CN103002888A - 抗凝血化合物及其用途 - Google Patents
抗凝血化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103002888A CN103002888A CN2010800646199A CN201080064619A CN103002888A CN 103002888 A CN103002888 A CN 103002888A CN 2010800646199 A CN2010800646199 A CN 2010800646199A CN 201080064619 A CN201080064619 A CN 201080064619A CN 103002888 A CN103002888 A CN 103002888A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 179
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 30
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 24
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 22
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 21
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- -1 naphthalene-3-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1 ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 10
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 10
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 claims description 6
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 6
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 6
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 4
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 108010013113 glutamyl carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003479 Claisen-Ireland rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091005605 Vitamin K-dependent proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N phyllohydroquinone Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(O)=C21 BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供用作抗凝血药的式(I)化合物或其药学可接受的溶剂合物、盐或前药：
其中R1、R2、R3和n具有说明书中给出的含义。
Description
本发明涉及抗凝血化合物及其用途。
给予抗凝血药用于阻止不适当的凝血以及由此引起的病症，并且抗凝血药尤其可用于预防深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和中风，在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后维持人工心脏瓣膜的功能以及预防手术过程中的血块形成。
华法林和肝素被普遍用作抗凝血药，出血是它们的治疗用途的最常见的并发症。
目前已令人惊讶地发现某些萘醌化合物能够充当抗凝血药。因此，本发明涉及替代性抗凝血药。
根据本发明，提供用作抗凝血药的式(I)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐或前药：
其中
R1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R2每次出现时独立地表示氢，或者更特别地表示卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团
(例如，R1或R2表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；
R3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的烃基；
其中Ra和Rb每次出现时独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团
(例如，其中Ra和Rb独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；
n是0，更特别地是1、2、3或4。
在本发明的一个方面，所述式(I)化合物不是维生素K3。
本发明的另一方面提供包含式(I)化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在另一方面，本发明涉及用作抗凝血药的包含式(I)化合物和用于其的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还涉及式I化合物或包含式I化合物的药物组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途。
药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种或更多种的组合、复合或聚集，或者由所述成分中的一种或多种的解离，或者由所述成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I化合物、一种或多种另外的活性成分以及药学可接受的赋形剂混合而制备的任意组合物。适合的药物组合物可见例如Remington The Science andPractice of Pharmacy，第19版.，Mack Printing Company，Easton,Pennsylvania(1995)。对于肠胃外给药，可使用肠胃外可接受的水溶液剂，其无热原并且具有必需的pH、等渗性和稳定性。适合的溶液剂是本领域技术人员熟知的，并且文献中记载了许多方法。药物递送方法的简要综述还可参见例如Langer，Science(1990)249,1527。
除非从上下文可明显看出其他的含义，本文中提及式(I)化合物旨在包括提及所有的药学可接受的溶剂合物，或者更特别地，盐、前药或互变异构体。因此，本发明在其最广泛的方面涉及用作抗凝血药和用于制备用作抗凝血药的药物的式(I)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐、前药或互变异构体。
术语“药学可接受的盐”指由包括无机碱和有机碱在内的药学可接受的无毒的碱制备的盐(例如，在R3中存在取代基-CO2Ra的情况下)，或者由包括无机酸和有机酸在内的药学可接受的无毒的酸制备的盐(例如，在R1或R2中的任意一个中存在碱性取代基的情况下)。
衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学可接受的无毒的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺类在内的取代胺类、环状胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等的盐。
衍生自酸的盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。
如上所述，式I还包括所述化合物的任意溶剂合物以及它们的盐。优选的溶剂合物是通过使无毒的药学可接受的溶剂(下文中称作溶剂化溶剂(solvating solvant))分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中形成的溶剂合物。此类溶剂的实例包括水、醇类(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过用包含所述溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备溶剂合物。可通过使用熟知的标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学分析所述化合物的晶体来测定在任意特定条件下是否形成溶剂合物。
所述溶剂合物可为化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
