагревания которого получали промежуточный продукт (X), в котором L = Br. В результате обработки данного продукта Ac2O-DMAP получали сложный эфир (XII), в котором L = Br, который далее подвергали перегруппировке Кляйзена (например, в варианте Айрленд-Кляйзена) при помощи стандартных реагентов, таких как LDA и TMSCI (TMSU на Фиг.2А). Продукт перегруппировки (XIII), в котором L = Br, превращали в метиловый эфир (V) реакцией с CH2N2 для применения в получении NaQuinate в соответствии с вышеопределенным. Характеризация данного соединения приведена в вышеупомянутой работе Gerorkzan et al., раскрытие которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Альтернативный и более предпочтительный способ получения промежуточного продукта (V), используемого в контексте вышеописанного способа, продемонстрирован на Фиг.2B. Прениловый спирт (17) защищали при помощи трет-бутилметилсилилхлорида (TBDMSCl) с образованием TBDMS-эфира 18. В результате реакции 18 с мета-хлорпероксибензойной кислотой получали эпоксид 19, которые далее в ходе высокотемпературного кипячения с обратным холодильником подвергался перегруппировке с образованием спирта 20. В результате реакции 20 с триметилортоацетатом в присутствии пропионовой кислоты получали сложный эфир 21, из которого путем снятия защиты (при помощи фторида тетрабутиламмония) получали свободный спирт 22. Для последующей замены функциональной группы в соединении 22 с получением бромида 23 (также называемый в настоящем описании соединением (V)) использовали тетрабромид углерода и трифенилфосфин.
Для получения других соединений, включенных в объем настоящего изобретения, могут быть использованы эквивалентные способы.
Определение биологической активности: различные соединения формулы (I) могут быть протестированы с помощью любого из нижеследующих тестов для определения их активности в качестве антикоагулянтов: определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, aPPT), определение протромбинового времени (ПВ, PT) и его производных: протромбинового индекса (ПИ, PR) и международного нормализованного отношения (МНО, INR), определение фибриногена (часто по методу Клосса), определение численности тромбоцитов, исследование функции тромбоцитов (часто PFA-100), TCT и исследование времени кровотечения.
Для определения протромбинового времени чаще всего используется плазма крови. Кровь собирают в пробирку с раствором цитрата, который действует как антикоагулянт за счет связывания кальция в образце. Кровь перемешивают, а затем центрифугируют для отделения клеток крови от плазмы. Плазму анализируют при помощи автоматических анализаторов, осуществляющих отбор пробы плазмы и анализ при 37ºС. К образцу плазмы добавляется избыток кальция (тем самым нейтрализуется эффект цитрата), что возвращает способность плазмы к свертыванию. Далее к образцу добавляется тканевой фактор (также известный как фактор III) и при помощи оптических измерений определяется время до образования сгустка. Протромбиновое время определяют как время от добавления тканевого фактора (животного происхождения) до образования в плазме сгустка. Данный показатель является мерой состояния внешней системы свертывания крови, а также финального пути активации свертывания крови, общего для обеих (внешней и внутренней) систем коагуляции.
Показатель МНО был разработан для стандартизации результатов. МНО представляет собой отношение протромбинового времени данного пациента к таковому, измеренному в нормальном (контрольном) образце, возведенное в степень, равную значению МИЧ используемой аналитической системы. Каждый производитель указывает значение МИЧ (Международный Индекс Чувствительности) для любого производимого ими препарата тканевого фактора. Значение МИЧ показывает, насколько конкретная партия тканевого фактора сопоставима с международным стандартным образцом. Нормальный диапазон значений МНО для здорового человека составляет 0,9-1,3, а для людей, получающих терапию варфарином, - 2,0-3,0, хотя целевые значения МНО в определенных ситуациях могут быть выше, например, для индивидов с механическим имплантатом сердечного клапана.
Идеи всех работ, ссылки на которые включены в настоящую заявку, включая патентные заявки и выданные патенты, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Любая патентная заявка, приоритет которой испрашивается настоящей заявкой, полностью включена в настоящее описание посредством ссылки в соответствии с указанным в настоящем описании в отношении публикаций и ссылок.