溶剂合物以及用于制备和表征所述溶剂合物的方法的更详细的讨论参见Bryn等人,Solid-State Chemistry of Drugs,第二版,由SSCI,Inc of WestLafayette,IN,USA出版,1999,ISBN 0-967-06710-3。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的前药的用途。一般而言，此类前药是式(I)化合物的功能性衍生物，其可容易地在体内转化成所需化合物。用于筛选和制备适合的前药衍生物的常规操作是本领域熟知的。
术语式I的相关化合物的“前药”包括在给药(例如口服或肠胃外给药)后并且在预定的时间内(例如，在6-24小时的给药间隔(即每日给药一次至四次)内)经体内代谢形成实验可检测量的该化合物的任意化合物。
可通过以当此类前药被给药于哺乳动物个体时所述修饰被体内裂解的方式修饰存在于所述化合物上的官能团来制备式I化合物的前药。通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现所述修饰。前药包括这样的式I的化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基(sulfhydryl)、羧基或羰基与可在体内分别被裂解形成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任意基团键合。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见Bundegaard,H.“Design of Prodrugs”第1-92页,Elsevier,New York-Oxford(1985)。
在一个方面中，所述前药不是维生素K。除非另外指明，本文使用的术语“维生素K”总体涉及维生素K1和维生素K2，并且不涉及人造的维生素K类似物。
式I的化合物可包含双键并且因此可以各单独的双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体形式存在。所有此类异构体以及它们的混合物包括于本发明范围内。
式I化合物可以区域异构体形式存在并且还可表现出互变异构性。所有的互变异构形式以及它们的混合物均包括于本发明范围内。
式I化合物可包含一个或多个不对称碳原子并且因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。可使用常规技术例如色谱法或分步结晶来分离非对映异构体。可通过使用常规技术例如分步结晶或HPLC分离所述化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离各种立体异构体。或者，可通过以下方式制备期望的旋光异构体：在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适合的旋光原料反应(即“手性源(chiral pool)”方法)；使适合的原料与之后可在适合的阶段被除去的“手性助剂”反应；例如用纯手性酸衍生化(即拆分，包括动态拆分)然后通过常规方法例如色谱法分离非对映异构体衍生物；或者在本领域技术人员已知的条件下与适合的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体以及它们的混合物均包括于本发明范围内。
用于本发明的上述方面中提及的用途的式(I)化合物或包含所述式(I)化合物的药物组合物可用于药物治疗方法中。因此，根据本发明的另外的方面，提供
(i)式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于制备用作抗凝血药的药物的用途；和
(ii)治疗或预防受益于抗凝血药治疗的病症或病状的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
本领域技术人员会理解，术语“受益于抗凝血药治疗的疾病或病状”包括：血栓形成及与其相关的疾病。例如，与血栓形成相关的疾病包括深静脉血栓形成(特别是预防深静脉血栓形成)、肺栓塞、心肌梗死(例如在需要抗凝的手术操作中的心肌梗死)、中风，以及维持机械的或移植的心脏例如人类心脏或特别是非人类心脏的心脏瓣膜的功能(例如在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后以及预防手术过程中的血块形成)。
因此，在一个方面中，式(I)化合物被用作抗凝血药来预防血栓形成和与血栓形成相关的疾病。可提及的与前文所述的本发明各方面相关的具体病症或病状包括血栓形成。
具有抗凝血活性的本发明的化合物或组合物可用于预防或治疗血栓形成或与其相关的疾病，例如预防深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏例如人类心脏或特别是非人类心脏的心脏瓣膜的功能(例如在机械的、异种的、同种的或自体的心脏瓣膜置换术后以及预防手术过程中的血块形成)。
因此，本发明的另外的方面涉及以下内容。
(a)如上定义的式I化合物或包含式I化合物的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的病状或病症：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)。
(b)如上定义的式I化合物或包含式I化合物的药物组合物用于制备用以治疗或预防选自以下的病状或病症的药物的用途：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)。
(c)治疗或预防选自以下的病症或病状的方法：血栓形成、深静脉血栓形成、肺栓塞、需要抗凝的手术操作中的心肌梗死、中风，以及维持机械的或移植的心脏的心脏瓣膜的功能(例如血栓形成)，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
为了避免疑问，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括提及对需要此类治疗的患者的治疗性治疗或姑息治疗，以及对易患相关疾病状态的患者的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者”包括提及哺乳动物(例如人类)患者。
术语“有效量”指对受治疗的患者产生疗效(例如足以治疗或预防所述疾病)的化合物的量。所述疗效可为客观的(即，可通过一些试验或标记物测定)或主观的(即，所述个体表现出作用的迹象或感觉到作用)。
本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘(例如溴或者更特别地是氯或氟)。
本文中提及R1、R2、R3、Ra和Rb中的任意一个时使用的术语“烃”包括烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基。
适合的烷基包括含有1-18个碳原子或者更优选1-9个碳原子的直链或支链的烷基。例如，典型的实例可包括甲基或乙基，或者直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
适合的烯基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的烯基，并且可包括乙烯基、烯丙基或异戊二烯基团、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、或者2-己烯基、3-己烯基或4-己烯基等，以及它们的异构形式。存在于本发明化合物中的烯基可包含一个或多个不饱和度。
适合的炔基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的炔基。例如，典型的实例可包括乙炔基和丙炔基。
适合的环烷基包括含有3-7个碳原子的基团，例如环丙基或环己基。
适合的芳基可包括具有一个环或两个或三个稠环的芳族烃系统，例如苯基或萘基。特别适合的芳基可为苯基。
适合的杂环基团可包括具有5个或6个环原子的环系统，其中至少一个环原子是氧、硫或氮。所述环系统可为芳族或非芳族的。实例可包括哌嗪基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或其他已知的杂环系统。
根据本发明的一优选实施方案，R1表示包括直链、支链或环状基团(各自含有至多18个碳原子)的烃基。更优选地，R1表示包括直链或支链烷基(含有1-18个碳原子，或者更优选1-9个碳原子(例如1-6个碳原子，如1-5个碳原子))的烷基。特别优选地，R1表示甲基。
根据本发明的另一优选实施方案，n表示0，或者，n是4，并且R2每次出现时是氢(例如，R2表示氢并且n是4)。
根据本发明的另一优选实施方案，R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子)的烃基，优选适合的烷基或烯基。更优选地，R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的C1-9烷基或C2-9烯基(其可为直链的或支链的)，其中Ra基本如前所定义。优选在R3的语境中，Ra表示氢或包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子，优选至多9个碳原子并且甚至更优选至多6个碳原子)的烃基。优选地，Ra表示氢或C1-6直链或支链的烷基，特别是甲基。
优选地，可通过下式(II)表示R3
其中未连接的键表示式(II)的结构片段与式(I)化合物的其余部分的连接点；
Ra如前所定义；
Rc、Rd和Re独立地选自氢或C1-6烷基(其可为直链的或支链的)；
q是1、2、3或4；
r和s独立地选自0、1、2、3或4；
优选地，式(II)表示被-CO2Ra取代的C4-8直链或支链的烷基或C4-8直链或支链的烯基，其中Ra优选表示氢或C1-6直链或支链的烷基，特别是甲基(例如，当与R3连接时Ra表示H或CH3)。
特别优选的式(II)表示的基团包括：
-(CH2)7CO2H；
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H；和
-CH2CH=C(CH3)CO2H。
特别地，本发明提供用作抗凝血药的以下化合物中的一个或多个：
(i)2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(XVI)；
(ii)甲萘醌(III)；
(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；
(iv)NaQuinate-Me(VII);
(v)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；
(vi)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；以及
(vii)8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
为了避免疑问，如果给出的化学名和化学结构之间存在矛盾，则以化学结构为准。
特别优选的是基本如上所述的用于本发明的治疗的(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。
本发明还提供基本如上文所述用于本发明的治疗的新的化合物。特别地，这些新的化合物是(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)和8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
在一具体实施方案中，所述式(I)化合物不是甲萘醌。
本发明还涉及式I化合物或包含式I化合物的药物组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在制备用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病的药物中的用途。因此，本发明还涉及用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，以及通过向欲接受手术操作的患者(例如，在手术前或在手术后)给药有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物来预防所述患者中的血栓形成或由此引起的疾病的方法。
在一个方面中，本发明化合物的用途可作为与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物与凝血药例如维生素K的组合。在一个方面中，式(I)化合物欲调节所述凝血药的凝血作用(例如，式(I)化合物调节所述凝血药的凝血作用)。在另一方面，提供所述凝血药以调节式(I)化合物的抗凝血作用。
本发明还涉及维生素K在制备用于逆转式(I)化合物的抗凝血作用的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供治疗或预防由血液凝固引起的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物)。因此，本文还提供用于治疗或预防由血液凝固引起的疾病的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，以及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于制备用以治疗或预防由血液凝固引起的疾病的药物的用途。
在另一方面，本发明提供控制患者的凝血能力的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用。因此，本文还提供用于控制患者的凝血能力的方法的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用，以及提供式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于制备控制患者的凝血能力的方法的药物的用途，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物(例如，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物)以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用。
举例而言，需要进行手术并且正服用抗凝血药的患者需要用凝血药治疗来预防手术后的过量出血。式(I)化合物和包含式(I)化合物的药物组合物作为抗凝血药的用途使得能够有效且快速地逆转使用维生素K(例如维生素K1或K2)引起的抗凝血作用并且能够从人体快速消除。换言之，式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物作为抗凝血药的用途使得人们能够通过以下方式快速且有效地逆转所述抗凝血作用：
(a)添加维生素K(例如维生素K1或K2)；和/或
(b)由于式(I)化合物从人体快速地消除，所以停止给药所述式(I)化合物。
相反，对另一种抗凝血药华法林的作用的逆转更费时并且需要更长的时间来实现，这是因为华法林的生物半衰期相对较长(2.5天)。
因此，本发明在一个方面涉及这样的治疗方案，其包括用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物治疗患者，然后在手术后用维生素K或其他凝血药治疗同一患者使得出现凝血。任选地，可在手术结束后用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物治疗所述患者。本发明涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在此类方案中以及在制备用于此类方案中的药物中的用途。
在一个方面中，本发明涉及式I化合物与另一活性组分例如另一抗凝血药的组合。
可将所述化合物作为用于同时、分开或按序使用的组合制剂一起使用。
根据本发明，可单独给药式(I)化合物(即，作为单一疗法，例如用于预防或治疗血栓形成等的单一疗法)。然而，在本发明的备选实施方案中，可将式(I)化合物与另一治疗剂(例如，用于预防或治疗血栓形成的另一治疗剂，或者凝血化合物(例如维生素K))联合给药。
因此，本发明的其他方面涉及组合产品，其包含：
(A)如上定义的式(I)化合物，和
(B)另一治疗剂(例如凝血药(例如维生素K))或抗凝血药)，
其中将组分(A)和(B)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
本文中使用的术语“另一治疗剂”包括提及一种或多种(例如一种)选自凝血药和/或抗凝血药的治疗剂(例如一种治疗剂)。
可提及的具体的另外的治疗剂包括例如凝血药维生素K1和维生素K2以及抗凝血药华法林。
本文中使用的术语“按序、同时或伴随给药”包括提及：
给药分开的药物制剂(一种制剂包含式I化合物并且一种或多种其他制剂包含一种或多种另外的治疗剂)；和
给药包含所述式I化合物和所述一种或多种另外的治疗剂的单一药物制剂。
上文所述的组合产品提供组分(A)和组分(B)的联合给药，并且因此可作为分开的制剂(其中这些制剂中的至少一种包含组分(A)并且至少一种包含组分(b))提供，或者可作为组合制剂(即，作为包含组分(A)和组分(B)的单一制剂提供)提供(即，配制)。
因此，本文还提供：
(I)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式I化合物和另一治疗剂的药物制剂(所述制剂在下文中被称作“组合制剂”)；和
(II)包含以下组分的药盒(kit of parts)：
(i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式I化合物的药物制剂；和
(ii)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂的药物制剂，
其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供。
因此，所述药盒的组分(i)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(A)。相似的，组分(ii)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(B)。
在一个方面中，本发明涉及制备组合药物的方法，所述方法包括将凝血药例如维生素K与式(I)化合物组合。
任选地，可接着将所述组合药物与任意药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合以形成药物组合物。