Во избежание неопределенности заявителями предполагается, что используемые в настоящей заявке термины «содержащий», «содержать» и «содержит» могут при необходимости во всех случаях заменяться на «состоящий из», «состоять из» и «состоит из». Термин «приблизительно» (или «около») при употреблении в контексте описания числовых значений допускает 5% отклонение, т.е. значение около 1,25% относится к диапазону значений 1,19%-1,31%.
Следует понимать, что конкретные воплощения, приведенные в настоящем описании, продемонстрированы в качестве иллюстраций и не в качестве ограничений настоящего изобретения. Ключевые отличительные признаки настоящего изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники смогут привести или выявить в ходе обычного исследования множество эквивалентов конкретных процедур, приведенных в настоящем описании. Подобные эквиваленты входят в объем настоящего изобретения и включены в формулу изобретения. Все публикации и патентные заявки, приведенные в настоящем описании, являются показателями уровня компетентности специалистов в данной области техники, которым принадлежит настоящее изобретение. Все публикации и патентные заявки включены в настоящее описание посредством ссылки, в той же мере, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была особым образом индивидуально включена в настоящее описание посредством ссылки.
Использование термина «один»/«один из» в сочетании с термином «содержать» в формуле изобретения и/или в его описании может обозначать «один», однако, также включает значения «один или более», «по меньшей мере один» и «один или более одного». Термин «или» в формуле изобретения относится к значению «и/или», если однозначно не указано, что данный термин относится только к выбору из двух или более альтернатив, либо подобные альтернативы являются взаимоисключающими, хотя раскрытие допускает значения данного термина, относящиеся к выбору из двух или более альтернатив и «и/или». Во всем тексте настоящей заявки термин «приблизительно» используется для указания на то, что тот или иной показатель демонстрирует присущую ему вариабельность ошибки измерения, способа, применяемого для его определения, либо на вариабельность данного показателя в исследуемой группе индивидов.
Используемый в настоящем описании термин «или их комбинации/сочетания» включает все сочетания и комбинации пунктов, перечисленных непосредственно перед данным термином.
Все композиции и/или способы, раскрытые в настоящем описании и включенные в формулу изобретения, могут быть изготовлены/реализованы в свете настоящего изобретения без проведения излишних экспериментов. Хотя композиции и способы настоящего изобретения были описаны в терминах предпочтительных воплощений, специалистам в данной области техники будет понятно, что данные композиции и/или способы могут претерпевать значительные изменения на каждом этапе реализации описанного в настоящей заявке способа без отступления от замысла, сущности и объема изобретения. Все подобные замены и модификации, очевидные специалистам в данной области техники, являются частью замысла, сущности и объема изобретения, определенных прилагаемой формулой изобретения.
Любой индивидуальный аспект настоящего изобретения может быть скомбинирован с любым другим аспектом, за исключением тех случаев, когда иное прямо следует из контекста.
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано нижеследующими примерами, не имеющими ограничительного характера:
Примеры
Пример 1: Наблюдаемая антикоагулянтная активность
Мышам вводили одно из соединений настоящего изобретения (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII) [также называемую в настоящем описании NaQuinate] в одну внутрибрюшинную инъекцию (15 мкг/мышь/день) в виде солевого раствора, содержащего 10% этанола. Контрольным мышам вводили вещество-носитель, но не активный компонент NaQuinate.
Было выявлено, что мыши, получавшие NaQuinate, демонстрировали значительно более интенсивные кровотечения, нежели мыши, не получавшие NaQuinate, что указывает на то, что NaQuinate оказывает антикоагулянтный эффект.
Пример 2: NaQuinate ингибирует витамин К-зависимую ферментативную реакцию гамма-карбоксилирования
Активность NaQuinate и родственных соединений была изучена в контексте цикла витамина K.
Цикл витамина К для витамина К
1
1. Анализ карбоксилазной активности
Был использован метод Houben et al. (1997) [Houben, R.J. et al. (1997). «Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues.» Methods in Enzymology 282: 358-368].