任选地，可将所述组合药物或药物组合物配制成用于口服递送的片剂。
式(I)化合物的预防剂量或治疗剂量的大小当然会随待治疗的病状的性质和严重性以及具体的式I的化合及其给药途径而变化。它还会随多种因素变化，包括单个患者的年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合以及反应。一般而言，每日剂量为约0.001mg至约1000mg(例如，0.001mg至约100mg)/kg哺乳动物的体重，优选0.01mg至约10mg/kg。另一方面，在一些情况下有必要使用超出这些限度的剂量。在任何情况下，医护人员或其他本领域技术人员能够常规确定最适合单个患者的实际剂量。
可与载体物质组合以形成单一剂型的活性成分的量会根据被治疗的个体和具体的给药方式而有所不同。例如，用于人类口服给药的制剂可包含与适合且方便的量(可为总组合物的约5%至约99.95%)的载体物质混合的0.05mg至5g活性药剂。剂量单位形式一般包含约0.1mg至约0.4mg(通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。
式(I)化合物的优选剂量为大于每日40mg的剂量，更优选至少每日45mg。
可单独地或与其他治疗组合，在一日内以一次或多次单独的剂量递送总的每日剂量。
可通过任意适合的方式给药式(I)化合物，例如以包含常规的无毒的药学可接受的载体、辅剂和媒介物的剂量单位制剂形式经口服、吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
包含活性成分的药物组合物可为适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，从而提供药学上美观且适口的制剂。片剂包含与适合用于制备片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
所述片剂可为未包衣的，或者可通过延迟在胃肠道内的崩解和吸收的已知技术将它们包衣并因此提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可将它们包衣从而形成用于控释的治疗性渗透泵片剂(osmotic therapeutic tablet)。
口服使用的制剂还可作为硬胶囊剂(其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)提供，或者作为软胶囊剂(其中将所述活性成分与水混溶性溶剂(例如丙二醇、PEG和乙醇)或者油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。
例如，固体口服组合物如片剂或胶囊剂可包含1-99%(w/w)的活性成分；0-99%(w/w)的稀释剂或填充剂；0-20%(w/w)的崩解剂；0-5%(w/w)的润滑剂；0-5%(w/w)的助流剂；0-50%(w/w)的制粒剂或粘合剂；0-5%(w/w)的抗氧化剂；和0-5%(w/w)的色素。控释片剂可另外包含0-90%(w/w)的控释聚合物。
水性混悬剂包含与适合制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂。所述水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂。
肠胃外制剂(例如用于注射的溶液剂或混悬剂或用于输注的溶液剂)可包含1-50%(w/w)的活性成分；50%(w/w)至99%(w/w)的液体或半固体的载体或媒介物(例如溶剂，如水)；以及0-20%(w/w)的一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张力调节剂和防腐剂。
可通过将所述活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸、维生素E或一些此类等同的物质对这些组合物进行防腐。
适合通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如上文已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡，或者它们的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含防腐剂以及矫味剂和着色剂。所述药物组合物可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。可使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂根据已知技术配制该混悬剂。所述无菌注射制剂还可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可使用共溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的非挥发油被常规性用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
还可以用于直肠给药所述药物的栓剂形式给药式(I)化合物。可通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在环境温度下为固体但是在直肠温度下为液体，并因此会在直肠内熔化以释放所述药物。这样的物质为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用包含式(I)化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(根据本申请，局部制剂应包括口洗剂(mouth wash)和漱口剂(gargle))。局部制剂一般可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统和软化剂。
附图列表
现参考附图仅以举例说明的方式描述本发明，其中：
图1是化合物VIII(本文中还称作NaQuinate)的合成路线的实例；
图2A是图1所示的路线中使用的化合物V的合成路线的实例；
图2B是图1所示的路线中使用的化合物V的合成路线的实例；
图3显示在220μM维生素K1氢醌的存在下KCAT-5C(XIV)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图4显示在220μM维生素K1氢醌的存在下KCAT-5C-Me(XIX)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图5显示在220μM维生素K1氢醌的存在下NaQuinate(VIII)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图6显示在220μM维生素K1氢醌的存在下NaQuinate-Me(VII)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图7显示在220μM维生素K1氢醌的存在下QCAT-Me(XVIII)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图8显示在220μM维生素K1氢醌的存在下DMK(XVI)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；以及
图9显示在220μM维生素K1氢醌的存在下维生素K3(III)对γ-羧化酶的抑制(n=1)。
可通过任意适合的方法合成本发明化合物。参考Ruttimann等人“Chimica”(1986)40(9)290-306和Gerorkzan等人“Chem.HetrocyclicCompd”(Engl.Trans.)(1989)2,269以及图8和图9在下文公开适合的方法。另外，可与公开于GB 2,314,773并援引加入本文的方法相似地制备本发明化合物。应理解的是，可与上述参考文献中公开的方法相似地制备本发明化合物或者可商购获得(标示处)。
如本文图1所示，使用原料甲萘醌(Aldrich Chemical Company，III)并使其于25℃与环戊二烯反应以生成其稠合衍生物(IV)。用碱O-K+(例如叔丁醇钾)处理，之后用4-甲基-6-溴己-4-烯酸甲酯(V)处理，引入3-取代基(VI)。通过于70℃-110℃加热使该中间体进一步反应，导致除去环戊二烯，结果分离出产物NaQuinate甲酯(VII)。如前文所述，Ruttimann等人给出了该化合物的表征，其援引加入本文。
通过碱性水解的方式例如使用KOH将化合物(VII)转化成对应的羧酸，并接着通过已知的方式例如使用H3O+(例如盐酸水溶液)或等同物进行酸处理，由此生成NaQuinate(VIII)。如前文所述，Ruttimann等人给出了该化合物的表征。
如图2A所示进行上文使用的中间体(V)的制备。使用mCPBA将溴代异戊烯(prenyl bromide)(Aldrich Chemical Company)(IX，其中L=Br)转化成环氧化物，接着将其加热以衍生出中间体(X)，其中L=Br。用Ac2O-DMAP处理生成其中L=Br的酯(XII)，然后使用标准试剂例如LDA和TMSCl(在图2A中称作TMSU)使其发生克莱森(例如Ireland-Claisen)重排。通过与CH2N2反应将其中L=Br的重排产物(XIII)转化成甲酯(V)用于制备如上定义的NaQuinate。如上文所述，Gerorkzan等人提供了该化合物的表征，其公开内容援引加入本文。