Все экспериментальные пробы были получены путем смешивания 25 мкл препарата бычьих микросом, 5 мкл 10% раствора 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-2-гидрокси-1-пропансульфоновой кислоты (CHAPS), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония (Sigma) и 5 мкл 0,1М раствора дитиотреитола (DTT) (Sigma), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония и 5 мкл 500 мкМ раствора декарбоксилированного остеокальцина (d-Oc). Поскольку соединения растворяли в 10 мкл диметилсульфоксида (DMSO), в пробы, соответствующие позитивному и негативному контролям, добавляли по 10 мкл DMSO. Для получения одинакового объема реакционной смеси во всех пробирках (125 мкл), в каждую пробу добавляли буфер D (500 мм NaCl и 25 мм Tris-HCl (рН 7,5)). Соединения KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-Me (XIX), NaQuinate (VIII), NaQuinate-Me (VII), QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) и витамин K3 (III), либо витамин K1 (в концентрации 889 мкМ) (Konakion®, смешанные мицеллы от Hoffmann-La Roche) добавляли в соответствующие пробирки, за исключением пробирки, соответствующей отрицательному контролю. Сразу после добавления соединений реакцию инициировали добавлением в каждую пробирку 5 мкл раствора NaH14CO3 (New England Nuclear) до достижения финальной радиоактивности 5 мкКи. Содержимое пробирок перемешивали при помощи вортекса и помещали на 30 минут в водяную баню при температуре 20ºС. После этого 100 мкл содержимого каждой пробирки переносили в пробирку, содержащую 800 мкл 5% (масс./об.) раствора трихлоруксусной кислоты (TCA) для преципитации белка и остановки реакции. Невключенный 14CO2 удаляли при помощи кипячения на протяжении 3 минут. После охлаждения в пробы добавляли 5 мл реагента Optifluor, и степень включения 14CO2 определяли при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика Wallac 1414 winspectral.
Ингибирование рекомбинантной человеческой гамма-карбоксилазы
Подготовка соединений
Тестируемые соединения восстанавливали в гидрохиноновую форму путем добавления к их растворам в DMSO 0,2М DTT до достижения конечного объемного отношения DTT:DMSO 1:3 с последующей инкубацией на водяной бане при 37ºС в течение ночи.
Анализ карбоксилазной активности
В данном эксперименте использовали препарат микросом, отличный от описанного выше. Используемый препарат состоял из микросом, полученных из клеток Trichoplusia ni High Five, ДНК которых содержит кДНК, кодирующую человеческую γ-карбоксилазу. Данные микросомы были получены из пулов, полученных в соответствии с описанным в Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). «Osteocalcin binds tightly to the gamma- glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins.» Biochem. J. 341 (Pt 2): 265-9.
Стандартные реакционные смеси содержали 5 мкл препаратов микросом, 5 мкл 500 мкМ декарбоксилированного остеокальцина (d-OC) (за исключением пробирки, соответствующей негативному контролю), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония, 5 мкл PC/CHAPS. В дополнение к этому, в силу того, что тестируемые соединения использовались в виде раствора в DMSO:0,2M DTT 1:3, в реакционную смесь добавляли раствор DMSO:0,2M DTT 1:3 (об./об.) до финального объема данного раствора 40 мкл на реакционную смесь. Для получения одинакового объема реакционной смеси во всех пробирках в каждую пробу добавляли буфер D до конечного объема реакционной смеси 125 мкл. Реакцию инициировали добавлением в каждую пробирку 10 мкл смеси гидрохиноновой формы витамина К (конечная концентрация 220 мкМ) и NaH14CO3 (конечная радиоактивность 5 мкКи) 1:1 (об./об.) с последующим добавлением тестируемых соединений в различных концентрациях.
Результаты
Активация гамма-карбоксилазы бычьей печени
Ни одно из протестированных соединений не повышало включение 14CO2 в остеокальцин в большей степени, нежели негативный контроль. Таким образом, можно заключить, что ни одно из этих соединений не обладает активностью кофактора γ-карбоксилазы.
Ингибирование рекомбинантной человеческой гамма-карбоксилазы
Было показано, что все протестированные соединения ингибируют γ-карбоксилазу в присутствии восстановленной формы витамина К1. Ниже приведены кривые зависимости ответ-концентрация. Результаты выражены как зависимость включения 14CO2 от концентрации тестируемого компонента.