或者，如图2B所示进行更具体的上文使用的中间体(V)的制备。用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保护异戊烯醇(prenyl alcohol)(17)以形成TBDMS醚18。18与间氯过氧苯甲酸反应形成环氧化物19，然后其在高温回流下经过重排形成醇20。在丙酸存在下，20与原乙酸三甲酯反应产生酯21，(使用四丁基氟化铵)将其脱保护得到游离醇22。随后使用四溴化碳和三苯基膦实现22与溴化物23(在本文中还称作化合物(V))的官能团互换。
还可使用等同的方法制备本发明范围内的其他化合物。
测定生物学活性：可使用以下测定法中的任意一种试验各种式I化合物从而测定它们作为抗凝血药的活性：激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)试验、凝血酶原时间(PT)试验、以及PT凝血酶原比值(PR)和国际标准化比值的推导(derivation)、纤维蛋白原试验(通常通过Clauss法进行)、血小板计数、血小板功能试验(通常通过PFA-100进行)、TCT以及出血时间。
最常使用血浆测定凝血酶原时间。将血液采集至包含液体柠檬酸盐的试管中，所述柠檬酸盐通过结合样品中的钙充当抗凝血药。将血液混合，然后离心以从血浆分离血细胞。于37℃在自动化仪器上分析血浆，所述仪器采集血浆样品。加入过量的钙(由此逆转柠檬酸盐的作用)，其能够使血液再次凝结。加入组织因子(还称作因子III)，然后目测该样品凝结所需的时间。凝血酶原时间是加入(获自动物的)组织因子后血浆凝结所需的时间。其测定外在凝血途径(也称作共同途径)的质量。
设计INR以将结果标准化。INR是患者的凝血酶原时间与正常(对照)样品的比值的ISI(所使用的分析系统的ISI值)次方。每一生产商指定他们生产的任意组织因子的ISI值(国际敏感指数)。ISI值表明具体批次的组织因子如何与国际化标准样品相比较。健康人的正常范围为0.9-1.3，接受华法林治疗的人为2.0-3.0，但在特定条件下(例如对于具有人工心脏瓣膜的那些人而言)，目标INR可能更高。
包括专利申请和授权专利在内的本申请中的所有参考文献的教导全部援引加入本文。本申请主张其优先权的任何专利申请以本文中对出版物和参考文献所述的方式以其整体援引加入本文。
为了避免疑问，发明人意图在每一种情况下本文中的术语“包含”可任选地被术语“由...组成”替代。所有数值中使用的术语“约”或“大约”允许5%变动，即，约1.25%的数值表示1.19%-1.31%。
应理解仅以举例说明的方式显示本文所述的具体实施方案并且其不对本发明具有限制性。可在不偏离本发明范围的情况下在各种实施方案中应用本发明的主要特征。本领域技术人员使用不超过常规的研究即会认识到或者能够确定本文所述具体操作的多种等同物。这样的等同物被认为属于本发明范围内并且为权利要求所覆盖。说明书中提及的所有出版物和专利申请表明本申请所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均援引加入本文，达到具体且单独地指明将每一出版物或专利申请援引加入本文的程度。
当与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”联合使用时，英文单词“a”或“an”的使用可表示“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。权利要求中的术语“或”的使用旨在表示“和/或”，除非明确表明仅指择一选择或各备选方案是相互排斥的，然而本发明支持仅指择一选择以及“和/或”的定义。在整个申请中，使用术语“约”表明数值包括测量(用于测定所述数值的方法)误差的固有变动或研究个体之间存在的变动。
本文使用的术语“或其组合”指在该术语之前列举的项目的所有排列和组合。
在获得本公开内容的情况下，无需过度的实验即可制备和实施本文公开的和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然通过优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是本领域技术人员显而易见可在不偏离本发明的概念、精神和范围的情况下对所述组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行修改。对本领域技术人员而言显而易见的所有此类相似的替换和修改被认为属于如所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念范围内。
除了从上下文显而易见的那些之外，本发明的任意单独的方面可与任意其他方面组合。
通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明：
实施例
实施例1.观察到的抗凝血活性
以在盐水注射液中的10%乙醇中腹膜内给药的单次注射剂(15μg/小鼠/日)的形式，用本发明的一种化合物(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)[本文中还称作NaQuinate]治疗小鼠。对照小鼠接受载体而不是所述NaQuinate活性组分。
观察到用NaQuinate治疗的小鼠的出血远远多于未用NaQuinate治疗的小鼠，表明NaQuinate发挥抗凝血作用。
实施例2.NaQuinate抑制维生素K-依赖性酶γ-羧化反应
在维生素K循环中检测NaQuinate和相关化合物的活性。
维生素K1的维生素K循环
1.羧化酶测定
使用Houben等人的方法(1997)[Houben,R.J.等人(1997).“Assay ofVitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and ExtrahepaticTissues.”Methods in Enzymology 282:358-368]。
通过加入25μl牛微粒体制剂、5μl 10%3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-2-羟基-l-丙磺酸(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulphonic acid,CHAPS)、25μl饱和硫酸铵溶液和5μl 0.1M二硫苏糖醇(DTT)(Sigma)、25μl饱和硫酸铵(Sigma)溶液和5μl 500μM脱羧骨钙素(d-Oc)准备所有的实验管。将化合物溶解于10μl二甲亚砜(DMSO)中，同时将10μl DMSO加入到阳性和阴性对照管中。向各管中加入缓冲液D(500mM NaCl和25mM Tris-HCl(pH7.5))以得到相同体积的反应混合物(125μl)。除阴性对照外，向各管中加入化合物(KCAT-5C(XIV)、KCAT-5C-Me(XIX)、NaQuinate(VIII)、NaQuinate-Me(VII)、QCAT-Me(XVIII)、DMK(XVI)以及维生素K3(III))或维生素K1(浓度为889μM)(
来自Hoffmann-La Roche的混合胶束)。通过加入5μl NaH14CO3(New England Nuclear)溶液(得到5μCi/管的终放射性)立即引发反应。将试管涡旋混合并在水浴(20℃)中放置30分钟。将100μl各混合物移液至包含800μl 5%(w/v)三氯乙酸(TCA)的小瓶内以沉淀蛋白并终止反应。通过煮沸3分钟除去未掺入的14CO2。冷却后，加入5ml Optifluor并在Wallac 1414winspectral液体闪烁计数器上测定14CO2掺入水平。
重组人γ-羧化酶的抑制
化合物的制备
通过向所述化合物在DMSO中的溶液中加入0.2M DTT(得到1:3DTT:DMSO的终v/v比)并在水浴(37℃)中温育过夜来将待测化合物还原成它们的氢醌形式。
羧化酶测定
在该测定中，使用与上文所述不同的微粒体制剂。该微粒体制剂包含由具有掺入它们cDNA的人γ-羧化酶cDNA的Trichoplusia ni High Five细胞制备的微粒体。这些微粒体来自如Houben,R.J.,D.Jin,等人(1999)，“Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinctfrom that of the other known vitamin K-dependent proteins”Biochem J 341(Pt2):265-9所述制备的储备物。
标准反应混合物包含5μl微粒体制剂、5μl 500μM脱羧骨钙素(d-OC)(除阴性对照管以外)、25μl饱和硫酸铵溶液、5μl 5%PC/CHAPS。除此之外，向所述管中加入1:3(v/v)DMSO:0.2M DTT(考虑所述化合物溶解于1:3(v/v)DMSO:0.2M DTT中这一事实)，得到每管中40μl DMSO:0.2M DTT的总体积。加入缓冲剂D的溶液使得所有的最终管具有相同的体积125μl。通过向各管中加入维生素K氢醌(终浓度为220μM)与NaH14CO3(终放射性为5μCi)的1:1(v/v)混合物10μl然后加入各种浓度的化合物来引发所述实验。
结果
牛肝脏γ-羧化酶的激活
所有受试化合物均未将14CO2向骨钙素中的掺入增加至大于阴性对照的程度。因此可推断所有化合物均不具有任何作为γ-羧化酶的辅因子的活性。
重组人γ-羧化酶的抑制
发现所有受试化合物在还原型(reduced)维生素K1的存在下抑制γ-羧化酶。下文显示了浓度-反应曲线。将结果表示为针对受试化合物浓度的14CO2掺入。
结果总结如下：
根据抑制活性排列的受试化合物的抑制活性：
| 化合物 | 针对220μM维生素K1(μM)的IC50 |
| DMK(XVI) | 82.5 |
| NaQuinate(VIII) | 152 |
| KCAT-5C(XIV) | 340 |
| NaQuinate-Me(VII) | 358 |
| 维生素K3(III) | 460 |
| KCAT-5C-Me(XIX) | 514 |
| QCAT-Me(XVIII) | 534 |
2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(DMK,XVI)
维生素K3=甲萘醌(III)
KCAT-5C-Me(XIX)
QCAT-Me(XVIII)
不希望受到理论的约束，我们认为实施例1中观察到的抗凝血作用归因于对维生素K循环酶复合物中的羧化酶的抑制(例如NaQuinate引起的抑制)。
本发明涉及用于本文公开的用途的实施例中的所有具体化合物。
Claims (35)
1.用作抗凝血药的式(I)化合物，或其药学可接受的溶剂合物或者更特别地是盐或前药：
其中
R1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R2每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的烃基；
其中Ra和Rb每次出现时独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；并且
n是0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1使用的化合物，其中：
R1或R2表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的烃基；
其中Ra和Rb独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
n是1、2、3或4。
3.根据权利要求1或权利要求2使用的化合物，其中：
R1表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基。
4.根据权利要求2使用的化合物，其中R1表示包括含有1-9个碳原子的直链或支链烷基的烷基。
5.根据权利要求3使用的化合物，其中R1表示甲基。
6.根据权利要求1和权利要求3-5中任一项使用的化合物，其中n表示0。
7.根据权利要求2-5中任一项使用的化合物，其中n表示4，并且R2每次出现时是氢。
8.根据任意前述权利要求使用的化合物，其中R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的包括含有至多18个碳原子的直链或支链烃基的烃基。
9.根据权利要求8使用的化合物，其中R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的C1-9烷基或C2-9烯基，所述C1-9烷基和C2-9烯基可为直链的或支链的。
10.根据权利要求9使用的化合物，其中所述至少一个包含-CO2Ra取代基的基团的Ra表示氢或包括含有至多18个碳原子的直链或支链烃基的烃基。
11.根据权利要求10使用的化合物，其中所述至少一个包含-CO2Ra取代基的基团的Ra表示氢或包括直链烃基或甲基的烃基。
12.根据权利要求8-11中任一项使用的化合物，其中R3由下式(II)表示：
其中未连接的键表示式(II)的结构片段与式(I)化合物的其余部分的连接点；
Ra如任意前述权利要求中所定义；
Rc、Rd和Re独立地选自氢或C1-6烷基(其可为直链的或支链的)；
q是1、2、3或4；
r和s独立地选自0、1、2、3或4；
13.根据权利要求12使用的化合物，其中所述式(II)的结构片段选自：
-(CH2)7CO2H；
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H；和
-CH2CH=C(CH3)CO2H。
14.根据任意前述权利要求使用的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
(i)2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(XVI)；
(ii)甲萘醌(III)；
(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；
(iv)NaQuinate-Me(VII)；更特别地，
(v)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；
(vi)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；以及
(vii)8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
15.根据权利要求14使用的化合物，其中所述式(I)化合物选自：
(a)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；
(b)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；和
(c)8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
16.根据权利要求15使用的化合物，其中所述式(I)化合物是
(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。
17.用作抗凝血药的药物组合物，其包含如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物和用于其的药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求17的组合物在制备用作抗凝血药的药物中的用途。
19.治疗或预防受益于抗凝血药治疗的病症或病状的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物。
20.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于预防欲接受手术操作的患者中的血栓形成或由此引起的疾病。
21.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用作与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分。
22.组合产品，其包含：
(A)如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物，和
(B)另一治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
23.药物制剂，其包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物和另一治疗剂。
24.药盒，其包含以下组分：
(i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物的药物制剂；和
(ii)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂的药物制剂，
其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供。
25.权利要求21-24的用途、组合、制剂和药盒，其中所述另一治疗剂选自凝血药和其他抗凝血药。
26.权利要求25的用途、组合、制剂和药盒，其中所述另一治疗剂选自维生素K(例如维生素K1或维生素K2)或华法林。
27.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求17的组合物与凝血药的组合。
28.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于调节凝血药的凝血作用。
29.凝血药，其用于调节如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物的抗凝血作用。
30.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于控制患者的凝血能力的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的所述化合物或组合物以发挥抗凝血作用，然后给药凝血药来调节或逆转所述抗凝血作用。
31.权利要求27-30的组合和用途，其中所述凝血药是维生素K(例如维生素K1或K2)。
32.如权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或如权利要求17所定义的药物组合物，其用于治疗方案中，所述治疗方案包括用式(I)化合物治疗患者，然后在手术后用维生素K或其他凝血药治疗同一患者使得出现凝血。