Результаты кратко изложены в следующем виде:
Приведена ингибиторная активность тестируемых компонентов, при этом тестируемые компоненты ранжированы в соответствии с ингибиторной активностью
Соединение | IC50 в присутствии 220 мкМ витамина K1 (мкМ) |
DMK (XVI) | 82,5 |
NaQuinate (VIII) | 152 |
KCAT-5C (XIV) | 340 |
NaQuinate-Me (VII) | 358 |
Витамин K3 (III) | 460 |
KCAT-5C-Me (XIX) | 514 |
QCAT-Me (XVIII) | 534 |
2,3-диметокси-1,4-нафтохинон DMK (XVI)
Витамин K3 = менадион (III)
Не ограничиваясь теорией, заявители полагают, что антикоагулянтный эффект, продемонстрированный в Примере 1, опосредован ингибированием (например, ингибированием посредством NaQuniate) ферментативной активности карбоксилазы в энзиматическом цикле витамина К.
Настоящее изобретение относится ко всем специфическим соединениям, приведенным в Примерах, предназначенным для применения в соответствии с раскрытым в настоящем описании.
Claims (15)
1. Применение соединения формулы (I):
в которой
R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
R2 представляет собой водород;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представлен следующей формулой (II):
в которой свободная связь представляет собой место прикрепления структурного фрагмента формулы (II) к оставшейся части соединения формулы (I):
Ra представляет собой водород или алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 9 атомов углерода;
Rc, Rd и Re независимо выбираются из группы, содержащей водород и C1-6-алкил (который может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу);
q равняется 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбираются из группы, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, когда она является двойной связью, радикал Re в вышеприведенной структуре по формуле (II) отсутствует;
или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого N-ацильного производного и основания Манниха в качестве антикоагулянта.
в которой
R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
R2 представляет собой водород;
n равняется 0, 1, 2, 3 или 4;
R3 представлен следующей формулой (II):
в которой свободная связь представляет собой место прикрепления структурного фрагмента формулы (II) к оставшейся части соединения формулы (I):
Ra представляет собой водород или алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 9 атомов углерода;
Rc, Rd и Re независимо выбираются из группы, содержащей водород и C1-6-алкил (который может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу);
q равняется 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбираются из группы, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, когда она является двойной связью, радикал Re в вышеприведенной структуре по формуле (II) отсутствует;
или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого N-ацильного производного и основания Манниха в качестве антикоагулянта.
2. Применение соединения по п. 1, в котором R1 представляет собой метил.
3. Применение соединения по п. 1, в котором n равняется 0.
4. Применение соединения по п. 1, в котором n равняется 4.
5. Применение соединения по п. 1, в котором R3 представляет собой неразветвленный или разветвленный C1-9-алкил или C2-9-алкенил, замещенные -CO2Ra.
6. Применение соединения по п. 5, в котором Ra представляет собой водород или неразветвленную алкильную группу или метил.
7. Применение соединения по п. 1, в котором структурный фрагмент формулы (II) выбирают из группы, содержащей
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3) (CH2)2CO2H и
-CH2CH=C(CH3) CO2H.
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3) (CH2)2CO2H и
-CH2CH=C(CH3) CO2H.
8. Применение соединения по п. 1, где соединение формулы (I) выбирают из следующих:
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) NaQuinate-Me (VII); более предпочтительно
(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV), и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV).
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) NaQuinate-Me (VII); более предпочтительно
(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV), и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV).
9. Применение соединения по п. 8, где соединение формулы (I) выбирают из следующих:
(a) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(b) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV) и
(c) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV).
(a) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(b) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV) и
(c) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)октановая кислота (XV).
10. Применение соединения по п. 9, где соединение формулы (I) представляет собой (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафталин-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII).
11. Применение соединения формулы (I) по п. 1 для предотвращения тромбообразования или вызываемых им заболеваний у пациента, которому предстоит хирургическое вмешательство.
12. Применение соединения формулы (I) по любому одному из пп. 1-10 в способе менеджмента способности свертывания крови у пациента, включающего введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективной дозы вышеуказанного соединения для достижения антикоагулянтного эффекта, с последующим введением коагулянта для модуляции или нейтрализации антикоагулянтного эффекта.