33.药盒，其包含权利要求1-16中任一项的化合物或权利要求17的组合物和凝血药。
34.治疗或预防由血液凝固引起的疾病的方法，其包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物或权利要求17的组合物。
35.任意前述权利要求的化合物、用途、药盒、组合、药物制剂和/或方法，其中所述式(I)化合物不是维生素K3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610836538.5A CN106974899B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | 抗凝血化合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0922510.3 | 2009-12-23 | ||
| GB0922510.3A GB2476643B (en) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants |
| PCT/GB2010/052194 WO2011077158A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Anticoagulant compounds and their use |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610836538.5A Division CN106974899B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | 抗凝血化合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103002888A true CN103002888A (zh) | 2013-03-27 |
| CN103002888B CN103002888B (zh) | 2016-10-26 |
Family
ID=41716864
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080064619.9A Expired - Fee Related CN103002888B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | 抗凝血化合物及其用途 |
| CN201610836538.5A Expired - Fee Related CN106974899B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | 抗凝血化合物及其用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610836538.5A Expired - Fee Related CN106974899B (zh) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | 抗凝血化合物及其用途 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120259007A1 (zh) |
| EP (1) | EP2515896B1 (zh) |
| JP (1) | JP5951501B2 (zh) |
| KR (1) | KR101839630B1 (zh) |
| CN (2) | CN103002888B (zh) |
| AU (1) | AU2010334565B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012018792A2 (zh) |
| CA (1) | CA2785541C (zh) |
| ES (1) | ES2756583T3 (zh) |
| GB (1) | GB2476643B (zh) |
| IL (1) | IL220621A (zh) |
| RU (1) | RU2560175C2 (zh) |
| WO (1) | WO2011077158A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
| PT2785700E (pt) | 2011-11-29 | 2016-06-02 | Perosphere Inc | Agentes de reversão de anticoagulantes |
| CN105606412B (zh) * | 2015-09-30 | 2018-12-07 | 丹阳海环医药科技发展有限公司 | 一种血液促凝剂的生产工艺 |
| CN110582480B (zh) | 2017-04-21 | 2023-11-10 | 塔斯马尼亚大学 | 治疗化合物和方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4388312A (en) * | 1979-09-12 | 1983-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| GB2314773A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Univ Sheffield | Quinones for use in the inhibition of bacteria |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55153739A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
| SU839544A1 (ru) * | 1979-06-06 | 1981-06-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | Средство,обладающее антиагрега-циОННОй АКТиВНОСТью |
| MX9203040A (es) * | 1984-08-01 | 1992-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene. |
| WO1986000887A1 (en) * | 1984-08-01 | 1986-02-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same |
| US4734282A (en) * | 1986-04-23 | 1988-03-29 | Duke University | Rodenticidal compositions containing 1,4-naphthoquinone derivatives |
| JPH0725159A (ja) * | 1993-04-23 | 1995-01-27 | Fujicopian Co Ltd | カラー熱転写記録方法 |
| JP2756941B2 (ja) * | 1996-01-26 | 1998-05-25 | 東國製薬株式会社 | ２−クロロ−３−アリールアミノ−１，４−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途 |
| CN1294593C (zh) * | 2002-07-08 | 2007-01-10 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 包括具有支撑板和与支撑板相连的记录层的衬底的盘 |
| GB2476644B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
-
2009
- 2009-12-23 GB GB0922510.3A patent/GB2476643B/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-22 US US13/518,618 patent/US20120259007A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-22 BR BR112012018792-9A patent/BR112012018792A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 WO PCT/GB2010/052194 patent/WO2011077158A1/en active Application Filing
- 2010-12-22 AU AU2010334565A patent/AU2010334565B2/en not_active Ceased
- 2010-12-22 JP JP2012545449A patent/JP5951501B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 ES ES10803388T patent/ES2756583T3/es active Active