13. Фармацевтическая композиция, пригодная в качестве антикоагулянта, содержащая соединение формулы (I) по любому одному из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для предотвращения тромбообразования или вызываемых им заболеваний у пациента, которому предстоит хирургическое вмешательство.
15. Фармацевтическая композиция в качестве антикоагулянта, включающая эффективную дозу соединения формулы (I) по любому одному из пп. 1-10 и другого терапевтического агента в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0922510.3 | 2009-12-23 | ||
GB0922510.3A GB2476643B (en) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants |
PCT/GB2010/052194 WO2011077158A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Anticoagulant compounds and their use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012130932A RU2012130932A (ru) | 2014-01-27 |
RU2560175C2 true RU2560175C2 (ru) | 2015-08-20 |
Family
ID=41716864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012130932/04A RU2560175C2 (ru) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Антикоагулянтные соединения и их применение |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120259007A1 (ru) |
EP (1) | EP2515896B1 (ru) |
JP (1) | JP5951501B2 (ru) |
KR (1) | KR101839630B1 (ru) |
CN (2) | CN106974899B (ru) |
AU (1) | AU2010334565B2 (ru) |
BR (1) | BR112012018792A2 (ru) |
CA (1) | CA2785541C (ru) |
ES (1) | ES2756583T3 (ru) |
GB (1) | GB2476643B (ru) |
IL (1) | IL220621A (ru) |
RU (1) | RU2560175C2 (ru) |
WO (1) | WO2011077158A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2476644B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
ME02424B (me) | 2011-11-29 | 2016-09-20 | Perosphere Inc | Agensi koji vrše reverziju antikoagulanta |
CN105606412B (zh) * | 2015-09-30 | 2018-12-07 | 丹阳海环医药科技发展有限公司 | 一种血液促凝剂的生产工艺 |
NZ757526A (en) | 2017-04-21 | 2022-02-25 | Univ Tasmania | Naphthoquinones, their derivatives and uses thereof in methods for the treatment of mitochondrial dysfunction |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0025692A1 (en) * | 1979-09-12 | 1981-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
SU839544A1 (ru) * | 1979-06-06 | 1981-06-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | Средство,обладающее антиагрега-циОННОй АКТиВНОСТью |
US4734282A (en) * | 1986-04-23 | 1988-03-29 | Duke University | Rodenticidal compositions containing 1,4-naphthoquinone derivatives |
US5180742A (en) * | 1984-08-01 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55153739A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
WO1986000887A1 (en) * | 1984-08-01 | 1986-02-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same |
JPH0725159A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-27 | Fujicopian Co Ltd | カラー熱転写記録方法 |
JP2756941B2 (ja) * | 1996-01-26 | 1998-05-25 | 東國製薬株式会社 | 2−クロロ−3−アリールアミノ−1,4−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途 |
GB9613309D0 (en) * | 1996-06-25 | 1996-08-28 | Univ Sheffield | Quinone bacterial inhibitors |
US20050243703A1 (en) * | 2002-07-08 | 2005-11-03 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Disc comprising a substrate having a support plate and a registration layer connected to the support plate |
GB2476644B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
-
2009
- 2009-12-23 GB GB0922510.3A patent/GB2476643B/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-22 BR BR112012018792-9A patent/BR112012018792A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 RU RU2012130932/04A patent/RU2560175C2/ru active
- 2010-12-22 EP EP10803388.7A patent/EP2515896B1/en not_active Not-in-force
- 2010-12-22 US US13/518,618 patent/US20120259007A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-22 CN CN201610836538.5A patent/CN106974899B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 CN CN201080064619.9A patent/CN103002888B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 CA CA2785541A patent/CA2785541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 ES ES10803388T patent/ES2756583T3/es active Active
- 2010-12-22 WO PCT/GB2010/052194 patent/WO2011077158A1/en active Application Filing
- 2010-12-22 JP JP2012545449A patent/JP5951501B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 AU AU2010334565A patent/AU2010334565B2/en not_active Ceased
- 2010-12-22 KR KR1020127019204A patent/KR101839630B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-06-24 IL IL220621A patent/IL220621A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-12 US US15/730,939 patent/US20180092863A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU839544A1 (ru) * | 1979-06-06 | 1981-06-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | Средство,обладающее антиагрега-циОННОй АКТиВНОСТью |
EP0025692A1 (en) * | 1979-09-12 | 1981-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
US5180742A (en) * | 1984-08-01 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
US4734282A (en) * | 1986-04-23 | 1988-03-29 | Duke University | Rodenticidal compositions containing 1,4-naphthoquinone derivatives |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J.E.Ronden et al, Natural prenylquinones inhibit the enzymes of the vitamin K cycle in vitro. Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1298(1), 87-94. S.Naganathan et al, The Active Site of Vitamin K and the Role of the Vitamin K-Dependent Carboxylase. Journal of American Chemical Society, 1994, 116(22), 9831-9839. M.K.Dhaon et al, Derivatives of 2-Methyl-1?4-naphtoquinone as Substrates and Inhibitors of the Vitasmin K Dependent Carboxylase. J.Med.Chem., 1984, 27(9), 1196-1201. M.A.Rishavy et al, Bronsted Analysis Reveals Lys218 as the Carboxylase Active Site Base That Deprotonates Vitamin K Hydroquinone To Initate Vitamin K-Dependent Protein Carboxylation. Biochemistry, 2006, 45(44), 13239-13248. * |
M.Mitsuaki, Clinical study of vitamin K metabolites in urine and coagulative function after hepatectomy. Wakayama Igaku, 1995, 46(3), 245-258. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103002888B (zh) | 2016-10-26 |
AU2010334565A1 (en) | 2012-07-19 |
US20180092863A1 (en) | 2018-04-05 |
IL220621A (en) | 2016-03-31 |
IL220621A0 (en) | 2012-08-30 |
GB0922510D0 (en) | 2010-02-10 |
JP2013515711A (ja) | 2013-05-09 |
CN103002888A (zh) | 2013-03-27 |
CN106974899A (zh) | 2017-07-25 |
US20120259007A1 (en) | 2012-10-11 |
AU2010334565B2 (en) | 2016-10-06 |
RU2012130932A (ru) | 2014-01-27 |
CN106974899B (zh) | 2020-05-19 |
BR112012018792A2 (pt) | 2020-09-01 |
CA2785541C (en) | 2019-07-23 |
EP2515896B1 (en) | 2019-07-31 |
ES2756583T3 (es) | 2020-04-27 |
GB2476643A (en) | 2011-07-06 |
EP2515896A1 (en) | 2012-10-31 |
GB2476643B (en) | 2012-11-14 |
WO2011077158A1 (en) | 2011-06-30 |
KR20120118014A (ko) | 2012-10-25 |
CA2785541A1 (en) | 2011-06-30 |
KR101839630B1 (ko) | 2018-03-16 |
JP5951501B2 (ja) | 2016-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101996245B1 (ko) | 선택적 s1p1 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조합물 | |
WO2020243119A1 (en) | Methods of altering cardiac remodeling using compounds that promote glucose oxidation | |
RU2560175C2 (ru) | Антикоагулянтные соединения и их применение | |
JP2021507945A (ja) | 認知症を含む神経障害のための組成物および治療方法 | |
KR20070015403A (ko) | 근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약 | |
AU2018392985A1 (en) | Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases | |
CN113181160A (zh) | 异硫氰酸酯类化合物的用途 | |
JP2006290810A (ja) | 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法 | |
DK2536398T3 (en) | Treatment of osteoporosis | |
WO2020243120A1 (en) | Methods of treating fibrosis using compounds that promote glucose oxidation | |
EP3911319A1 (en) | Substituted fused imidazole derivatives and methods of treating sickle cell disease and related complications | |
WO2023090411A1 (ja) | 心疾患または骨格筋の疾患の治療用医薬 | |
LU100526B1 (en) | Ezetimibe and disulfiram for the treatment of cardiac diseases | |
JP6280050B2 (ja) | 肥満症予防又は治療剤,リウマチの予防又は治療剤 | |
Argov | I-2 Can we bypass a muscle metabolic defect? |