- 2010-12-22 CN CN201080064619.9A patent/CN103002888B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 CA CA2785541A patent/CA2785541C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 KR KR1020127019204A patent/KR101839630B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-22 RU RU2012130932/04A patent/RU2560175C2/ru active
- 2010-12-22 EP EP10803388.7A patent/EP2515896B1/en not_active Not-in-force
- 2010-12-22 CN CN201610836538.5A patent/CN106974899B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-24 IL IL220621A patent/IL220621A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-12 US US15/730,939 patent/US20180092863A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4388312A (en) * | 1979-09-12 | 1983-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, their production and use |
| GB2314773A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Univ Sheffield | Quinones for use in the inhibition of bacteria |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JACINTHA E. RONDEN，ET AL: "Natural prenylquinones inhibit the enzymes of the vitamin K cycle in vitro", 《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) -PROTEIN STRUCTURE AND MOLECULAR ENZYMOLOGY》, vol. 1298, no. 1, 14 November 1996 (1996-11-14), XP002632746 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2013515711A (ja) | 2013-05-09 |
| CN106974899B (zh) | 2020-05-19 |
| GB0922510D0 (en) | 2010-02-10 |
| KR20120118014A (ko) | 2012-10-25 |
| EP2515896A1 (en) | 2012-10-31 |
| IL220621A (en) | 2016-03-31 |
| CA2785541A1 (en) | 2011-06-30 |
| US20120259007A1 (en) | 2012-10-11 |
| IL220621A0 (en) | 2012-08-30 |
| RU2012130932A (ru) | 2014-01-27 |
| KR101839630B1 (ko) | 2018-03-16 |
| AU2010334565B2 (en) | 2016-10-06 |
| EP2515896B1 (en) | 2019-07-31 |
| GB2476643A (en) | 2011-07-06 |
| ES2756583T3 (es) | 2020-04-27 |
| WO2011077158A1 (en) | 2011-06-30 |
| CA2785541C (en) | 2019-07-23 |
| JP5951501B2 (ja) | 2016-07-13 |
| GB2476643B (en) | 2012-11-14 |
| CN106974899A (zh) | 2017-07-25 |
| BR112012018792A2 (pt) | 2020-09-01 |
| RU2560175C2 (ru) | 2015-08-20 |
| US20180092863A1 (en) | 2018-04-05 |
| CN103002888B (zh) | 2016-10-26 |
| AU2010334565A1 (en) | 2012-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106103445A (zh) | 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二胺化合物和它们的治疗用途 | |
| JP2024056847A (ja) | オレキシン－２受容体アンタゴニストを用いてうつ病を治療する方法 | |
| CN101657100A (zh) | 取代的1,3-二氧杂环己烷及其用途 | |
| JP2016510317A (ja) | 重水素置換されたフマル酸誘導体 | |
| US20180092863A1 (en) | Anticoagulant compounds and their use | |
| ES2802977T3 (es) | Compuesto para la modulación inmunológica, uso del mismo y composición farmacéutica que lo comprende | |
| CA2685380A1 (en) | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase for treatment of neuronal hypometabolism | |
| JP2016505015A (ja) | 重水素化モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ） | |
| JP4715515B2 (ja) | （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とする薬剤 | |
| WO2016120432A1 (en) | Compounds and methods for anticoagulation therapy | |
| JP7013375B2 (ja) | 血小板凝集阻害効果を有する化合物及びその塩、並びにそれを含む血栓性疾患予防又は治療用組成物 | |
| AU2003202104B8 (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases | |
| CN101932319A (zh) | 用于调控激酶级联的药物组合物以其使用方法 | |
| RU2702746C1 (ru) | Стабильные твёрдые фармацевтические составы, содержащие 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион | |
| US20130184294A1 (en) | Pyrimidones for Treatment of Potassium Channel Related Diseases | |
| WO2013153821A1 (ja) | Ｐｄｋ４阻害剤及びその利用 | |
| JP2016512530A (ja) | 重水素化されたパクリチニブ | |
| KR20120123667A (ko) | 골다공증의 치료 | |
| JPWO2017170860A1 (ja) | ヒートショックプロテイン４７阻害剤 | |
| WO2023090411A1 (ja) | 心疾患または骨格筋の疾患の治療用医薬 | |
| CN106496240A (zh) | 呋喃并[2,3‑e][1]苯并呋喃类化合物及其抗乳腺癌的用途 | |
| JP2024521353A (ja) | Ｐｐａｒアゴニスト化合物の使用法およびその薬学的組成物 | |
| KR20210095495A (ko) | 신규한 퀴나졸리논 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| IL307326A (en) | A new sulfonamide series of qr2 inhibitors to deal with oxidative stress and cognitive decline | |
| JP2011032267A (ja) | １１βＨＳＤ１阻害剤およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161026 Termination date: 20211222 |